專利名稱：雜環(huán)磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)磺酰胺化合物及其藥物組合物，特別是涉及是MEK激酶活性的特異性抑制劑雜環(huán)磺酰胺化合物。本發(fā)明還涉及該化合物以及其組合物在治療過(guò)度增殖性疾病如癌癥和炎癥中的用途。
背景技術(shù)：
過(guò)度增殖性疾病如癌癥和炎癥正受到科學(xué)界的大量關(guān)注，并且強(qiáng)烈渴望發(fā)現(xiàn)能在 過(guò)度增殖性疾病的治療中提供治療益處的化合物。為此，進(jìn)行了大量努力以識(shí)別和靶向在該疾病的增生擴(kuò)散中起作用的特定機(jī)理。一個(gè)令人感興趣的目標(biāo)是已知在細(xì)胞增殖和分化中起重要作用的有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶級(jí)聯(lián)的過(guò)度活化。當(dāng)生長(zhǎng)因子與其受體酪氨酸激酶結(jié)合時(shí)，這一途徑被激活。這一交互作用促進(jìn)了 RAS與RAF的締合并引發(fā)了從MEK (MAP激酶)至ERK的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。已知這一途徑的抑制在過(guò)度增殖性疾病的治療中是有益的。MEK是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)，因?yàn)镸EK磷酸化的僅有的已知底物是MAP激酶、ERKl和ERK2。已經(jīng)在胰腺、結(jié)腸、肺、腎和卵巢的原發(fā)性腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了 MEK/ERK的組成活化。MEK的磷酸化顯示出增加了其對(duì)ERK的親和力和催化活性以及其對(duì)ATP的親和力。本發(fā)明描述了通過(guò)調(diào)節(jié)ATP結(jié)合、MEK與ERK的締合，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性、和/或變構(gòu)性和/或非競(jìng)爭(zhēng)性的機(jī)理來(lái)抑制MEK活性的化合物。已經(jīng)在許多疾病模型中證明了 MEK的活化，從而表明抑制MEK將在許多疾病中具有潛在的治療益處，所述疾病如疼痛(參見，例如，I- Neuroscj. 22:478, 2002;ActaPharmacol Sin.26:789 2005;Expert Opin Ther Targets.9:699,2005;和 MoI.Pain. 2:2. 2006中描沭的在疼痛樽型中的功效證據(jù));中風(fēng)(參見，例如，T. Pharmacol. Exp.Ther. 304:172. 2003:和&'ain Res. 996:55，2004中描述的在中風(fēng)模型中的功效證據(jù)通過(guò)抑制MEK對(duì)缺血性腦損傷的顯著神經(jīng)保護(hù)作用)；糖尿病(參見，例如，Am. J. Physiol.Renal. 286，F(xiàn)120 2004中描述的在糖尿病并發(fā)癥中的證據(jù))；炎癥(參見，例如，BiochemBioDhv. Res. Com. 268:647. 2000中描沭的在炎癥樽型中的功效證據(jù));和關(guān)節(jié)炎(參見，例如，I. Clin. Invest. 116:163. 2006中描述的在實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎中的功效證據(jù))。雖然在一些研究中已經(jīng)表明MEK的抑制具有潛在的治療益處，但是，仍然需要發(fā)現(xiàn)有商業(yè)應(yīng)用價(jià)值的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用的鹽，其中X是N。
3.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用的鹽，其中X是C(H)。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是任選地被一至三個(gè)各自獨(dú)立地選自氟、溴或碘的取代基取代的苯基。
5.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是H。
6.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R3是H或甲基。
7.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R4和R5是氟。
8.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R6是H。
9.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R7是二-((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)環(huán)烷基或被取代的(C3-C7)環(huán)烷基。
10.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R7是環(huán)丙基、1-(2, 3-二羥基丙基)環(huán)丙基或N，N-二甲基氨基。
11.式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽
12.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用的鹽，其中R7是二-((C1-C6)烷基)氨基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中(C3-C7)環(huán)烷基任選地被(C2-C6)鏈烯基或(C1-C6)烷基取代，所述(C2-C6)鏈烯基或(C1-C6)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自齒素或羥基的取代基取代。
13.權(quán)利要求11或12的化合物或其可藥用的鹽，其中X是N。
14.權(quán)利要求11或12的化合物或其可藥用的鹽，其中X是C(H)。
15.選自下列的化合物或其可藥用的鹽 環(huán)丙烷磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并喝唑-7-基]-酰胺； 二甲基氨基磺酸[4，5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并喝唑-7-基]-酰胺； 二甲基氨基磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并嘌挫-7-基]-酰胺； 環(huán)丙烷磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并嘌挫-7-基]-酰胺； 二甲基氨基磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-溴-苯基氨基)-苯并嘌挫-7-基]-酰胺； N- (6- (4-溴-2-氟苯基氨基)-4，5- 二氟苯并[d] 1 惡唑-7-基)環(huán)丙烷磺酰胺； N- (6- (4-溴-2-氟苯基氨基)-4，5- 二氟-2-甲基苯并[d]力坐-7-基)環(huán)丙烷磺酰胺； I-烯丙基-環(huán)丙烷磺酸[4，5- 二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯爿唑-7-基]-酰胺； 1-(2，3- 二羥基-丙基)-環(huán)丙烷磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并g唑-7-基]-酰胺； N- (4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d] 二惡唑-7-基)-I-(2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 2-(芐氧基甲基)-N-(4，5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]夂惡唑_7_基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺； N-(4，5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]喝唑-7-基)-2-(羥基甲基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺； 1-(芐氧基甲基)-N-(4，5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d] g卩生-7-基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺；和 N-(4，5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]啤唑-7-基)-1-(羥基甲基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺。
16.選自下列的化合物或其可藥用的鹽 環(huán)丙烷磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺； 1-(2，3- 二羥基-丙基)-環(huán)丙烷磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]酰胺；1-(2-羥基-乙基)-環(huán)丙烷磺酸[4，5- 二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]酰胺；和 2-羥基甲基-環(huán)丙烷磺酸[4，5-二氟-6- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺。
17.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽和可藥用賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用的鹽。已經(jīng)證明該化合物可作為MEK的抑制劑并因此可用于治療過(guò)度增殖性疾病(例如，癌癥和炎癥)。
文檔編號(hào)A61K31/343GK102648188SQ201080055665
公開日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2010年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者C·潘迪特, C·麥卡蒂, D·奇卡娜, H·莫彼茨, M·G·博克, R·波杜特里 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司