專利名稱：模擬造血生長因子的小分子化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的實施方案涉及具有生理效應、例如造血生長因子受體的活化作用的化合物。本發(fā)明的實施方案還涉及這些化合物治療各種病況、病癥和疾病如造血病癥以及造血功能障礙的用途。背景造血生長因子(HGF)代表了一類在造血祖細胞和成熟血細胞的增殖、分化以及功能活化的過程中具有重要調(diào)節(jié)功能的生物分子，如糖蛋白。HGF化合物可以是骨髓中的血細胞增殖和發(fā)育的有效調(diào)節(jié)劑。它們能夠在出現(xiàn)骨髓機能障礙時增進血細胞生成。重組DNA技術使之有可能克隆對于許多這樣的因子負責的基因。HGF的一個實例是糖蛋白激素促紅細胞生成素(EPO)。EPO是紅細胞祖細胞的必不可少的生存和生長因子。EPO是I類細胞因子家族中的一個成員，這類細胞因子折疊成一種緊湊的、由4個a -螺旋束組成的球狀結構。其分子質(zhì)量為30. 4kD，但它在SDS-聚丙烯酰胺凝膠上以34-38kDa的視觀大小遷移。165種氨基酸的肽核心足以進行受體結合以及紅細胞生成的體外刺激,但要求有糖類部分(總分子的40% )用于激素的體內(nèi)存活。已經(jīng)對EPO的這4個碳水化合物鏈進行了詳細的分析。在門冬酰胺酶24、38和83處的這3個絡合物類型的N-連接寡糖似乎在循環(huán)中參與穩(wěn)定EPO。EPO主要是在胎兒期通過肝細胞產(chǎn)生的。在出生后，幾乎所有的循環(huán)EPO都是源自位于腎皮質(zhì)內(nèi)的小管周的成纖維細胞樣細胞。GATA-家族的轉錄因子在控制EPO基因的時間特異性以及組織特異性的表達中可能是重要的。在成體內(nèi)，少量的EPO mRNA在肝實質(zhì)、脾臟、肺、睪丸和腦內(nèi)被表達。在腦內(nèi)，EPO發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)性和神經(jīng)保護性作用，它們與促紅細胞生成組織上的循環(huán)EPO的作用是分開的。例如參見 Jelkmann, W. , Internal Medicine Vol. 43,No. 8 (Jelkmann, W.,內(nèi)科醫(yī)學,第43卷第8期(2004年8月)。發(fā)明概述在此披露的一些實施方案提供了一種具有以下化學式VIII的化合物
權利要求
1.一種具有以下化學式VIII的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，具有以下化學式VIIIa
3.如權利要求2所述的化合物，具有以下化學式VIIIaa
4.如權利要求3所述的化合物，具有以下化學式VIIIab
5.如權利要求3所述的化合物， 其中 A-J 是—I并且 Q-G 是 j—N,X^XG4 RBRB ； A4是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，其中形成該雜芳基芳環(huán)的至少一個原子是N (氮)，并且所述芳基和雜芳基各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成A1、! 2和R3，并且； G4是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R4、R5和R6。
6.如權利要求3所述的化合物， 其中 OO A-J 是!并且 Q-G 是I— RB A4是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，其中形成該雜芳基芳環(huán)的至少一個原子是N (氮)，并且所述芳基和雜芳基各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成A1、! 2和R3，并且； G4是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，其中形成該雜芳基芳環(huán)的至少一個原子是N (氮)，并且所述芳基和雜芳基各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R4、R5和R6。
7.如權利要求I所述的化合物，具有以下化學式VIIIb以及它的藥學上可接受的鹽， 其中L5 是 E1 = E1 或 E2-E2 ； 每個E1單獨地選自下組，該組由以下各項組成-CR1(ldd-和N (氮)； 每個Rltldd單獨選自下組，該組由以下各項組成H(氫)、鹵素、氰基、任選地被高達五個氟基取代的C1-C6烷基、以及任選地被高達五個氟基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(=O)-以及C3-C7環(huán)燒基C ( = O)-； 每個E2單獨地選自下組，該組由以下各項組成-CR7R8-和NR9 ； R7和R8各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、-0H、以及任選地被高達五個氟基取代的C1-C6烷基，或者任選地CR7R8是-C ( = O)-;并且 R9是選自下組，該組由以下各項組成氫、C3-C7環(huán)烷基C (O)-和C1-C6烷基C (O)-、以及任選地被高達五個氟基取代的C1-C6烷基。
8.如權利要求7所述的化合物，具有以下化學式VIIIbb
9.如權利要求8所述的化合物，具有以下化學式VIIIbbb
10.一種具有以下化學式IX的化合物A9I_HA1。Y ￡ f 丫丫(IX) 以及它的藥學上可接受的鹽； 其中 vTMW ΛΑ/V *ΛΛΛι· OVW\ Z 是 O NH或-C ( = E )-;L」、HO' H、 N-N 、 每個E單獨地選自下組，該組由以下各項組成-CR1(la-和N (氮)； 每個Rltla是單獨地選自下組，該組由以下各項組成H(氫)、鹵素、任選地被高達五個氟基取代的C1-C6烷基、以及任選地被高達五個氟基取代的C1-C6烷氧基； E3是0(氧)、N-NHRq或N-ORq,其中在E3的定義中Rq是選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6 烷基、C2-C6 鏈烯基、-(CH2)mR' 以及-c( = O) (CH2)diRea ； Rka是選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基、芳基和雜芳基； A9是氫或C1-C6烷基； A10是選自下組，該組由以下各項組成C「C6烷基、C2-C6鏈烯基、C( = 0)R\ -C( = O)C ( = O) RA、- (CH2) RB、- (CH2) ORb ； Ra是選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)、多環(huán)的雜環(huán)基、芳基以及雜芳基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成A1、R2和R3 ； Rb是選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6燒基、C1-C6燒氧基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)燒基、以及雜芳基； G4是選自下組，該組由以下各項組成多環(huán)的雜環(huán)基、芳基以及雜芳基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R4、R5和R6 ； 每個R1是單獨地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、氰基、C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C2-C6鏈烯基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烯基、任選取代的C1-C6鹵烷基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個R2是單獨地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、-O(CH2)fflOR1, -(CH2){R1、-NRJR\ -(CH2)mSR1, -C ( = O) Rl, -(CH2)diRl, C1-C6 雜烷基、任選取代的 C1-C6 烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C2-C6鏈烯基、任選取代的C1-C6鹵烷基、以及任選取代的C3-C7環(huán)烷基，其中所述C3-C7環(huán)烷基進一步任選地與芳基或雜芳基稠合； 每個R3是單獨地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、-(CH2)fflORc, -NRlC( = O)Rm、-NRlC ( = O) 0Rm、-NRlC ( = O) NRnR0, -NRnR0, - (CH2) mS (O) 0_2Rm, - (CH2) mNHS (0) 0_2Rm, - (CH2)mCN、-(CH2)mRp、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、C2-C6 鏈烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環(huán)烷基、C1-C6 鹵烷基、雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基，在R3的定義中所述雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基各自任選地被以下基團所取代鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、-C ( = O) ORm 或-NRtRk ； 