專利名稱：用于制造6-取代的1-甲基-1h-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于制造6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中間體，所述衍生物具有優良的 激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) Y的能力并且具有優良的抗癌作用。
背景技術：
已知6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物具有優良的胰島素抗性提高作用、降血糖作用、抗炎作用、醛糖還原酶抑制作用、5-脂肪氧合酶抑制作用、脂質過氧化物形成抑制作用、PPAR-激活作用、白細胞三烯拮抗作用、脂肪形成促進作用、癌細胞生長抑制作用和鈣拮抗作用(專利文獻1、2、3和4)。已知這些6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物可如下合成具有受保護的N-甲基氨基的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺與相應的羧酸衍生物之間的縮合反應，接著脫保護和分子內脫水反應(專利文獻2、3、4、5和6)。然而，如果可以高收率生產具有高品質的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物而無需保護4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺的氨基，則可消除引入保護基和使保護基脫保護的兩個步驟，并且可減少用于引入保護基和使保護基脫保護的試劑。這樣可提供一種在工業上更加有利的制造方法。包括使4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺與羧酸酯反應的方法(專利文獻I)或包括使5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺與酰氯反應以得到相應的酰胺形式并進一步還原硝基的方法(專利文獻7)，其已知作為不使用4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺的氨基的保護基而制造6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法。然而，由于目標6_取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的收率低，這些方法中的每一種均不足以作為工業制造方法。現有技術文獻
專利文獻
專利文獻I :日本專利號2976885 (U. S.專利號5886014，歐洲專利號745600)
專利文獻2 :日本專利號3488099 (U. S.專利號6432993，歐洲專利號1022272)
專利文獻3 :日本專利公開號2000-351777 (國際公開號WO 00/61582的小冊子)
專利文獻4 :日本專利號4197387 (U. S.專利號6562849，歐洲專利公開號1167366)
專利文獻5 :日本專利公開號2001-97954
專利文獻6 :日本專利公開號2001-72671 (U.S.專利號6525220，歐洲專利號1191019)專利文獻7 :日本專利公開號2006-225382 (U.S.專利公開號2008/0103185，歐洲專利公開號1894929)
專利文獻8 :日本專利公開號2006-124375 (U.S.專利公開號2009/0023929，歐洲專利公開號1798216)
發明概述
本發明要解決的問題本發明發明人已發現用于以高收率制造高純的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物而無需保護N-甲基氨基的方法、用于使4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物的一個氨基與羧酸衍生物選擇性反應的方法、用于通過所得到的酰胺形式的分子內脫水反應以高收率進一步形成6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法和這些制造方法的新的合成中間體，因此完成本發明。解決問題的手段 因此，本發明涉及
(1)一種用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其鹽或者其水合物的方法，所述方法包括使以下通式(II)表示的化合物在酸存在下經歷分子內脫水縮合，并視需要使氮原子的保護基脫保護
權利要求
1.一種用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其鹽或者其水合物的方法，所述方法包括使以下通式(II)表示的化合物在酸存在下經歷分子內脫水縮合，并視需要使氮原子的保護基脫保護
2.權利要求I的制造方法，其中所述酸為鹽酸，R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基擬基。
3.以下通式(II)表示的化合物
4.權利要求3的化合物，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
5.一種用于制造以下通式(II)表示的化合物的方法，所述方法包括使以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物與{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸在縮合劑存在下反應
6.權利要求5的制造方法，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
7.一種用于制造以下通式(II)表示的化合物的方法，所述方法包括使以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物與{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸的酰氯或混合酸酐反應
8.權利要求7的制造方法，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
9.以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物或其鹽
10.權利要求9的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物或其鹽，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
11.一種用于制造以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物的方法，所述方法包括通過氫化來還原以下通式(III)表示的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物
12.權利要求11的制造方法，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
13.一種用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其鹽或者其水合物的方法，所述方法包括 通過氫化來還原以下通式(III)表示的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物，以生產以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物， 隨后使式⑴表示的4-取代的N2-甲基苯-1,2-二胺衍生物與{4-[(2，4_ 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸在縮合劑存在下反應，或使式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物與{4-[ (2，4- 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸的酰氯或混合酸酐反應，以生產以下通式(II)表示的化合物， 隨后使式(II)表示的化合物在酸存在下經歷分子內脫水縮合，并視需要使氮原子的保護基脫保護
全文摘要
本文提供一種用于制造6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的新的方法。本文還提供所述方法的制造中間體。所提供的用于制造以下通式(IV)[其中R3表示氫原子或C1-C4烷基]表示的6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法的特征在于，由特定的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物制造4-取代的N2-甲基苯-1,2-二胺衍生物，隨后使其與{4-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸或其酰氯或混合酸酐反應，和隨后進行分子內脫水/縮合。
文檔編號A61K31/427GK102725288SQ20108005360
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月25日 優先權日2009年11月26日
發明者二瓶悟, 佐藤千春, 梶野久喜, 池內豐, 沼上英治 申請人:第一三共株式會社