專利名稱：組胺h3反相激動劑和拮抗劑及其使用方法
技術領域：
本文提供了可用作組胺H3受體反相激動劑或拮抗劑的化合物、包含該化合物的組合物及其使用方法。
II.
背景技術：
生產組胺的細胞位于結節乳頭體核(TMN)，其遍布腦和脊髄中以形成組胺神經遞質系統。至今已經鑒定了四種組胺受體，即組胺H1、H2、H3和H4受體。人H3受體已在1999 被克隆。參見 Lovenberg 等人，Mol. Pharmacol. 55 (6) 1101-07 (1999)。組胺H3受體(此處也稱為H3受體或H3)在整個CNS的神經元上表達，特別是在前腦中表達。H3受體主要定位于神經元的突觸前位點，并作為調節神經釋放的自身受體。 H3受體是ー種G-蛋白偶聯受體(GPCR)，其主要通過Gi/o途徑進行信號轉導。對組胺能神經元上的突觸前H3受體的激活可導致組胺釋放的下降；而采用拮抗劑或反相激動劑抑制H3受體則導致突觸中組胺的増加。因此H3受體配體能夠調節腦中的組胺能神經元傳遞激動劑可使之降低，而拮抗劑或反相激動劑則可使之増加。來自腦部的H3受體在激動劑的缺失下具有明顯的組成型活性。相應地，反相激動劑會降低受體活性，増加組胺釋放，并激活組胺能神經元。例如，參見Goodman&Gilman' s Pharmacological Basis of Therapeutics, 629 (11th ed. 2006)。H3受體還發現于其它生成神經元的神經遞質的末梢，它們在此用作突觸前異身受體以調節其它神經遞質的釋放。已顯示H3受體拮抗劑可增加胞外液體中的乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺。H3受體調節各種神經遞質釋放的能力提示H3拮抗劑和反相激動劑具有廣泛的治療適應癥。跨越血腦屏障的H3受體拮抗劑或反相激動劑在組胺能神經元的激活中具有關鍵作用。例如，在動物實驗中，H3拮抗劑或反相激動劑誘導了顯著的激醒和覺醒，提高了注意力和學習力，并在動物的驚厥模型中顯示了有益效果。因此，這些化合物可用于治療認知缺損、病理性白天嗜睡和癲癇等病癥，且沒有鎮靜副作用。這些化合物提高覺醒的能力可帶來改善的睡眠模式，因此H3拮抗劑或反相激動劑還可用于治療睡眠障礙，例如失眠。采用H3拮抗劑和反相激動劑進行的臨床前研究顯示該類配體能為各種病癥帶來新穎的治療方法，該病癥包括但不限干，認知缺損(例如與Alzheimer病和Parkinson病相關的認知缺損)、精神分裂癥、注意缺陷多動癥(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在臨床前和臨床研究中都曾顯示這些配體具有促進醒覺的作用，并可被用干與白天過度嗜睡有關的病癥。 H3配體的其他用途包括，但不限干，焦慮和抑郁等情緒癥、痙攣、眩暈、運動障礙以及胃腸道 (GI)運動失調。
此外，據報道H3受體與其它各種神經障礙相關。因此，對于能夠作為治療各種病癥(例如神經障礙)的治療劑的有效H3反相激動劑和拮抗劑存在著巨大需求。III.發明綜述本文提供了式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽或其立體異構體
權利要求
1.式(III)的化合物
2.權利要求1的化合物，其具有式(IV)
3.權利要求1或2的化合物，其中も為任選地被ー個或多個R'取代的環丁基。
4.權利要求1-3中任ー項的化合物，其中Rto為鹵素、任選地被一個或多個隊取代的(6 至10元)芳基、或任選地被ー個或多個R1取代的(5至10元)雜芳基。
5.權利要求4的化合物，其中所述化合物為
6.權利要求1-3中任ー項的化合物，其中Ra,為(C1-Cltl)烷基或烷氧基，每個都被一個或多個下述基團取代鹵素、氰基、=0、-OR3> _NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4> -c(o) R3> "C (0) OR3>-OC (0) R3>-S (0) qR3>-S (0) 2NR3R4、任選地被ー個或多個も取代的(C3-Cltl)環燒基、任選地被一個或多個も取代的(C6-C12)芳烷基、任選地被一個或多個も取代的(6至10 元)芳基、任選地被一個或多個も取代的(C1-Cltl)雜烷基、任選地被一個或多個も取代的 (C3-C10)雜環烷基、或任選地被ー個或多個も取代的(5至10元)雜芳基。
7.權利要求6的化合物，其中所述化合物為
8.藥物組合物，其包括權利要求1-7中任ー項的化合物，或其藥學可接受的鹽或立體異構體。
9.權利要求8的藥物組合物，其包含可藥用賦形劑或載體。.
10.權利要求8的藥物組合物，其進ー步包含ー種或多種另外的活性剤。
11.一種降低組胺受體活性的方法，所述方法包括用權利要求1-7中任ー項的化合物或其藥學可接受的鹽或立體異構體接觸所述組胺受體。
12.權利要求11的方法，其中所述組胺受體為H3受體。
13.一種治療、預防或控制與組胺H3受體相關的病癥的方法，其包括向對象施用治療或預防有效量的權利要求1-7中任ー項的化合物、或其藥學可接受的鹽或立體異構體。
14.權利要求13的方法，其中所述對象為人類。
15.權利要求13的方法，其中所述病癥為神經障礙、神經退化病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病、情感障礙、注意力不足過動癥(ADHD)、精神病、驚厥、痙攣、眩暈、癲癇、嗜眠發作、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、精神病、心境障礙、抑郁、焦慮、白天過度嗜睡、嗜眠發作、多發性硬化、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、藥物濫用、認知缺損、學習障礙、記憶損傷、注意力缺損、警醒癥或響應速度、代謝紊亂、糖尿病、肥胖癥、與飽腹感相關的病癥、胃活動紊亂、腸道系統亂、胰腺外分泌系統紊亂、酸分泌、消化障礙、腸道運動紊亂；運動障礙、下肢不寧綜合征(RLQ或亨廷頓氏疾病。
全文摘要
本文提供了稠合的咪唑基化合物及其合成方法和使用方法。本文提供的化合物可用于治療、預防和/或控制各種病癥，包括，例如神經障礙和代謝紊亂。本文提供的化合物抑制組胺H3受體的活性并調節各種神經遞質(例如組胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺)的釋放(例如在突觸)。本文還提供了包含該化合物的藥物組合物及其使用方法。
文檔編號A61P25/28GK102596955SQ201080050819
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月9日 優先權日2009年9月11日
發明者Q·K·方, S·R·恩格爾, 米蘭·奇蒂爾 申請人:桑諾維恩藥品公司