每個R4是單獨地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、氰基、C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C2-C6鏈烯基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C1-C6鹵烷基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基; 每個R5是單獨地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、-O(CH2)fflOR1, -(CH2)m0R\ -NRjRk、-(CH2)mSR\ -(CH2)mC( = O) Rl、-(CH2)mRL、C1-C6 雜烷基、任選取代的 C1-C6 烷基、任選取代的C1-C6燒氧基、任選取代的C2-C6鏈烯基、任選取代的C3-C7環(huán)燒基、以及任選取代的C1-C6鹵烷基 每個R6是單獨地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、-(CH2)fflORc, -NRlC( = O)Rm、-NRlC ( = O) 0Rm、-NRlC ( = O) NRnR0, -NRnR0, - (CH2) mS (O) 0_2Rm, - (CH2) mNHS (0) 0_2Rm, - (CH2)mCN、-(CH2)mRp、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、C2-C6 鏈烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環(huán)烷基、C1-C6 鹵烷基、C1-C6雜烷基、雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基，在R6的定義中所述雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基各自任選地被以下基團所取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6 烷氧基、-C ( = O) ORm 或-NRjRk ； Rg是選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基X1-C6雜烷基、C1-C6雜鏈烯基、C1-C6雜炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由 以下各項組成R4、R5和R6，在Re的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個任選取代的非芳香族雜環(huán)或一個任選取代的非芳香族碳環(huán)稠合，或者 Re 是-OR"或-NRpRL ； 每個R1是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基以及C1-C6雜鹵烷基； 每個-NRtRk單獨進行選擇，其中Rt和Rk各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷基、-(CH2) WR^-(CH2)mNRj5R'-(CH2)diRkX3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基以及雜芳基，在W和Rk的定義中所述C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基以及雜芳基各自獨立地、任選地被一個或多個選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、芳基和雜芳基，Rj和Rk的所述芳基和雜芳基取代基各自任選地被一個或多個以下基團所取代鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、或-(CH2)diNRkaRkb ;或者-NfRK是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)； 每個Rm是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基；每個-NRjbRW單獨進行選擇，其中Rtb和Rte各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基； 每個-NRkaRkb單獨進行選擇，其中Rka和Rkb各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基； 每個Rm獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C4鏈烯基、任選取代的C2-C4炔基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烯基、以及-(CH2)mRp ； 每個-NRnR°單獨進行選擇，其中Rn和R°各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、-(CH2) JRnaR'芳基和雜芳基，在Rn和R°的定義中所述芳基和雜芳基各自獨立地、任選地被一個或多個選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成-(CH2)mNR°AR°B、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、芳基和雜芳基，Rn和R°的所述芳基和雜芳基取代基各自任選地被一個或多個以下基團所取代鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、或-NRnaRnb ； 每個-NRnaRnb單獨進行選擇，其中Rna和Rnb各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基； 每個-NRoaRob單獨進行選擇，其中R°a和R°b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基； Rp是選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6烷基； 每個RL是獨立地選自選自下組，該組由以下各項組成=C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)mOR' -(CH2)mNRLBR'芳基和雜芳基，在RL的定義中所述芳基和雜芳基各自獨立地、任選地被一個或多個選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)diNR111RLe、芳基和雜芳基，Rl的所述芳基和雜芳基取代基各自任選地被一個或多個以下基團所取代鹵基、C1-C6烷基、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、或-(CH2)diNRLfRu=；每個Ru是獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基；RLB和儼是各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、以及C1-C6雜鏈烯基，所述C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、以及C1-C6雜鏈烯基各自任選地被一個或多個以下基團所取代鹵素、氰基或-(CH2) mC ( = O) OH ;或者-NRLbrk是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)； 每個-NRuiRLe單獨進行選擇，其中Rui和Ru各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、芳基、雜芳基、以及任選取代的C1-C6烷基，在Rui和Ru的定義中所述芳基和雜芳基各自任選地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基所取代；或者-NRuiRLe是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)； 每個-NRLfRu=單獨進行選擇，其中Rif和Ru=各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫和C1-C6烷基；或者-NRLfRu=是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)； Re是選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；并且 每個m獨立地是O、1、2、或3，其條件是一種具有化學式IX的化合物不是選自下組，該組由以下各項組成 O、N-N、 、N-N、0I V0 WOvCr^r■OOFF OO
11.如權利要求10所述的化合物，具有以下化學式IXa
12.如權利要求11所述的化合物，具有以下化學式IXaa
