專利名稱：Hsp90抑制劑化合物的癌癥聯合療法的制作方法
HSP90抑制劑化合物的癌癥聯合療法對相關串請的交叉參考本申請要求于2009年10月19日提交的美國臨時申請號61/279，330 (其全部內容都通過引用結合在 此)的優先權。本申請要求于2010年I月11日提交的美國臨時申請號61/335，778 (其全部內容都通過引用結合在此)的優先權。
背景技術：
在美國和世界各地，癌癥仍然是死亡的首要原因。因此，存在對抗癌治療的持續需要。
發明內容
現在發現某些三唑酮HSP90抑制劑和紫杉烷的組合在治療患有非小細胞肺癌、結腸癌和紅白血病受試者方面具有出人意料的效果并且沒有進一步增加的副作用。本文公開的特定聯合療法通過展現顯著的的抗癌效果表現出令人驚異的生物活性而同時顯示出極小的副作用。本發明利用抑制HSP90活性的且可用于治療肺癌病癥(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌和紅白血病的三唑酮化合物與紫杉烷化合物相結合。治療患有肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌和紅白血病受試者的方法包括向受試者施用本文所述的HSP90抑制劑和紫杉烷的步驟。在一個實施方式中，HSP90抑制劑和紫杉烷的施用是同時進行的。在另一個實施方式中，HSP90抑制劑和紫杉烷的施用是按順序進行的。在這些實施方式的任何一個中，所述紫杉烷是多西紫杉醇、紫杉醇或Abraxane 。在這些實施方式的任何一個中，所述HSP90抑制劑是在表I或2中所描述的化合物。在一個實施方式中，本發明包括利用本文所述的HSP90抑制劑與紫杉烷相結合來制造用于治療肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病的藥物。在某些實施方式中，利用本文所述的HSP90化合物與其它化療劑的聯合治療可以有助于防止或減少哺乳動物中多重抗藥性肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病細胞的發生。在該實施方式中，本發明的化合物可以使給予哺乳動物的第二化療劑的有效的量降低，因為該HSP90抑制劑應抑制多重抗藥性癌性肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病細胞的發生。在一個實施方式中，所述第二化療劑是紫杉烷。在另一個實施方式中，紫杉燒是紫杉醇、多西紫杉醇或Abraxane 。紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)被廣泛用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。為了檢驗本發明的HSP90抑制劑(如化合物I)用于與紫杉烷類結合的組合，用NCI-H1975細胞進行了體外研究。使用Chau和Talalay的中效方法，化合物I與紫杉醇或者多西紫杉醇結合顯示出協同增效范圍(0. 23-0. 65CI)內的聯合指數值(combination index value)(見實施例2)。在體內，在NCI-H1975異種移植模型中，化合物I和紫杉醇的組合比只任何單一藥劑顯示出更大的效力(對于組合、紫杉醇和化合物I的％ T/C值分別是7、38和55)(見實施例I)。化合物I和紫杉醇之間的協同作用不是由于任何一個藥劑的藥代動力學的改變，且聯合治療沒有造成額外的毒性。利用HT29結腸癌細胞和HEL92. I. 7紅白血病細胞也證明了協同作用(實施例3)。這些結果表明，化合物I是高效力的HSP90抑制劑，其在NSCLC、結腸癌和紅白血病的臨床前模型中顯示出廣泛的體外和體內的抗癌活性。本發明的HSP90抑制劑，如化合物1，也與紫杉醇和多西紫杉醇協同。附圖簡沭圖I顯示了為測定化合物I加紫杉醇的組合對人類NSCLC細胞系NCI-H1975的體內生長率的影響而進行的SCID小鼠異種移植物研究。僅溶媒、僅化合物I、僅紫杉醇或同時給藥的化合物I與紫杉醇的組合每周向荷瘤動物(8只小鼠/組)靜脈內注射I次，總共3劑(箭頭)。每3-4天測定各組的平均腫瘤體積(誤差棒代表SEM)。50mg/kg體重的劑 量的化合物I的治療中度抑制腫瘤的生長，第32天觀察到55的％ T/C值。7. 5mg/kg體重的劑量的紫杉醇的治療中度抑制腫瘤的生長，第32天觀察到38的％ T/C值。50mg/kg體重的劑量的化合物I加7. 5mg/kg體重的劑量的紫杉醇的同時治療顯著抑制腫瘤的生長，第32天觀察到7的％ T/C值。對于聯合治療組觀察到的療效顯著高于僅任一種單獨藥劑(P< 0. 05 ;單因素AN0VA)。沒有觀察到明顯的毒性，化合物I加紫杉醇聯合治療組第29天(測量的最后一天)相比于研究開始時具有+3.1% (+/-1.2SEM)的平均體重變化為，與溶媒處理組的+5. 1% (+/-1.4SEM)形成對比。圖2顯示了圖I中詳細說明的聯合治療相對單一藥劑不導致額外的毒性，在整個研究過程中對于累計平均體重變化只有很少的影響。圖3顯示了化合物I不影響紫杉醇在⑶-I裸鼠中的血漿暴露量。誤差棒代表+/_圖4顯示了紫杉醇不影響化合物I在⑶-I裸鼠中的血漿暴露量。圖5顯示了使用以最高濃度I U M開始的化合物三倍連續稀釋液的測定紫杉醇和化合物I的半數最大抑制濃度(IC5tl)。在15nM下計算得到化合物I在H1975中的單藥劑IC50值；對于紫杉醇，IC50為7nM。圖6顯示了用紫杉醇和化合物I的組合在H1975細胞中同時處理的結果。圖7顯示了順序處理方案的結果在H1975細胞中最初用紫杉醇處理，接著24小時后用化合物I處理。圖8顯示了指定濃度的化合物I (Cmpd I)、紫杉醇或該兩種藥物的組合殺死H1975細胞的百分比。圖9a_b描述了使用Chau和Talalay (4)的中效方法以及CalcuSyn 2.0軟件(Biosoft，劍橋，英國)檢驗化合物I和紫杉醇或多西紫杉醇之間的相互作用。將不同濃度的各種藥物同時加入NCI-H1975細胞持續72小時和用alamarBlue 分析(Invitrogen)測量存活力。(A)圖9a顯示了使用NCI-H1975細胞的化合物I與紫杉醇相結合的等效線圖(isobologram)和聯合指數分析。等效線圖中紅線以下的數據點指示協同作用，而紅線以上的數據點指示這兩種藥物之間的拮抗作用。結合指數(Cl)值< I指示協同作用，而Cl > I指示兩種藥物之間的拮抗作用。使用HCC827細胞(數據未顯示)也觀察到了類似的結果。發現化合物I與紫杉醇高效地協同。(B)圖9b顯示了如上使用NCI-H1975細胞的化合物I與多西紫杉醇相結合的等效線圖和聯合指數分析。發現化合物I與多西紫杉醇高效地協同。
