專利名稱：可植入的糊狀物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及包括生物活性玻璃的可植入的糊狀物，用于哺乳動物的外科用途。
背景技術：
生物活性玻璃是已知的生物活性和生物相容性材料。數十年來，已研究了作為甚至能夠與骨骼化學結合的骨填充材料的生物活性玻璃。最近發現的生物活性玻璃的優異性質已經使得該材料在這些應用方面更受關注。某些生物活性玻璃以例如BonAlive 、NovaBone 和Biogran 的商品名出售。已經將生物活性玻璃以不同的
形式用于醫學應用，例如用于整形外科和顱-上頜面骨腔填充和骨重建的顆粒(granule)和板。在諸如EP 802890和EP 1405647的現有技術中已公開了某些生物活性玻璃制劑。還、已知某些生物活性玻璃組合物具有抗菌作用，例如US 6，190，643和US 6，342，207。使用生物活性玻璃作為骨移植代替物的主要益處是，能夠避免從其他部位獲取骨移植物。在一定的組成范圍內，生物活性玻璃刺激骨生長并顯示細菌生長抑制性質。為了使玻璃成為生物活性的且具有上述性質，玻璃需要解離(dissolve)且具有一定的解離速率(dissolution rate),以及具有一定的組成。組成與生物活性之間的關系已描述于 Hench L. Bioactive ceramics:Theory and clinical applications. Bioceramics1994; 7:3-14中，其方式為本領域技術人員提供了充分的工具來設計生物活性玻璃。影響解離速率并從而影響玻璃粒狀物的總降解時間的一個因素是粒徑，或者表面積與體積的比例(A/V)。換句話說，粒狀物越小，A/V比例越高，且解離越快，且總降解時間越短。例如，可商購的玻璃45S5/ Bioglass' n丨以以90-710 U m的粒徑范圍獲得，且其聲稱
在不到一年的時間內在體內解離。以BonAlive 的商品名出售的玻璃S53P4具有以下化學組成53wt%Si02、23wt%Na20、20wt%Ca0 和 4wt%P205，且其比具有 45wt%Si02、24. 5wt%Na20、24. 5wt%Ca0和6wt%P205組成的45S5玻璃的解離明顯更慢。為了增強生物活性玻璃的用途并拓寬生物活性玻璃的外科范圍，已開發了可塑的糊狀物或油灰型組合物。在理想的情況下，油灰狀物制劑應當可以容易地按劑量(dosable)、可操控(handable)且可直接地施用至骨缺損處，而沒有交叉污染、溢出或過量給藥的風險。在實際中，醫生使用他們的手進行油灰狀物的的配量和成形，并使用手指和/或刮刀或類似物填充骨腔。然而，由于例如處理過程中的污染風險，這樣的制劑具有多種實際缺點，這對于患者或醫生不是最佳的。由US 2008/0226688已知的一種合成油灰狀物/糊狀物制劑，且其在商業上稱為NovaBone 油灰狀物。該文獻描述了骨空隙填充劑型糊狀物或油灰狀物，即用于應用至骨缺損位點的可無菌成形的植入物組合物，其包含水性載體溶液中的生物活性玻璃粒狀物。將生物活性玻璃粒狀物以約68%至約76% (wt/wt)的濃度范圍添加至粘稠的載體。載體包含24%至32% (wt/wt)的甘油與聚乙二醇(PEG)的混合物，其中甘油與聚乙二醇的比例為約45:55至約65:35。
然而，該制劑具有多種實際缺點；歸因于載體與生物活性玻璃的物理和化學特性以及比例，該材料不太容易注射。此外，由于相對快速地再吸收45S5/Bioglass 以及小的粉末和顆粒大小，該制劑僅適于快速愈合缺損，而不適于長期骨生長應用。此外，產物粘度僅限于特定的應用，且對于可注射和注射器應用來說過高。除了這些缺點之外，當移植材料不是可注射形式時，在試圖達到骨缺損處時，意外地將移植材料泄漏至軟組織的風險顯著較高。另一個缺點是，需要用額外的工具如刮刀來進行處理。除了全合成骨空隙填充劑油灰狀物或糊狀物之外，本領域中已廣泛使用且已知某些油灰狀物或糊狀物制劑形式的半合成混合物，例如異源移植骨、脫礦物質骨基質和牛膠原蛋白/羥磷灰石的混合物。此外，已知有幾個關于脫礦物質骨基質組合物的專利文獻，如US 5，073，373。Grafton 脫礦物質骨基質(DBM)油灰狀物和凝膠骨空隙填充劑、擴補骨材和骨移植代替物已被提供用于外科骨修復中。US 5，073，373中公開的組合物是基于生物相容性液體載體(例如甘油)中的脫礦物質骨粉。Exactech可再吸收的骨糊狀物(US 2004/091462)是脫礦物質骨基質在生物惰性的基于聚乙二醇(PEG)的聚合物中的混合物，且被提供作為用于單次使用的無菌產物、作為源自單一供體的即用型可植入裝置。