13.如權利要求11所述的化合物，其中 每個R1是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C1-C6鏈烯基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個R2是單獨地選自下組，該組由以下各項組成=O(CH2)mOR^ -(CH2)m0R\ -NRjRk, - (CH2) mSR\ _C ( = O) Rl,以及-(CH2) mRL ； 每個R3是單獨地選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2)mOR^-NR^ = 0)R\-NRlC(=0)0Rm、-NRlC ( = O) NRnR0, -NRnR0, -(CH2)mS (0)0_2R\ -(CH2)niNHS (0)q_2Rm、-(CH2)mNO2, -(CH2)mCN、-(CH2)mRp、雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基，在R3的定義中所述雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基各自任選地被以下基團所取代滷素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6 烷氧基、-C ( = O) ORm 或-NRjRk ； 每個R4單獨地選自下組，該組由以下各項組成氰基、任選取代的C1-C6烷基、以及任選取代的C1-C6雜烷基； 每個R5是單獨地選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2)m0H、-NfRK、以及-(CH2)mC(=O) Rl； 每個礦是獨立地選自下組，該組由以下各項組成=HC1-C6烷基以及C1-C6烷氧基；并且 每個R6是單獨地選自下組，該組由以下各項組成-NfC( = 0)Rm、-NRlC ( = O)0Rm、-NRlC( = O)NRnR0, -NRnR0, -(CH2)mRp、雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基，在R6的定義中所述雜環(huán)、芳基、多環(huán)的雜環(huán)基以及雜芳基各自任選地被以下基團所取代鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、-C ( = O) ORm或-NRf。
14.一種具有以下化學式I的化合物A L G (I) 以及它的藥學上可接受的鹽、酯類、立體異構體、互變異構體或藥物前體，它們被用于治療貧血、嗜中性白細胞減少癥、心血管病癥、免疫/自身免疫障礙、或神經(jīng)障礙； 其中
15.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式Ia
16.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式Ib
17.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式Ic
18.如權利要求14至17中任一項所述的化合物，其中L是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基。
19.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式Id
20.如權利要求19所述的化合物，其中L是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；或者L是L1-O-L2 ； L1是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；并且 L2是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基。
21.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式Ie
22.如權利要求21所述的化合物，其中L是選自下組，該組由以下各項組成-0(CH2)p0-、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；或者L是L1-L2 ； J3是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、-(CH2)fflNRBC( = O)-、-(CH2)r0_、以及-(CH = CH) m-； Q3是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、-(CH2)rNRBC( = O)-、-(CH2)r0_、以及-(CH = CH) r-； L1是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；并且 L2是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基。
23.如權利要求22所述的化合物，其中L是-O(CH2)p0-。
24.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式If
25.如權利要求24所述的化合物，其中L是選自下組，該組由以下各項組成=C4-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；或者L是L1-L2 ； L1是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；并且 L2是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基。
26.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式Ig
27.如權利要求26所述的化合物，其中L是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基，或者L是選自下組，該組由以下各項組成l-L2、L1-O-L2,L1-S-L2' L1-NR9-L2' L1-L2-L3' L1-L2-L3-L4' L1-C ( = E) -L2、以及 L1-CR7R8-L 2 ； L1是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； L2是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、以及任選取代的雜環(huán)； L3是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；并且 L4是任選取代的芳基。
28.如權利要求14所述的化合物，具有以下化學式Ih
29.如權利要求28所述的化合物，其中L是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基；或者L是選自下組，該組由以下各項組成=L1-L2以及L1-L2-L3 ； L1是任選取代的雜芳基； L2是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、以及任選取代的雜環(huán)；并且 L3是任選取代的條環(huán)。
30.如權利要求14所述的化合物， 其中 R1是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R2是選自下組，該組由以下各項組成-(CH2) WR1、-NRTRK、以及-(CH2)mSR1 ； R3是選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2)mRp、-(CH2)m0RM、以及-NRnRq ； R4是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R5是選自下組，該組由以下各項組成-(CH2) WR1、-NRTRK、以及-(CH2)mSR1 ； R6是選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2) mRp、- (CH2) m0RM、以及-NRnR° ； R1是選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、以及C1-C6雜烷基；每個-NRtRk單獨進行選擇，其中Rt和Rk各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基、C1-C6齒烷基、以及C1-C6雜烷基；或者-NRf是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)；或者-NRtRk是任選取代的C1-C6亞烷基氨基； 每個Rm獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6鹵烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、以及-(CH2)mRp ； RL是選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、以及任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基；并且 m是0、1或2。