圖10顯示了在HEL92. I. 7細胞中紫杉醇(A)或多西紫杉醇(B)與化合物I同時處理的標準化等效線圖(上圖)和Cl值(下圖)。圖11顯示了在HT29細胞中多西紫杉醇與化合物I同時處理的標準化等效線圖(左圖)和Cl值(右圖)。圖12是顯示NCI-HCC827 NSCLC模型中75mg/kg的化合物I和4mg/kg的多西紫杉醇的組合IX/周給藥的效果的圖表。右側顯示了第40天的％T/C值。誤差棒代表+或-0. 5SEM。
發明詳細說明除非另有指明，在此使用的以下術語定義如下如在此所使用，術語“烷基”是指具有從I至10個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的非環烴。代表性的直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基；而代表性的支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3_ 二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2_乙基戍基、3_乙基戍基、2_乙基己基、3_乙基己基、4_乙基己基、2_甲基-2_乙基戍基、2_甲基-3-乙基戍基、2_甲基-4-乙基戍基、2_甲基_2_乙基己基、2_甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2- 二乙基戊基、3，3- 二乙基戊基、2，2- 二乙基己基、3，3- 二乙基己基等等。術語“(C1-C6)烷基”是指具有從I至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的非環狀烴。本發明的化合物中所包含的烷基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“鏈烯基”是指直鏈或支鏈的非環狀烴，該非環狀烴具有從2至10個碳原子并且具有至少一個碳碳雙鍵。代表性的直鏈以及支鏈的(C2-Cltl)鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、I- 丁烯基、2- 丁烯基、異丁烯基、I-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-I- 丁烯基、2_甲基_2_ 丁稀基、2, 3_ 二甲基_2_ 丁稀基、I-己稀基、2_己稀基、3_己稀基、I-庚稀基、2_庚稀基、3_庚稀基、I-羊稀基、2_羊稀基、3_羊稀基、I-壬稀基、2_壬稀基、3_壬稀基、I-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等等。本發明的化合物中所包含的鏈烯基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“炔基”是指直鏈或支鏈的非環狀烴，該非環狀烴具有從2至10個碳原子并且具有至少一個碳碳叁鍵。代表性的直鏈以及支鏈的炔基包括乙炔基、丙炔基、1_ 丁炔基、2_ 丁炔基、I-戍炔基、2-戍炔基、3-甲基-I- 丁炔基、4-戍炔基、I-己炔基、2_己炔基、5-己炔基、I-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、I-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、I-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、I-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等等。本發明的化合物中所包含的炔基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“環烷基”是指飽和的、單環或多環的、非芳香族的烴，該烴具有從3至20個碳原子。代表性的環烷基包括環丙基、I-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、八氫環戊二烯基等等。本發明的化合物中所包含的環烷基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“環烯基”是指單環或多環的非芳香族的烴，該烴在環系統中具有至少一個碳碳雙鍵且具有從3至20個碳原子。代表性的環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基、1，2，3，4，5，8_六氫萘基等等。本發明的化合物中所包含的環烯基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“亞烷基”是指具有兩個連接點的烷基基團。術語U(C1-C6)亞烷基”是指具有從一至六個碳原子的亞烷基基團。優選的是直鏈(C1-C6)亞烷基基團。亞烷基基團的非限制性實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、正亞丙基(-CH2CH2CH2-)、異亞丙基(-CH2CH(CH3)-)等等。本發明的化合物中所包含的亞烷基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“低級”是指具有最多四個原子 的基團。例如，“低級烷基”是指具有I至4個碳原子的烷基基團，“低級烷氧基”是指U-O-(C1-C4)烷基”以及“低級鏈烯基”或“低級炔基”是指具有2至4個碳原子的鏈烯基或炔基基團。如在此所使用，術語“鹵烷基”是指其中一個或更多的(包括所有)氫基團被鹵素基團替換的烷基基團，其中各個鹵素基團獨立地選自-F、-Cl、-Br以及-I。術語“鹵甲基”是指其中一至三個氫基已被鹵素基團替換的甲基。代表性的鹵烷基基團包括三氟甲基、溴甲基、1，2- 二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等等。如在此所使用，“烷氧基”是通過氧接頭連接至另一部分上的烷基基團。本發明的化合物中所包含的烷氧基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，“鹵代烷氧基”是通過氧接頭連接至另一部分上的鹵烷基基團。如在所使用，術語“芳環”或“芳基”是指其中至少一個環是芳香族環的、包含6至15個碳原子的單環或多環的烴。適宜的芳基基團的實例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奧基、和萘基以及苯稠合的碳環部分，如5，6，7，8-四氫萘基。本發明的化合物中所包含的芳基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。