在愈合過程中，脫礦物質骨基質再吸收且被新的骨替換。然而，這樣的異源移植制劑具有多種缺點，其中疾病傳播的風險是最大的缺點，且從來不能被完全排除。定義如果沒有另外定義，本申請中所用的術語是1987和1992年在關于生物材料的共識會議上達成協議的那些術語，參見Williams, DF (ed.) :Definitions inbiomaterials:Proceedings of a consensus conference of the European Societyfor Biomaterials, Chester, England. March 3-5, 1986. Elsevier,Amsterdam 1987， 以及 Williams DF，Black J, Doherty PJ. Secondconsensus conference on definitionsin biomaterial s. In : Doherty PJj WilliamsRLj Williams DF，Lee AJ (eds).Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam:Elsevier, 1992。在本申請中，生物活性材料意為被設計為誘發或調節生物活性的材料。生物活性材料通常是表面活性材料，其能夠與哺乳動物組織化學結合。本文中的術語可再吸收意為材料在被插入至哺乳動物體內并與生理環境接觸時，隨著長時間植入而崩解，即分解。特別地，術語可再吸收性玻璃意為當與生理環境接觸時在其表面上不形成碳酸羥基磷灰石層的富含二氧化硅的玻璃。可再吸收性玻璃通過再吸收而從體內消失，且在其分解過程中不顯著激活細胞或細胞生長。生物材料意為旨在作為界面連接生物體系以評價、處理、提高或替換身體的任何組織、器官或功能的材料。生物相容性意為用于醫療裝置中的材料通過在特定位置引起適當的宿主響應而安全且充分地起作用的能力。再吸收意為生物材料由于簡單解離而分解。復合物意為包含至少兩種不同組分(例如有機聚合物和陶瓷材料)的材料，例如玻璃。本發明的目的和概述本發明的目的是提供可用作骨空隙填充劑的組合物，其容易安全地處理，且其在骨填充效果方面具有期望的性質。本發明的另一目的是克服臨床應用中由醫生手工處理和制模的問題。特別地，本發明的目的在于提供用于上述目的同時仍然具有期望的長期和短期骨生長效果的可注射糊狀物。本發明的另一目的是提供能夠在注射器包裝中輻射滅菌且具有三年的延長的保質期的油灰狀組合物。本發明涉及可植入的糊狀物，其包含生物活性玻璃球，其粒徑分布為50-425 U m ；低分子量聚乙二醇，其分子量范圍為200-700g/mol ;以及中等分子量聚乙二醇，其分子量范圍為 700-2500g/mol。本發明還涉及根據本發明的糊狀物在制造用于骨形成的植入物中的用途。發明詳述本發明涉及可植入的糊狀物，其包含 a)生物活性玻璃球，其粒徑分布為50-425 U m ；b)低分子量聚乙二醇,其分子量范圍為200-700g/mol ；c)中等分子量聚乙二醇，其分子量范圍為700-2500g/mol ;以及d)高分子量聚乙二醇，其分子量范圍為2500-8000g/mol，條件是低分子量聚乙二醇與中等分子量聚乙二醇的分子量相差至少80g/mol,且中等分子量聚乙二醇與聞分子量聚乙二醇的分子量相差至少300g/mol。因此，本發明提供組合物，其是骨引導的(osteoconductive)、生物活性的、可注射的且可塑的。該糊狀物包含在粘稠的有機載體溶液或基質中的生物活性玻璃球和顆粒。因此，該糊狀物由與合成粘合劑混合的I丐-磷-鈉-娃酸鹽(calcium-phosphorous-sodium-silicate)粒狀物組成，所述合成粘合劑由用作粒狀物的臨時粘合劑的聚乙二醇組成。通常作為預混合的粘著性材料提供粒狀物和粘合劑。在植入時，粘合劑被吸收以允許組織滲透在粒狀物之間，并允許骨骼與粒狀物相關的正常愈合過程(生物活性玻璃的再吸收和骨再生)。一旦粘合劑植入后很快被吸收，其僅留下生物活性玻璃粒狀物。因此，本發明是基于全合成的生物活性玻璃在粘稠溶液中的可注射混合物，所述粘稠溶液是基于低、中等和高分子量聚乙二醇的混合物。所有這些成分是公知的，并且在醫學、制藥和化妝品領域以及食品和飲料領域中廣泛使用且被耐受。因此，通過本發明及其各種實施方式實現了上述目的中的至少一部分(如果不是全部的話)。實際上，驚訝地發現，通過使用不同形狀的粒狀物(例如球狀和顆粒)，可以克服先前的糊狀物制劑的流動性能的問題。當以兩個或更多個級分改變生物活性玻璃的粒徑分布時，可以發現額外的益處。