專利名稱：晶體cdc7 抑制劑鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的⑶C7或⑶C7/⑶K抑制劑的晶體鹽，相應游離堿的新晶形，它們的制備方法，這種新的晶體鹽形式的水合物、溶劑化物和多晶型，其在治療中的用途和含有其的藥物組合物。
背景技術：
本申請的申請人提交的W02007110344，描述并要求保護雜五環、其制備方法、含有其的藥物組合物及其作為治療藥的用途，特別是在治療癌癥和細胞增殖性障礙中的用途。 代表性的雜五環化合物(任選以藥學可接受的鹽的形式)例如為5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2-鄰甲苯基-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (4-氟_2_甲基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，3_ 二氟-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，4_ 二氟-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，5_ 二氟-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2-氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2_(2，4_ 二氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2_氟_4_甲基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2_(2，3_ 二氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2_氟_3_甲氧基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2_氟_4_氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺。這些化合物具有蛋白激酶抑制活性，尤其具有⑶C7或⑶C7/⑶K抑制活性。本發明化合物也可以有效作為其它蛋白激酶的抑制劑，因而可有效治療與其它蛋白激酶有關的疾病。。更具體地，本發明化合物可用于治療各種癌癥和細胞增殖性障礙。例如，本發明化合物及其類似物可以按照如上提及的專利申請W02007110344中所述的方法來制備。然而，上述專利申請只公開了其中舉例說明的一些特定化合物的鹽形式，而沒有任何關于游離堿或鹽的晶形的描述。現在令人意外地發現，其中描述的一種特定化合物的一些特定的藥學可接受的鹽具有優于已知的游離堿形式的多個優點，另外，令人意外地發現，這些鹽具有良好的制備特性的獨特組合，這使其特別適用于制備藥物制劑。事實上，盡管其中描述的特定化合物與游離堿一樣有效，但在實踐上，最好以一些酸或游離堿的晶體鹽形式來給藥。
發明內容
因此，在第一個方面中，本發明的目的是提供以下通式的上述專利申請中所述化合物之一的特定晶體鹽
權利要求
1.具有下式的化合物NMS-E354的鹽的晶形、及其水合物、溶劑化物和多晶型
2.根據權利要求I的化合物匪S-E354的鹽的晶形，選自半延胡索酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽和硫酸鹽。
3.根據權利要求I的化合物NMS-E354的鹽的晶形，選自馬來酸鹽和硫酸鹽。
4.根據權利要求I的化合物NMS-E354的馬來酸鹽的晶形。
5.化合物WS-E354作為游離堿的晶形。
6.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據權利要求1-5中定義的匪S-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，以及藥學可接受的賦形劑和/或載體。
7.根據權利要求1-5中定義的匪S-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，用作藥物。
8.根據權利要求1-5中定義的匪S-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，用于根據權利要求7的用途，其中所述藥物用作CDC7或CDC7/CDK抑制劑。
9.根據權利要求1-5中定義的匪S-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，用于治療患有通過⑶C7或⑶C7/⑶K抑制可治療的病癥的哺乳動物，包括人。
10.治療需要CDC7或CDC7/CDK抑制的哺乳動物包括人的方法，包括將治療有效量的根據權利要求1-5中定義的NMS-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物給予所述哺乳動物。
11.根據權利要求1-5中定義的NMS-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，用于治療患有通過⑶C7或⑶C7/⑶K抑制可治療的病癥的哺乳動物，包括人。
12.根據權利要求11的NMS-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，其特征在于，所述通過CDC7或CDC7/CDK抑制可治療的病癥是細胞增殖性障礙、病毒感染、自身免疫疾病或神經變性疾病。
13.根據權利要求12的NMS-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，其特征在于，所述細胞增殖性障礙是癌癥。
14.根據權利要求13的NMS-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物，其特征在于，所述癌癥包括所有類型的癌、骨髓或淋巴系的造血腫瘤、間葉來源的腫瘤、中樞和夕卜周神經系統的腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤和卡波西肉瘤。
15.根據權利要求1-5中定義的NMS-E354的任何鹽或游離堿的晶形、溶劑化物或水合物的用途，用于制備用于治療通過CDC7或CDC7/CDK抑制可治療的病癥的藥物。
全文摘要
本發明涉及CDC7或CDC7/CDK抑制劑的新晶體鹽，相應游離堿的新晶形，其制備方法，這些新的鹽形式的水合物、溶劑化物和多晶型，及其在治療中的用途、以及含有其的藥物組合物。這些晶體鹽選自5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的L-天冬氨酸、半延胡索酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、L-天冬氨酸鹽或磷酸鹽。
文檔編號A61K31/506GK102666528SQ201080050807
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月5日 優先權日2009年11月11日
發明者E·瓦諾蒂, M·G·弗納雷托, M·贊姆皮里, P·西瓦羅里 申請人:內爾維阿諾醫學科學有限公司