在一個實施方式中，該芳基基團是單環，其中該環包含6個碳原子，在此稱為“(C6)芳基”。如在此所使用，術語“芳烷基”是指通過(C1-C6)亞烷基基團連接至另一個基團上的芳基基團。代表性的芳烷基基團包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等等。本發明的化合物中所包含的芳烷基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“雜環基”是指典型地包含5至20個成員和至少一個雜環原子的單環的或多環的、飽和的或不飽和的非芳香環或環系統。雜環環系統可以包含飽和的環中不飽和的非芳香環或者其混合物。3至10元的雜環可包含高達5個雜原子；并且7至20元的雜環可包含高達7個雜原子。典型地，雜環具有至少一個碳原子環成員。各個雜原子獨立地選自氮，它可被氧化(例如N(O))或季銨化；氧和硫，包括亞砜以及砜。該雜環可通過任何雜原子或碳原子連接。代表性的雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯燒基、喊唳基、喊嚷基、乙內酸服基、戍內酷基、環氧乙燒基、環氧丙燒基、四氧咲喃基、四氧批喃基、四氫卩比唳基(tetrahydropyrindinyl)、四氫卩密唳基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等等。雜原子可以被本領域的普通技術人員所知的保護基團所取代，例如氮原子可被叔丁氧基羰基基團取代。而且，本發明的化合物中所包含的雜環基可以任選地被一個或更多的取代基所取代。在這一定義中僅考慮此類取代的雜環基團的穩定的異構體。如在此所使用，術語“雜芳香族的”、“雜芳基”或類似的術語指包括至少一個雜原子單環或多環的不飽和的基團，其中至少一個環是芳香族的。多環的雜芳基環必須包含至少一個雜原子，但并非所有的多環的雜芳基部分都必須包含雜原子。各個雜原子獨立地選自氮，它可被氧化(例如N(O))或季銨化；氧和硫，包括亞砜以及砜。代表性的雜芳基基團包括吡啶基、I-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基、苯并[1，4] 二噁英基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基以及苯并噻吩基。在一個實施方式中，雜芳香環選自5至8元的單環雜芳環。雜芳香族的或雜芳基的環的連接點可以在碳原子或雜原子處。本發明的化合物中所包含的雜芳基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“ (C5)雜芳基”是指5元的雜芳香環，其中該環的至少一個碳原子被雜原子(例如氧、硫或氮)替換。代表性的(C5)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等等。如在此所使用，術語“(C6)雜芳基”是指6元的芳香族的雜環，其中該環的至少一個碳原子被雜原子(例如氧、 硫或氮)替換。代表性的(C6)雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基等等。如在此所使用，術語“雜芳烷基”是指通過(C1-C6)亞烷基基團連接至另一個基團上的雜芳基基團。代表性的雜芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基-甲基等等。本發明的化合物中所包含的雜芳烷基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。如在此所使用，術語“鹵素”或“鹵基”是指-F、-Cl、-Br或-I。如在此所使用，術語“雜烷基”是指直鏈或支鏈的烷基基團，其中該鏈中的一個或更多的內部碳原子被雜原子替換。例如，由式_[CH2]x-Z-[CH2]y[CH3]所表示的雜烷基，其中X是正整數并且y是0或正整數，Z是O、NR、S、S(O)或S (0) 2，并且其中碳原子的替換不會導致不穩定的化合物。本發明的化合物中所包含的雜烷基基團可以任選地被一個或更多的取代基所取代。對于燒基、亞燒基、鏈稀基、塊基、環燒基、環稀基、雜環基、芳基、芳燒基、雜芳基以及雜芳烷基的基團而言適宜的取代基包括以下取代基，這些取代基形成本發明的穩定的化合物而不顯著地不利地影響本發明化合物的反應性或生物活性。烷基、亞烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基以及雜芳基烷基的取代基的實例包括任選地取代的烷基、任選地取代的鏈烯基、任選地取代的炔基、任選地取代的環烷基、可任選地取代的環烯基、任選地取代的雜環基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的齒烷基、任選地取代的雜烷基、任選地取代的烷氧基、-C(0)NR28R29, -C⑶NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR33C(O)R' -NR33C(S)R31,-NR33C (NR32) R31、鹵素、-0R33、氰基、硝基、-C (0) R33、-C ⑶ R33、-C (NR32) R33、-NR28R29, -C (0)OR33、-C (S) OR33、-C (NR32) OR33、-OC (0) R33、-OC (S) R33、-OC (NR32) R33、-NR3ciC (0) NR28R29' -NR33C (S)NR28R29' -NR33C(NR32)NR28R29' -OC(O)NR28R29' -OC (S) NR28R29' -OC(NR32)NR28R29' -NR33C (0)OR31、-NR33C(S)OR31, -NR33C(NR32)OR31, -S(O)pR33, -OS(O)pR33, -NR33S(O)pR33, -S(O)PNR28R29、-OS (0) pNR28R29、-NR33S (0) PNR28R29、胍基(guanadino)、-C (0) SR31、-C ⑶ SR31、-C (NR32)SR31、-OC (0) OR31、-OC (S) OR31、-OC (NR32) OR31、-SC (O) R33、-SC (O) OR31、-SC (NR32) OR31、-SC (S)R33、-SC (S) OR31、-SC(O) NR28R29, -SC(NR32)NR28R29' -SC ⑶ NR28R29' -SC (NR32) R33、-OS (O)P0R31、-S(O)pOR31, -NR 30S(O)pOR31, -SS (O) PR33、_SS(0)p0R31、-SS (O) PNR28R29、-OP(O) (OR31)2或-SP(O) (OR31)20另外，烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、鏈烯基、環烯基、炔基、芳烷基和雜芳烷基基團的任何的飽和部分也可以被=O、= S或者=N-R32所取代。