31.如權利要求14所述的化合物， 其中 G1是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R4、R5和R6，在G1的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； A2是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成A1、R2和R3，在A2的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； G2是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R4、R5和R6，在G2的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； A4是選自下組，該組由以下各項組成=C3-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、-(CH2)mNRpR^雜環(huán)、芳基以及雜芳基，所述C3-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烷基X1-C6烷基、C1-C6雜烷基、c2-c6鏈烯基、雜環(huán)、芳基以及雜芳基各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成A1、R2和R3，在A4的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； G4是選自下組，該組由以下各項組成=C3-C7環(huán)烯基、芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R4、R5和R6，在G4的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； A5是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成A1、R2和R3，在A5的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； R1是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R2是選自下組，該組由以下各項組成^(CH2)mOR1以及-NfRK ；R3 是-Rp ； R4是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R5是選自下組，該組由以下各項組成^(CH2)mOR1以及-NfRK ； R6是-Rp ;并且 RL是選自下組，該組由以下各項組成=C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基。
32.如權利要求14所述的化合物， 其中 L是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的 T I任選取代的 Y [Γ 任選取代的任選取代的
33.如權利要求32所述的化合物， 其中L是選自下組，該組由以下各項組成任選取代的 I Π 以及任選取代的 每個R1單獨地選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個R2單獨地選自下組，該組由以下各項組成滷素、-(CH2)mOR1以及-NRbRe，其中在R2的定義中R1是選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6烷基； 每個R3是氟基； 每個-NRtRk單獨進行選擇，其中Rt和Rk各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫和C1-C6烷基；或者-NfRK是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)；每個R4單獨地選自下組，該組由以下各項組成氯基、氟基、以及任選取代的C1-C6烷基; 每個R5單獨地選自下組，該組由以下各項組成^OCH2CH2ORV(CH2)mOR1以及-NRf，其中在R5的定義中R1是選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6烷基；并且每個R6單獨地選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基。
34.如權利要求14所述的化合物， 其中 A\A2、A4、以及A5各自是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基以及苯并[d]咪唑基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成=R1和R2 ；每個R1單獨地選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡咯基、以及咪唑基，它們各自任選地被一個取代基取，該取代基是選自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基HN-以及(C1-C6 燒基)2n-； 每個R2單獨地選自下組，該組由以下各項組成溴基、氯基、氟基、-(CH2)fflOR1, -(CH2)fflRL>以及-NRf，其中在R2的定義中R1是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6燒基； 每個-NRtRk單獨進行選擇，其中Rt和Rk各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、以及任選地被高達3個氟基取代的C1-C6烷基；或者-NR K是嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、以及哌啶基，它們各自任選地被一個或多個氧基取代； 每個礦單獨地選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自任選地被一個或多個單獨地選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成鹵素、任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷基、以及任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷氧基； G1、G2、以及G4各自是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、以及苯并[d]咪唑基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成=R4和R5 ； 每個R4單獨地選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡咯基、以及咪唑基，它們各自任選地被一個取代基取代，該取代基是選自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基HN-以及(C1-C6烷基)2N-;并且 每個R5單獨地選自下組，該組由以下各項組成溴基、氯基、氟基、-(CH2)fflOR1,以及-NRf，其中在R5的定義中R1是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫以及C「C6烷基。
35.如權利要求14所述的化合物， 其中 A2是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、以及吲哚基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成=R1和R2 ； 每個R1單獨地選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡咯基、以及咪唑基，它們各自任選地被一個取代基取代，該取代基是選自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基HN-以及(C1-C6 燒基)2n-； 每個R2單獨地選自下組，該組由以下各項組成溴基、氯基、氟基、-(CH2)fflOR1, -(CH2)fflRL>以及-NRf，其中在R2的定義中R1是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6燒基； 每個-NRtRk單獨進行選擇，其中Rt和Rk各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、以及任選地被高達3個氟基取代的C1-C6烷基；或者-NR K是嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、以及哌啶基，它們各自任選地被一個或多個氧基取代； 每個礦單獨地選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自任選地被一個或多個單獨地選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成鹵素、任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷基、以及任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷氧基； G2是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、以及吲哚基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成=R4和R5 ； 每個R4單獨地選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡咯基、以及咪唑基，它們各自任選地被一個取代基取代，該取代基是選自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基HN-以及(C1-C6烷基)2N-;并且 每個R5單獨地選自下組，該組由以下各項組成溴基、氯基、氟基、-(CH2)fflOR1,以及-NRf，其中在R5的定義中R1是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫以及C「C6烷基。
36.如權利要求14所述的化合物， 其中 A1、A2、A4、以及A5各自是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、苯并[d] [1,3]二氧雜環(huán)戊烯基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R1J2和R3 ;并且 G1、G2、以及G4各自是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自R4> R5和R6組成的組中的一個或多個取代基所取代并且各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或碳環(huán)稠合。