額外的益處是，通過混合兩種或更多種不同分子量范圍的PEGs(任選地與甘油一起混合)，可以更加改善流動性能和使用溫度。 此外，本發明的糊狀物是真正可注射的，從而避免了與外科醫生接觸而弓I起的任何污染的風險。還可以更容易地填充例如骨缺損，因為糊狀物可以被直接注射至缺損處，從而逐漸對其進行填充，因此有可能控制糊狀物至缺損處的均勻分布。在本說明書中，縮寫被％表示重量百分比，并且通常表示為總重量的重量百分比。分子量是平均分子量，其在本文中是數均分子量，并且被表示為g/mol。生物活性玻璃粒狀物的粒徑分布通過篩分來確定。“球狀”是指在根據下式的xyz-笛卡爾三維坐標系中粒狀物為標準軸向橢球體
權利要求
1.一種可植入的糊狀物，其包含 a)生物活性玻璃球，其粒徑分布為50-425u m, b)低分子量聚乙二醇，其分子量范圍為200-700g/mol， c)中等分子量聚乙二醇，其分子量范圍為700-2500g/mol，以及 d)高分子量聚乙二醇，其分子量范圍為2500-8000g/mol， 條件是所述低分子量聚乙二醇與所述中等分子量聚乙二醇的分子量相差至少80g/mol,且所述中等分子量聚乙二醇與所述聞分子量聚乙二醇的分子量相差至少300g/mol。
2.如權利要求I所述的糊狀物，其特征在于，其還包含以下的至少一種 e)生物活性玻璃球或顆粒，其粒徑分布為500-3000u m, f)甘油，和/或 g)治療活性劑。
3.如權利要求I或2所述的糊狀物，其特征在于，在所述糊狀物中，粒徑分布為50-425 u m的生物活性玻璃球(a)的量是生物活性玻璃總重量的10-100wt%，且粒徑分布為500-3000 u m的生物活性玻璃球或顆粒(d)的量是生物活性玻璃總重量的90_0wt%。
4.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，生物活性玻璃的總量為所述糊狀物總重量的50-67wt%。
5.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，分子量范圍為200-700g/mo I的低分子量聚乙二醇(b)的量為所述糊狀物總重量的2_15wt%,且分子量范圍為700-2500g/mol的中等分子量聚乙二醇(c)的量為所述糊狀物總重量的8_48wt%。
6.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，聚乙二醇的總量為所述糊狀物總重量的23-50wt%。
7.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，高分子量聚乙二醇的量最高至所述糊狀物總重量的10wt%。
8.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，甘油的量最高至所述糊狀物總重量的10wt%。
9.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，治療活性劑的量最高至所述糊狀物總重量的40wt%。
10.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，所述治療活性劑選自由以下組成的組生長因子；蛋白質；肽；抗生素；粘多糖，即透明質酸；干細胞；過氧化物；及其混合物。
11.如前述權利要求中任一項所述的糊狀物，其特征在于，所述生物活性玻璃的組成為53wt%Si02、23wt%Na20、20wt%Ca0 和 4wt%P205。
12.權利要求1-11中任一項所述的糊狀物在制造用于骨形成的植入物中的用途。
13.如權利要求12所述的用途，其特征在于，所述植入物被用作骨空隙填充劑。
全文摘要
本發明涉及可植入的糊狀物，其包含粒徑分布為50-425μm的生物活性玻璃球、分子量范圍為200-700g/mol的低分子量聚乙二醇、分子量范圍為700-2500g/mol的中等分子量聚乙二醇、以及分子量范圍為2500-8000g/mol的高分子量聚乙二醇，條件是低分子量聚乙二醇與中等分子量聚乙二醇的分子量相差至少80g/mol，且中等分子量聚乙二醇與高分子量聚乙二醇的分子量相差至少300g/mol。
文檔編號A61K6/087GK102711714SQ201080050812
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月12日 優先權日2009年11月12日
發明者尤卡·圖奧米寧, 弗雷德里克·奧利拉, 蒂莫·萊托恩 申請人:博納雷務生物材料公司