各R28以及R29獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中R28或R29表示的各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳烷基任選地和獨立地被取代。各R31以及R33獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中R31或R33表示的各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳烷基任遷地和獨立地被取代。各R32獨立地是H、燒基、鏈稀基、塊基、環燒基、環稀基、雜環基、芳基、雜芳基、芳燒基、雜芳烷基、-C(O) R33, -C(O) NR28R29、-S (O)pR33 或-S (O)pNR28R29,其中 R32 表示的各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳烷基任選地和獨立地被取代。變量P是O、I或2。當個雜環基、雜芳基或雜芳烷基基團包含氮原子時，它可以是取代的或未取代的。當雜芳基基團的芳環中的氮原子具有取代基時，該氮可以是被氧化的或者是季氮。如在此所使用，術語“受試者”、“患者”以及“哺乳動物”可互換地使用。術語“受試者”以及“患者”是指動物(例如，鳥如雞、鵪鶉或火雞或者哺乳動物)，優選哺乳動物，包括非靈長類動物(例如，奶牛、豬、馬、綿羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗以及小鼠)以及靈長類動物(例如，猴、黑猩猩以及人類)，并且更優選人類。在一個實施方式中，該受試者是非人類的動物，如農畜(例如，馬、奶牛、豬或綿羊)或寵物(例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在優選的實施方式中，該受試者是人。如在此所使用，術語“本發明的化合物”以及類似的術語指式⑴-(III)或(Ia)-(IIIa)中任何一種的化合物或表I或2中的化合物，或其藥學上可接受的鹽。一些公開的方法在治療其癌癥已成為“藥物抗性的”或“多重藥物抗性的”的受試者上可以特別地有效。當抗癌藥物在治療患有癌癥的受試者上不再有效時，最初對該抗癌藥物作出反應的癌癥變成該抗癌藥物抗性的。例如，許多最初通過減小尺寸或者甚至開始消退而對施用抗癌藥物的治療作出反應的腫瘤僅產生對該藥物的抗性。“藥物抗性的”腫瘤的特征在于看似已經開始消退后，腫瘤重新開始他們的生長和/或再現，盡管施用增加劑量的抗癌藥物。已經對兩種或更多種抗癌藥物產生抗性的癌癥被稱為“多重藥物抗性的”。例如，癌癥成為對三種或更多種抗癌藥物經常五種或更多種抗癌藥物和有時候十種或更多種抗癌藥物變為抗性是常見的。如在此所使用，術語“藥學上可接受的鹽”是指具有酸性官能團如羧酸官能團的由式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)中任何一個的化合物或表I或2中的化合物和藥學上可接受的無機或有機堿制備的鹽。適宜的堿包括但不限于堿金屬(諸如鈉、鉀以及鋰)的氫氧化物；堿土金屬(諸如鈣和鎂)的氫氧化物；其它金屬(諸如鋁和鋅)的氫氧化物；銨和有機胺，如未取代的或羥基取代的單_、二-或三-烷基胺；二環己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；二乙胺；單、雙或二 -(2-輕基-低級燒基胺)，如單-、二 _或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基叔丁胺或三-(羥甲基)甲胺，N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)_胺，如N，N- 二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，如精氨酸、賴氨酸等等。術語“藥學上可接受的鹽”還指由具有堿性官能團如胺官能團的分子式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)中任何一個的化合物或表I或2中的化合物和藥學上可接受的無機或有機酸制備的鹽。適宜的酸包括但不限于酸式硫酸鹽、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸(HCl)、溴化氫(HBr)、碘化氫(HI)、硝酸、二硫化氫、磷酸、異煙酸、油酸、單寧酸、泛酸、糖酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartratic acid)、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲 、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、撲酸以及對甲苯磺酸。藥學上可接受的載體可包含惰性成分，這些成分不會過度地抑制化合物的生物活性。藥學上可接受的載體應該是生物相容的，即當給予受試者時是非毒性、非炎性、非免疫原性的并且避免其它不希望的反應。可采用多種標準藥物配制技術，如在Remington' sPharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co. , 17th ed. , 1985)中描述的那些技術。對于胃腸外給藥而言，適宜的藥物載體包括，例如無菌水、生理鹽水、抑菌鹽水(包含0. 9% mg/ml苯甲醇的鹽水)、磷酸鹽緩沖鹽水、漢克斯氏溶液、林格氏乳酸鹽溶液(Ringer' s-lactate)等等。用于包封組合物的多種方法(如處于硬膠囊或環葡聚糖的包被中)在本領域內是已知的。見，Baker 等，Controlled Release of Biological Active Agents (John Wiley 和Sons,1986)。如在此所使用，術語“有效量”是指本發明化合物的量，其足以減少或改善疾病或障礙的嚴重程度、持續時間、進展或發病，延遲疾病或障礙的發作，阻止或停止疾病或障礙的發展，造成疾病或障礙的衰退，防止或延遲與疾病或障礙有關的癥狀的復發、發展、發作或進展，或增強或改善另一種療法的預防性或治療性效應。