37.如權利要求14所述的化合物，其中L是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被一個或多個各自單獨地選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鏈烯基O-、芳基C( = 0)-、芳基以=0)冊1-、芳基冊1(( = O)-、芳基(CH2) Q_30 (CH2)。_3_、芳基(CH2) o_3NH (CH2)。_3_、HO (CH2) ^3NH-、HO (CH2) ^3O-> HO (CH2) ^3-、HO (CH2) !_30 (CH2) 以及氨基。
38.如權利要求14所述的化合物，其中L是L1-L215
39.如權利要求14所述的化合物，其中L是CO-L2。
40.如權利要求14所述的化合物，其中L是L1-NR9-L^
41.如權利要求14所述的化合物，其中L是L1-L2-IA
42.如權利要求14所述的化合物，其中L是L1-L2-L3-L'
43.如權利要求14所述的化合物，其中L是L1-"= E)-L2。
44.如權利要求14所述的化合物，其中L1是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被一個或多個各自單獨地選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鏈烯基O-、芳基C( = 0)-、芳基以=0)冊1-、芳基冊1(( = O)-、芳基(CH2) Q_30 (CH2)。_3_、芳基(CH2) o_3NH (CH2)。_3_、HO (CH2) ^3NH-、HO (CH2) ^3O-> HO (CH2) ^3-、HO (CH2) !_30 (CH2) 以及氨基。
45.如權利要求14所述的化合物，其中L2是選自下組，該組由以下各項組成芳基、雜芳基以及雜環(huán)基，它們各自被一個或多個各自單獨地選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鏈烯基O-、芳基C( = O)-、芳基C( = 0)ΝΗ-、芳基NHC( = O)-、芳基(CH2)ch3O(CH2)。_3_、芳基(CH2)ch3NH(CH2)0_3_、HO(CH2) ^3NH-, HO(CH2) ^3O->HO (CH2) H-、HO (CH2) !_30 (CH2) ^3-、以及氨基。
46.如權利要求14所述的化合物，其中L3是選自下組，該組由以下各項組成芳基、雜芳基以及雜環(huán)基，它們各自被一個或多個各自單獨地選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鏈烯基O-、芳基C( = O)-、芳基C( = 0)ΝΗ-、芳基NHC( = O)-、芳基(CH2)ch3O(CH2)。_3_、芳基(CH2)ch3NH(CH2)0_3_、HO(CH2) ^3NH-, HO(CH2) ^3O->HO (CH2) H-、HO (CH2) !_30 (CH2) ^3-、以及氨基。
47.如權利要求14所述的化合物，其中L4是被一個或多個各自單獨地選自下組的取代基所取代的芳基，該組由以下各項組成烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鏈烯基O-、芳基C(=0)-、芳基以=0)順-、芳基順((=O)-、芳基(CH2)ch3O(CH2)。_3_、芳基(CH2)ch3NH(CH2)。_3_、HO (CH2) ^3NH-、HO (CH2) ^3O-> HO (CH2) ^3-> HO (CH2) ^3O (CH2) ^3-> 以及氨基。
48.如權利要求14所述的化合物，其條件是一種具有化學式I的化合物不是選自下組，該組由以下各項組成
49.一種具有以下化學式II的化合物
50.如權利要求49所述的化合物， 其中 A6是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成Rn、R12和R13，在A6的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或碳環(huán)稠合； L6是選自下組，該組由以下各項組成 、任選取代
51.如權利要求50所述的化合物， 其中 A6是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成Rn、R12和R13，在A6的定義中所述芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合；G6是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R14、R15和R16，在G6的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或碳環(huán)稠合； 每個R11單獨地選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個R12單獨地選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2) m0RA以及-NRbRe，其中在R12的定義中Ra是選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6烷基； 每個R13是氟基； 每個-NRbRe單獨進行選擇，其中Rb和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、_C( = O) RH、以及C1-C6烷基；或者-NRBRe是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)； 每個R14單獨地選自下組，該組由以下各項組成氯基、氟基、以及任選取代的C1-C6烷基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個R15單獨地選自下組，該組由以下各項組成-OCH2CH2ORa、- (CH2)diORa以及_NRBRe，其中在R15的定義中Ra是選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6烷基；并且每個R16是氟基。
52.如權利要求49所述的化合物， 其中 '/X'ff'Fedy是選自下組，該組由以下各項組成
53.如權利要求52所述的化合物， 其中 A6是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、以及苯并[d]咪唑基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成Rn和R12; 每個R11單獨地選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡咯基、以及咪唑基，它們各自任選地被一個取代基取代，該取代基是選自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基HN-以及(C1-C6 燒基)2n-； 每個R12單獨地選自下組，該組由以下各項組成溴基、氯基、氟基、-(CH2)diORa,以及-NRbRe，其中在R12的定義中每個Ra是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6燒基； 每個-NRbRe單獨進行選擇，其中Rb和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、-C( = O) RH、以及任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷基、以及進一步任選地與苯基稠合的一個任選取代的C3-C7環(huán)烷基；或者-NRBRe是嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、以及哌啶基，它們各自任選地被一個或多個氧基取代； 每個Rh單獨地選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自任選地被一個或多個單獨地選自下組的取代基所取代，該組由以下各項組成鹵素、任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷基、以及任選地被高達5個氟基取代的C1-C6烷氧基； G6是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、以及苯并[d]咪唑基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R14和R15; 每個R14單獨地選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡咯基、以及咪唑基，它們各自任選地被一個取代基取代，該取代基是選自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基HN-以及(C1-C6烷基)2N-;并且 每個R15單獨地選自下組，該組由以下各項組成溴基、氯基、氟基、-(CH2)diORa,以及-NRbRe，其中在R15的定義中每個Ra是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6焼基。
54.—種具有以下化學式III的化合物
55.如權利要求54所述的化合物， A7是選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噻吩基、吲哚基、以及苯并咪唑基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R21、R22和R23，在A7的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個任選取代的非芳香族雜環(huán)或一個任選取代的非芳香族碳環(huán)稠合； G7是選自下組，該組由以下各項組成芳基、雜芳基以及雜環(huán)，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R24、R25和R26，在G7的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個任選取代的非芳香族雜環(huán)或一個任選取代的非芳香族碳環(huán)稠合； 其中 R21是選自下組，該組由以下各項組成氟和氯； R22是選自下組，該組由以下各項組成_(CH2)m0RA、-C( = O)NRbRc, _NRBRe、以及-(CH2)mSRA ; R23是選自下組，該組由以下各項組成_(CH2)m0RD、以及-C( = O) NRdN( = CHRg)； R25是選自下組，該組由以下各項組成^(CH2)niOR' -C( = O)NRbRc, -NRbRc ； 每個Ra是獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基以及C1-C6雜烷基；每個-NRbRe單獨進行選擇，其中Rb和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、以及C1-C6雜齒烷基；或者-NRbRe是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)；或者-NRbRe是任選取代的C1-C6亞烷基氨基；
56.如權利要求54所述的化合物， A7是選自下組，該組由以下各項組成苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噻吩基、吲哚基、以及苯并咪唑基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R21、R22和R23，在A7的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個任選取代的非芳香族雜環(huán)或一個任選取代的非芳香族碳環(huán)稠合； G7是選自下組，該組由以下各項組成芳基、雜芳基以及雜環(huán)，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R24、R25和R26，在G7的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個任選取代的非芳香族雜環(huán)或一個任選取代的非芳香族碳環(huán)稠合； 其中 R21是選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基、氟、以及氯； R22是選自下組，該組由以下各項組成_NHC( = 0)RERF、-(CH2)m0RA、以及-NRbRc ； R23是選自下組，該組由以下各項組成_(CH2)mORD、以及-C( = O) NRdN( = CHRg)； Ra是選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基； 每個-NRbRe單獨進行選擇，其中Rb和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基、C1-C6齒烷基、C1-C6雜烷基、以及C1-C6雜齒烷基；或者-NRbRe是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)；或者-NRbRe是任選取代的C1-C6亞烷基氨基；并且
57.如權利要求54至56中任一項所述的化合物，具有以下化學式IIIaa
58.如權利要求54至56中任一項所述的化合物，具有以下化學式IIIab
59.如權利要求58所述的化合物，具有以下化學式IIIabb
60.如權利要求59所述的化合物， 其中 A7是被選自下組的一個或多個取代基所取代的苯基，該組由以下各項組成R22 ； 每個R22是獨立地選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2) fflOR\以及-O (CH2) mORA ； 每個Ra是獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C3烷基以及C1-C3鹵烷基； G7是被選自下組的一個或多個取代基所取代的哌啶基，該組由以下各項組成R26 ； 每個R26是被-NHC ( = O) Rh所取代的苯基；并且 Rh是任選取代的苯基。
61.如權利要求54所述的化合物，具有以下化學式IIIb的結構
62.如權利要求54所述的化合物，具有以下化學式IIIc的結構
63.如權利要求54所述的化合物，其條件是ー種具有化學式III的化合物不是選自下組，該組由以下各項組成
64.如權利要求54所述的化合物，具有以下化學式IIId
65.如權利要求64所述的化合物，具有以下化學式IIIda
66.如權利要求64所述的化合物，具有以下化學式IIIdb
67.如權利要求65或66所述的化合物，其中 G7是選自下組，該組由以下各項組成苯基、萘基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、1，4_苯并二噁烷基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基以及2，1，3-苯并噁二唑基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R24、R25以及R26。
68.如權利要求67所述的化合物， 其中 R21是選自下組，該組由以下各項組成鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6 燒氧基、以及任選取代的C3-C7環(huán)燒基； R22是選自下組，該組由以下各項組成_(CH2)mORA、-O(CH2)diORa,以及-NRbRc ； R23是選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2) m0RD、- (CH2) mS (0) q_2Rd、以及-(CH2) mRG ； R24是選自下組，該組由以下各項組成鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6燒氧基、任選取代的C3-C7環(huán)燒基； R25 是選自下組，該組由以下各項組成_(CH2)m0RA、-0(CH2)m0R\ -C( = 0)NRbRc, -C(=NNRbRc) H、-NRbRc ； R26是選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2) ffl0R\ - (CH2) fflRG ； Ra是選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、以及C1-C6鹵烷基；每個-NRBRe單獨進行選擇，其中Rb和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、-SO2Rh 、-C( = 0)RH、-(CH2)n0RH、-(CH2) J 1、-(CH2)mRJ, -(CH2)nC( = 0)NReRf, -(CH2)nNRERF、-SO2NReRf, C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環(huán)烷基、以及C1-C6雜鹵烷基，其中該烷基和雜烷基任選地與一個芳基或雜芳基稠合；或者-NRBRe是一個任選取代的雜環(huán)； 每個Rd獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的C1-C6烷基、以及-(CH2),R1; 每個-NReRf單獨進行選擇，其中Re和Rf各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的C1-C6烷基、以及-(CH2)mRs ;或者-NReRf是一個任選取代的C1-C6亞烷基氨基；或者-NReRf是一個任選取代的雜環(huán)； 每個Rt=獨立地選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基; 每個Rh獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個R1獨立地選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基; 每個Rt獨立地選自下組，該組由以下各項組成各自被一個或多個-NReRf所取代的芳基和雜芳基； 每個m獨立地是0、1、或2;并且 每個n獨立地是0、1、2、3、或4。
69.一種具有以下化學式IV的化合物
70.如權利要求69所述的化合物，其中J8和Q8各自為空。
71.如權利要求69所述的化合物， 其中 A8是被選自下組的一個或多個取代基所取代的芳基，該組由以下各項組成R31、R32、以及 R33;J8 是-NHC( = 0)-；
72.如權利要求69所述的化合物， 其中 A8是被一個或多個R32所取代的芳基；J8 是 _C( = 0)-；L8 是
73.如權利要求69所述的化合物， 其中 A8是被選自下組的一個或多個取代基所取代的雜芳基，該組由以下各項組成R31、R32、以及R33 ； G8是被選自下組的一個或多個取代基所取代的雜芳基，該組由以下各項組成R34、R35、以及R36 ； O J8是
74.如權利要求69所述的化合物， 其中L8 是
75.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVa
76.如權利要求75所述的化合物，
77.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVb 以及它的藥學上可接受的鹽， 其中 J8是-CH = CH-;或者J8為空；并且 Q8是-CH = CH-;或者Q8為空。
78.如權利要求77所述的化合物，具有以下化學式IVba 以及它的藥學上可接受的鹽。
79.如權利要求77所述的化合物，具有以下化學式IVbc 以及它的藥學上可接受的鹽。
80.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVc 以及它的藥學上可接受的鹽， 其中 J8是選自下組，該組由以下各項組成-OC( = 0)-、-NHC( = 0)NH-、-S( = 0)2_NH2_、以 O及或者J8為空; Q8是選自下組，該組由以下各項組成_OC( = 0)-、-NHC( = 0)NH-、-S( = 0)2_NH2_、以 O及或者Q8為空。