給予受試者精確量的化合物將取決于給藥的方式、疾病或病況的類型以及嚴重程度以及受試者的特征(如總體健康情況、年齡、性別、體重以及對藥物的耐受性)。例如，對于增生性疾病或障礙，有效量的確定還取決于細胞增殖的程度、嚴重性以及類型。熟練的技術人員將能夠根據這些以及其它的因素來確定適當的劑量。當與其它治療劑共同給藥時，例如當與抗癌劑共同給藥時，任何額外藥劑的“有效量”將取決于所使用的藥物的類型。對于已批準的治療劑而言，適宜的劑量是已知的，并且可以由熟練的技術人員根據受試者的病癥、正在進行治療病癥的類型以及正在使用的本發明化合物的量值而進行調整。當沒有清楚地提及量時，應假定為有效量。下文提供了本發明化合物的有效量的非限制性實例。在特定的實施方式中，本發明提供了治療、控制或改善非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌或紅白血病或其一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給予需要的受試者以下的劑量至少150 u g/kg、至少250 u g/kg、至少500 u g/kg、至少 lmg/kg、至少 5mg/kg、至少 10mg/kg、至少 25mg/kg、至少 50mg/kg、至少 75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多的本發明的一種或多種化合物；每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每兩周一次、每三周一次或每月一次。每日劑量可以按單一的份施用。或者，每日劑量可被分成每天兩次、三次、四次或更多次施用的多個份(通常是等份的)。
除本發明的化合物之外的治療劑(它們已經或目前正被用于治療、處理、控制或改善肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病，或其一種或多種癥狀)的劑量可用于本發明的聯合療法中。優選地，在所述的聯合療法中使用的單個治療劑的劑量低于獨立地用于治療、控制或改善疾病或障礙或其一種或多種癥狀而施用的單個治療劑的劑量。目前用于治療、控制或改善疾病或障礙或其一種或多種癥狀的治療劑的推薦劑量可從本領域的任何參考文獻中獲得。見，例如，Goodman & Gilman，s The Pharmacological Basis OfBasis Of Therapeutics 9th Ed, (Hardman等，編，NY :Mc-Graw_Hill (1996)) ;Physician，sDesk Reference 57th Ed. (Medical Economics Co. , Inc. , Montvale, NJ(2003))。如在此所使用，術語“治療”、“療法”以及“進行治療”是指由施用一種或多種療法(例如，一種或多種治療劑如本發明的化合物)導致降低或改善疾病或障礙的進展、嚴重程度和/或持續時間，延遲疾病或障礙的發作，或改善疾病或障礙的一種或多種癥狀(優選地，一種或多種可辨別的癥狀)。術語“治療”、“療法”以及“進行治療”也包含降低疾病或障礙發生的風險以及延遲或抑制疾病或障礙的復發。在特定的實施方式中，術語“治療”、“療 法”以及“進行治療”是指改善疾病或障礙的至少一種可測量的生理參數，例如腫瘤的生長，而不必是可被患者辨識的。在其它實施方式中，術語“治療”、“療法”以及“進行治療”是指通過例如穩定可辨識的癥狀而在身體方面或通過例如穩定物理參數而在生理方面或通過這二者抑制疾病或障礙，例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病的進展。在另一實施方式中，術語“治療”、“療法”以及“進行治療”是指減小或穩定腫瘤的大小或癌細胞的計數和/或延遲腫瘤的形成。如在此所使用，術語“治療劑”以及“多種治療劑”是指可被用于治療疾病或障礙(例如，肺癌如非小細胞肺癌、結腸癌或紅白血病或其一種或多種癥狀)的任何藥劑。在某些實施方式中，術語“治療劑”是指本發明的化合物。在某些另外的實施方式中，術語“治療劑”不是指本發明的化合物。優選地，治療劑是已知可用于或已用于或目前正在用于治療疾病或障礙，例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病或其一種或多種癥狀的藥劑。如在此所使用，術語“協同的”是指本發明的化合物與另一種治療劑的組合，其在一起使用時相比單一療法的加和效應更有效。療法組合(例如，治療劑的組合)的協同效應允許使用更低劑量的一種或多種治療劑和/或以更低的頻率將所述藥劑給予患有疾病或障礙(例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病)的受試者。利用更低劑量的一種或多種治療劑和/或更低頻率地給予所述治療劑的能力降低了與將所述藥劑給予受試者有關的毒性而不降低所述療法在防止、控制或治療疾病或障礙的功效。此外，協同效應可導致藥劑在防止、控制或治療疾病或障礙(例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病)方面的功效的改進。最后，聯合療法的協同效應可避免或降低與單獨使用任一治療劑有關的不良的或不希望的副作用。如在此所使用，術語“聯合”是指使用一種以上的治療劑。術語“聯合”的使用不限制將所述的治療劑給予患有肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病的的受試者的順序。可將第一治療劑(例如，本發明的化合物)在施用第二治療劑(例如，抗癌劑)之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、I小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、I周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同時地或之后(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、I小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、I周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施予患有疾病或