81.如權利要求80所述的化合物，具有以下化學式IVca以及它的藥學上可接受的鹽。
82.如權利要求80所述的化合物，具有以下化學式IVcb以及它的藥學上可接受的鹽。
83.如權利要求80所述的化合物，具有以下化學式IVcc
84.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVd
85.如權利要求84所述的化合物，具有以下化學式IVda
86.如權利要求84所述的化合物，具有以下化學式IVdb
87.如權利要求84所述的化合物，具有以下化學式IVdc
88.如權利要求84所述的化合物，具有以下化學式IVde
89.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVe
90.如權利要求89所述的化合物，具有以下化學式IVea
91.如權利要求89所述的化合物，具有以下化學式IVeb
92.如權利要求89所述的化合物，具有以下化學式IVec
93.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVf
94.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVg
95.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVh
96.如權利要求69所述的化合物，具有以下化學式IVi
97.如權利要求96所述的化合物，其中G8是任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代的苯基，該組由以下各項組成R34、R35和R36。
98.如權利要求69所述的化合物，其條件是一種具有化學式IV的化合物不是選自下組，該組由以下各項組成
99.一種具有以下化學式V的化合物
100.如權利要求99所述的化合物，具有以下化學式Va G4^q3—Jj [T ,卜a4 以及它的藥學上可接受的鹽、酯類、或藥物前體； 其中 G4是選自下組，該組由以下各項組成氫、鹵素、-(CH2) m0R\ -0 (CH2) m0R\ _NRBRe、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的四唑基、以及任選取代的咪唑基； Q3是選自下組，該組由以下各項組成_C( = 0)0-、-C( = 0)NH-、-C( = 0)NHNH-,-NR45C ( = 0) NR45-,-OC ( = 0) NR45-,-C ( = S) NR45-、-NR45S (0) ^2-、C1-C6 亞烷基氨基、O以及或者 Q3 為空； H ； A4是選自下組，該組由以下各項組成芳基和雜芳基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R41和R42，在A4的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個任選取代的非芳香族雜環(huán)或一個任選取代的非芳香族碳環(huán)稠合； L3 是選自-0-(氧)、-S(O)。_2_、-NR45S(O)H-'-NR45C ( = 0)-(CH2) mC( = 0)NR45-、-NR45C ( = 0)- (CH2) mNR45C ( = 0) -、-NR45-、_C ( = 0) -、_C ( = S) -、_C ( = 0) NR45-、-C (=NR45)-、任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基；或者L3為空； 每個R41獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、鹵素、以及任選取代的C1-C3烷基； 每個R42獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、以及任選取代的C1-C3烷基； 每個R43獨立地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C1-C6齒烷基、任選取代的C1-C6雜燒基; 每個R44是獨立地選自下組，該組由以下各項組成鹵素、-(CH丄0RA、-O(CH2)m0R\ -NRbRc, -C ( = 0) NRbRc, -C ( = NNRbRc) H、- (CH2)mR\ -0 (CH2)_/、任選取代的 C1-C6 烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烯基、任選取代的C1-C6鹵烷基、以及任選取代的C1-C6雜烷基； 每個R45獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、以及任選取代的C1-C4烷基； 每個Ra是單獨地選自下組，該組由以下各項組成氫、C1-C6烷基以及C1-C6鹵烷基；每個-NRBRe單獨進行選擇，其中Rb和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、-SO2Rf、-C( = 0)Rf、-(CH2)diRf' -(CH2)i11ORf, -SO2NRdRe、-C( = 0)NRdRe、-C( = NH)NRdRe,-(CH2)diNRdRe, C1-C6 烷基、C3-C7 環(huán)烷基、C3-C7 環(huán)烯基、C1-C6 鹵烷基、C1-C6 雜烷基、以及C1-C6雜鹵烷基，其中該烷基和雜烷基任選地與一個芳基或雜芳基稠合；或者-NRBRe是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)；或者-NRBRe是一個任選取代的C1-C6亞烷基氣基; 每個-NRdRe單獨進行選擇，其中Rd和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烯基、任選取代的C1-C6齒烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、以及-(CH2)mRs ;或者-NRdRe是任選取代的C1-C6亞烷基氨基；或者-NRdRe是通過一個環(huán)氮原子連接的任選取代的非芳香族雜環(huán)； 每個Rf是獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的Q-C3烷基、任選取代的G-C3烷氧基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烯基、芳基以及雜芳基，其中在Rf的定義中該芳基和雜芳基各自任選地被-C ( = 0) NRdRe或-NRdRe取代； 每個Rs獨立地選自任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個Rk獨立地選自下組，該組由以下各項組成_C( = 0)NRdRe, _NRdRe、任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個m獨立地是0、1、或2;并且 每個虛線代表一個任選的雙鍵。
101.如權利要求100所述的化合物， 其中 G4是選自下組，該組由以下各項組成氫、鹵素、-(CH2) m0R\ -0 (CH2) m0R\ _NRBRe、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的四唑基、以及任選取代的咪唑基；Q3是選自下組，該組由以下各項組成_C( = 0)順-、以及
102.如權利要求99所述的化合物， 其中 G4是選自下組，該組由以下各項組成氫、鹵素、-(CH2) m0R\ -0 (CH2) m0R\ _NRBRe、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的四唑基、以及任選取代的咪唑基； Q3是選自下組，該組由以下各項組成酯、酰胺、脲、碳酰胺、硫代酰胺、亞胺酰胺、磺酰胺、酰肼衍生物；或者Q3是選自下組，該組由以下各項組成_C( = 0)0-、-C( = 0)NH-,-NR45C ( = 0) NR45-,-OC ( = 0) NR45-,-C ( = S) NR45-^-NR45S (0) C1-C6 亞烷基氨基、以
103.如權利要求100所述的化合物，具有以下化學式Vb
104.如權利要求103所述的化合物， 其中 G4是選自下組，該組由以下各項組成氫、氟基、氯基、溴基、咪唑基、四唑基、N-甲基-N-(2-羥乙基)胺基、甲基氨基亞磺酰氨基、2-羥基乙氧基、-(CH2) m0RA、-O(CH2)diORa,以及-NRBRe ； A4是任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代的苯基，該組由以下各項組成R41和R42，其中在G4的定義中該苯基進一步任選地與一個任選取代的非芳香族雜環(huán)或一個任選取代的非芳香族碳環(huán)稠合； L3是選自下組，該組由以下各項組成_C( = 0)NH-、-NHC( = 0)-C( = 0)NH_、以及任選取代的雜芳基；或者L3為空；每個R41是任選取代的C1-C6燒氧基； 每個R42獨立選自下組，該組由以下各項組成_ (CH2) m0RA、-0(CH2)m0R\ -NRbRc, -C (=0) NRbRc, -C ( = NNRbRc) H、- (CH2) mR\ 以及-0 (CH2) mRK ； 每個Ra是獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫以及C1-C6烷基； 每個-NRBRe單獨進行選擇，其中Rb和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、-S02Rf、-C ( = 0) Rf、- (CH2)mRF, -ORf, -SO2NRdRe, - (CH2)mNRDRE, C1-C6 烷基、以及 C3-C7 環(huán)烷基；或者-NRBRe是選自下組，該組由以下各項組成吡咯烷基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶基、3-羥基吡咯烷基以及4-羥基哌啶基，它們各自任選地被氧基取代； 每個-NRdRe單獨進行選擇，其中Rd和Re各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、以及-(CH2)mRt=;或者-NRdRe是選自下組，該組由以下各項組成吡咯烷基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶基、3-羥基吡咯烷基以及4-羥基哌啶基，它們各自任選地被氧基取代； 每個Rf是獨立地選自下組，該組由以下各項組成氫、任選取代的C1-C3烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、芳基以及雜芳基，其中在Rf的定義中該芳基和雜芳基各自任選地被-NRdRe取代； 每個Rs獨立地選自任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基； 每個Rk獨立地選自下組，該組由以下各項組成任選取代的芳基、以及任選取代的雜芳基; 每個m獨立地是0、1、或2;并且 每個虛線代表一個任選的雙鍵。
105.如權利要求99所述的化合物，其條件是一種具有化學式V的化合物不是選自下組，該組由以下各項組成
106.一種具有以下化學式VI的化合物
107.如權利要求106所述的化合物，具有以下化學式VIa CKMXxV
108.—種具有以下化學式VII的化合物
109.如權利要求108所述的化合物，具有以下化學式VIIa
110.如權利要求108所述的化合物，其條件是一種具有化學式VII的化合物不是選自下組，該組由以下各項組成
111.如權利要求I至110中任一項所述的化合物，該化合物是一種HGF模擬物、一種HGF受體激動劑或一種HGF受體拮抗劑。
112.如權利要求I至110中任一項所述的化合物，該化合物是一種造血生長因子模擬物、一種造血生長因子受體激動劑或一種造血生長因子受體拮抗劑。
113.如權利要求I至110中任一項所述的化合物，該化合物是一種EPO模擬物。
114.如權利要求I至110中任一項所述的化合物，該化合物是一種選擇性的EPO受體激動劑。
115.如權利要求I至110中任一項所述的化合物，該化合物是一種選擇性的EPO受體部分激動劑。
116.如權利要求I至110中任一項所述的化合物，該化合物是一種選擇性的EPO受體拮抗劑。
117.如權利要求I至110中任一項所述的化合物，該化合物是一種選擇性的EPO受體結合化合物。
118.一種用于模擬細胞中的EPO活性的方法，包括使一個細胞與如權利要求I至117中任一項所述的一種化合物相接觸。
119.鑒別一種調(diào)諧了EPO活性的化合物的方法，包括使一個表達EPO受體的細胞與如權利要求I至117中任一項所述的一種化合物相接觸；并且監(jiān)控該化合物對該細胞的影響。
120.一種治療患者的方法，包括對該患者給予一個治療上有效量的如權利要求I至117中任一項所述的化合物。
121.如權利要求120所述的方法，其中該疾病或病癥是由放射或化療導致的。
122.如權利要求121所述的方法,進一步包括從患者身上收獲細胞。
123.如權利要求121所述的方法，其中該治療是預防性的。
124.如權利要求121所述的方法，其中該患者患有影響神經(jīng)系統(tǒng)的病癥。
125.如權利要求124所述的方法，其中該患者患有選自肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化癥以及多發(fā)性營養(yǎng)不良中的一種疾病。
126.如權利要求124所述的方法，其中該患者患有神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
127.如權利要求124所述的方法，其中該患者患有脊髓損傷。
128.—種用于治療患有貧血、嗜中性白細胞減少癥、心血管病癥、免疫/自身免疫障礙、或神經(jīng)障礙的患者的方法，包括對該患者給予一個治療上有效量的一種具有以下化學式X的化合物
129.如權利要求128所述的方法，其中該具有化學式X的化合物具有以下化學式Xa
130.如權利要求128所述的方法，其中該具有化學式X的化合物具有以下化學式Xb
131.如權利要求128所述的方法， 其中 A10是選自下組，該組由以下各項組成C「C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6雜烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R1、! 2和R3，在Altl的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； G10是選自下組，該組由以下各項組成C「C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6雜烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，它們各自任選地被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R1、! 5和R6，在Gltl的定義中所述芳基和雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或非芳香族碳環(huán)稠合； R1是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R2是選自下組，該組由以下各項組成_ORa、-NRbRc,以及-SRa ； R3是選自下組，該組由以下各項組成^(CH2)mR' -ORd以及-NReRf ； R4是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R5是選自下組，該組由以下各項組成_0Ra、-NRbRc,以及-SRa ； R6是選自下組，該組由以下各項組成^(CH2)mR' -ORd以及-NReRf ； J10和Qltl各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成酯、酰胺、脲、碳酰胺、-S (0) 2NRA-、硫代酰胺、硫代酯、以及亞胺酰胺； L10是3-13個原子長的連接物，該連接物包含一個或多個選自-0-(氧)、-NRa-、-s (0)。_2_、以及-NRaS (0)^0-的基團以及一個或多個選自以下各項的基團-0-(氧)、-NRa-、_S (0) o-2_>以及_NRaS (0) hO-、任選取代的C1-C8燒基、任選取代的芳基以及任選取代的雜芳基；其中在Lki的定義中該任選取代的芳基以及任選取代的雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或一個非芳香族碳環(huán)稠合；并且每個m獨立地是O、I、或2。
132.如權利要求128所述的方法， 其中Aw是選自下組，該組由以下各項組成=C2-C6烷基、C2-C7環(huán)烷基、C1-C6雜烷基、雜環(huán)、苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、以及嘌呤基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成Ri、R2以及R3 ； G10是選自下組，該組由以下各項組成=C2-C6烷基、C2-C7環(huán)烷基、C1-C6雜烷基、雜環(huán)、苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、以及嘌呤基，它們各自被選自下組的一個或多個取代基所取代，該組由以下各項組成R4、R5以及R6; R1是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R2是選自下組，該組由以下各項組成_0Ra、以及-NRBRe ；R3 是 Re; R4是選自下組，該組由以下各項組成氟、氯以及甲基； R5是選自下組，該組由以下各項組成_0Ra、以及-NRaRb ； R6 是 Rs ; J10和Qici各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成酰胺、脲、碳酰胺、-S(0)2NRAjt代酰胺、以及亞胺酰胺； Lltl是3-13個原子長的連接物，該連接物包含一個或多個選自-0-(氧)、-C( = C^'-NRA'-S (O) 0_2-,-NRaS (O) ^2NRa-的基團以及一個或多個選自任選取代的芳基以及任選取代的雜芳基中的基團；其中在LlO的定義中該任選取代的芳基以及任選取代的雜芳基各自進一步任選地與一個非芳香族雜環(huán)或一個非芳香族碳環(huán)稠合。
133.—種用于治療患者的方法，包括對該患者給予一個治療上有效量的一種具有以下結構的化合物
134.如權利要求133所述的方法，其中該患者患有貧血、嗜中性白細胞減少癥、心血管病癥、免疫/自身免疫障礙、傳染性疾病、或神經(jīng)性疾病。
135.一種藥用組合物，包括一種生理上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑；以及如權利要求I到117中任一項所述的一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明的實施方案涉及具有生理效應、例如造血生長因子受體的活化作用的化合物。本發(fā)明的實施方案還涉及這些化合物治療各種病況、病癥和疾病如造血病癥以及造血功能障礙的用途。
文檔編號A61K31/4439GK102656141SQ201080055349
公開日2012年9月5日 申請日期2010年10月12日 優(yōu)先權日2009年10月13日
發(fā)明者史蒂文·L·羅奇, 吉利安·貝辛格爾, 赫德森 安德魯·R·, 智林, 比基安·派德拉姆, 沈宜興, 科尼利斯·A·萬厄費倫, 維吉尼亞·希瑟·莎倫·格蘭特, 詹森·C·皮肯斯, 里諾·J·瓦爾迪茲 申請人:利亙制藥公司