障礙，例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病的受試者。如在此所使用，術語“多種療法”以及“療法”可以指可以用于防止、治療、控制或改善肺癌(例如，非小細胞肺癌)、結腸癌或紅白血病的任何方案、方法和/或藥劑。如在此所使用方案”包括給藥時間表(dosing schedule)以及給藥方案(dosingregimen)。此處的這些方案是所使用的方法并且包括治療性方案。如在此所使用，“實質上”包含一種化合物的組合物是指該組合物包含按重量計多于大約80%、更優選按重量計多于大約90%、甚至更優選按重量計多于大約95%、并且最 優選按重量計多于大約97%的該化合物。本發明的化合物在此通過其化學結構和/或化學名稱而進行定義。當通過化學結構以及化學名稱提及一種化合物，而該化學結構與該化學名稱相沖突時，化學結構優先于化合物的身份。僅考慮導致穩定結構的取代基的那些選擇以及組合。此類選擇以及組合對于本領域的普通技術人員而言將是明顯的并且可進行確定而無需過度的實驗。通過以下詳細說明的參考文獻以及闡述性實施例(它們旨在對本發明的這些非限制性實施方式進行舉例說明)可更加充分地理解本發明。紫杉烷可以是本文定義的任何紫杉烷。在特定的實施方式中，紫杉烷是紫杉醇，以約94 ii mol/m2 (80mg/m2)的周劑量通過靜脈內施用。在公開的發明中所采用的紫杉烷類包括紫杉醇(如Taxol )和紫杉醇類似物。紫杉醇是公知的抗癌藥，其可以通過增強并穩定微管形成而發揮作用。因此，本文定義的術語“紫杉醇類似物”是指具有基本的紫杉醇骨架和穩定微管形成的化合物。許多紫杉醇類似物是已知的，包括多西紫杉醇，也被稱為“Taxotere ”。紫杉醇和多西紫杉醇有相應的結構式
權利要求
1.一種用于治療患有選自于肺癌、結腸癌和紅白血病的癌癥的受試者的方法，包括向該受試者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量的由以下結構式表示的化合物
2.權利要求I的方法，其中X41是NR42并且X42是CR44。
3.權利要求I的方法，其中X41是NR42并且X42是N。
4.權利要求I的方法，其中R41選自于-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基和低級環燒氧基。
5.權利要求I的方法，其中R41選自于-H、甲基、こ基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和環丙氧基。
6.權利要求I的方法，其中X41是NR42,并且R42選自于-H、低級烷基、低級環烷基、-C(O)N(R27)2和-C (O)OH,其中各R27獨立地是-H或低級烷基。
7.權利要求I的方法，其中X41是NR42,并且R42選自于-H、甲基、こ基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3> -CH2CH2OCH3 和-C (O) N (CH3) 2。
8.權利要求I的方法,其中R43和R44獨立地選自于-H、甲基、こ基、丙基、異丙基和環丙基。
9.權利要求I的方法，其中X42是CR44；Y40是CR43 ;并且R43和R44與它們所連接的碳原子一起形成環烯基、芳基、雜環基或雜芳基環。
10.權利要求9的方法，其中R43和R44與它們所連接的碳原子一起形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
11.權利要求9的方法，其中R45選自于-H、-OH、-SH、-NH2、低級烷氧基和低級烷基氨基。
12.權利要求11的方法，其中R45選自于_Η、-0Η、甲氧基和こ氧基。
13.權利要求9的方法，其中X41是O。
14.權利要求13的方法，其中所述的化合物選自于 3-(2，4-ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃_4_基)-5-巰基-[1，2，4]三唑， 3-(2，4-ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑，和 3- (2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (2-甲基-1，3-苯并噁唑_5_基)-5-巰基-[I，2,4]三唑， 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽。
15.權利要求I的方法，其中Z是-OH或-SH。
16.權利要求I的方法，其中所述化合物由選自以下的結構式表示
17.權利要求16的方法，其中X42是CR44,并且R43和R44獨立地選自于-H、甲基、こ基、丙基、異丙基和環丙基。
18.權利要求16的方法，其中X42是CR44,并且R43和R44與它們所連接的碳原子一起形成環烯基、芳基、雜環基或雜芳基環。
19.權利要求18的方法，其中R43和R44與它們所連接的碳原子一起形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
20.權利要求16的方法，其中X42是CR44。
21.權利要求16的方法，其中X42是N。
22.權利要求I的方法，其中所述化合物由選自以下的結構式表示
23.權利要求I的方法，其中所述的化合物選自于 3- (2,4- ニ羥基苯基)-4- (I-こ基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑， 3- (2,4- ニ羥基苯基)-4- (I-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑， 3-(2，4-ニ羥基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑， 3-(2,4- ニ羥基苯基)-4-(1-甲氧基こ基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， 3-(2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4] H唑， 3- (2，4- ニ羥基苯基)-4- (I- ニ甲基氨基甲酰基-卩引哚-4-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑，3-(2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑，3-(2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(I，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， 3-(2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(2，3- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， 3- (2，4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-こ酰基-2，3- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基[1,2,4]三唑， 3- (2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (I-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，·2.4]三唑， 3-(2，4-ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，·2.4]三唑， 3-(2，4_ ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(N-甲基-四氫咔唑-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑， 3-(2，4-ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(N-甲基-環壬烷[a]吲哚_5_基)-5-巰基-[1，·2.4]三唑， 3-(2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4] H·唑， 3-(2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4] H唑， 3- (2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (I-正己基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑， 3-(2，4_ ニ羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基環丙基)-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑， 3- (2,4- ニ羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑， 3-(2,4- ニ羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1，2，3_三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[I,·2.4]三唑， 3- (2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (I-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，·2.4]三唑ニ鈉鹽， 3- (2,4- ニ羥基-5-叔丁基-苯基)-4- (I-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑， 3- (2,4- ニ羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，·2.4]三唑， 3-(2，4_ ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-甲基-3-こ基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，·2.4]三唑， 3- (2，4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (I，3- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， 3- (2,4- ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑， 3- (2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (I-甲基-3-異丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，·2.4]三唑，.3-(2，4-ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(N-こ基-咔唑-7-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑， .3- (2,4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1-異丙基-7-羥基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，.2.4]三唑， .3-(2，4-ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(I-異丙基-7-こ氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[I，.2.4]三唑， .3- (2，4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (I，2- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， .3-(2，4_ ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基[1,2,4]三唑，.3- (2,4- ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4- (I，3- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[I，2，.4]三唑， .3- (2，4- ニ羥基-5-環丙基-苯基)-4- (I，3- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[I，2，.4]三唑， .3- (2,4- ニ羥基-5-環丙基-苯基)-4- (I-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑， .3-(2,4- ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4-(IH-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， .3- (2，4- ニ羥基-5-こ基-苯基)-4- (I，2- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， .3- (2,4- ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-こ基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑，和 .3-(2,4- ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[I，2，4]三唑， .4-(4- (2，3- ニ氫-IH-卻-5-基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-羥基-2-異丙基苯基憐酸~■氫!酷， .5-羥基-4-(5-羥基-4- (6-嗎啉基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-異丙基苯基磷酸ニ氫酯， .5-羥基-4- (5-羥基-4-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-異丙基苯基憐酸~■氫!酷， .5-羥基-4- (5-羥基-4-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-異丙基苯基憐酸納， .2- (4- (2，3- ニ氫-IH-卻-5-基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-羥基 ~4~ 異丙基苯基憐酸~■氫!酷， .4-(2，3-ニ氫-IH-茚-5-基)-5-(2，4-ニ羥基-5-異丙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基磷酸ニ氫酷， .4- (4- (I' , 3 ' _■氧螺[[I，3] _■氧戍環-2,2' _ 卻]-5' _基)_5_ 疏基-4H-1, 2,.4-三唑-3-基)-5-羥基-2-異丙基苯基磷酸ニ氫酷， .2- (3,4- ニ甲氧基苯こ基-5-羥基-4- (5-羥基-4-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)-4H-1，.2,4-三唑-3-基)苯基磷酸ニ氫酷， .4-(4-(2，3-ニ氫-IH-茚-5-基)-5-(苯氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羥基-2-異丙基苯基磷酸ニ氫酷，5-羥基-2-異丙基-4-(5-巰基-4-(4-甲氧基苯甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯基磷酸ニ氫酷， 5-羥基-4- (5-羥基-4- (4-甲氧基苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-異丙基苯基磷酸ニ氫酷， 4-(4-((2，3_ ニ氫苯并[b][l，4] ニ噁英-6-基)甲基)-5-羥基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羥基-2-異丙基苯基磷酸ニ氫酷、 4-(4- (4-溴-2-甲基苯基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基苯基磷酸ニ氫酷，或 4-(4-(1, 3- ニ 甲基-IH-吲哚-5-基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-こ基-5-羥基苯基憐酸~■氫!酷； 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽。
24.一種用于治療患有肺癌的受試者的方法，包括向該受試者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量的3-(2，4_ ニ羥基-5-こ基-苯基)-4-(1，3_ ニ甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[I，2，4]三唑或其互變異構體或藥學上可接受的鹽。
25.一種用于治療患有肺癌的受試者的方法，其中包括向該受試者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量的3-(2，4- ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4-(I，3- ニ甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[I，2，4]三唑或其互變異構體或藥學上可接受的鹽。
26.一種用于治療患有肺癌的受試者的方法，其中包括向該受試者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量的3-(2，4_ ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[I，2，4]三唑或其互變異構體或藥學上可接受的鹽。
27.一種用于治療患有肺癌的受試者的方法，其中包括向該受試者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量的3-(2，4- ニ羥基-5-異丙基-苯基)-4-(I-異丙基-吲哚-4-基)-5-羥基-[I，2，4]三唑或其互變異構體或藥學上可接受的鹽。
28.權利要求1-27中任ー項的方法，其中所述紫杉醇類似物是多西紫杉醇。
29.權利要求1-28中任ー項的方法，其中所述癌癥是非小細胞肺癌。
30.權利要求1-28中任ー項的方法，其中所述癌癥是結腸癌。
31.權利要求1-28中任ー項的方法，其中所述癌癥是紅白血病。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療患有癌癥的受試者的方法，其中包括向該受試者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量的由下列結構式所表示的化合物、其互變異構體或藥學上可接受的鹽。該結構式中所描述的變量在本文中定義。
文檔編號A61K45/06GK102695504SQ201080056689
公開日2012年9月26日 申請日期2010年10月19日 優先權日2009年10月19日
發明者D·普羅亞, K·P·弗利, R·K·布拉克曼 申請人:辛塔醫藥品有限公司