專利名稱：二環雜芳基的醚衍生物的制作方法
二環雜芳基的醚衍生物
背景技術：
本發明涉及新的二環雜芳基的醚衍生物；該衍生物的制備方法；包含任選地與一種或多種其它藥用活性化合物相組合的該衍生物的藥物組合物；作為藥物的任選地與一種或多種其它藥用活性化合物相組合的該衍生物；用于治療增殖疾病例如腫瘤疾病(還包括用于治療哺乳動物、特別是人的該疾病的方法)的任選地與一種或多種其它藥用活性化合物相組合的該衍生物；和該衍生物在制備用于治療增殖疾病例如腫瘤的藥物組合物(藥物)中的用途。胰島素樣生長因子(IGF-I)信號傳導高度牽涉于癌癥，其中以IGF-I受體 (IGF-IR)作為主導因素。IGR-IR對于腫瘤轉化和惡性細胞存活非常重要，但僅僅部分牽涉于正常細胞生長。靶向IGF-IR已被提出是有希望的癌癥療法選擇(Larsson等人， Br. J. Cancer 92:2097-2101(2005))。WO 2005/097800 公開了某些作為 IGF-IR 抑制劑的具有治療活性的6，6-二環取代的雜二環衍生物。WO 2005/037836公開了某些作為IGF-IR 抑制劑的具有治療活性的咪唑并吡嗪衍生物。WO 97/028161公開了某些作為酪氨酸蛋白激酶抑制劑的具有治療活性的吡咯并嘧啶衍生物。WO 2002/092599公開了某些作為 IGF-IR抑制劑的具有治療活性的吡咯并嘧啶衍生物。Mulvihill等(Bioorg. Med. Chem. Lett. 17(2007) 1091 ff)公開了某些作為IGF-IR抑制劑的咪唑并吡嗪化合物。由于IGF-IR的不斷出現的與疾病相關的作用，持續需要可用于治療和預防對 IGF-IR的抑制有響應的疾病的化合物，尤其需要具有提高的效能、耐受性和/或選擇性的化合物。令人驚奇地是，現已發現以下所述的式I化合物是胰島素樣生長因子I受體 (IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的有效抑制劑，并且可抑制IGF4R依賴型細胞增殖。存在具有以下所定義的骨架的取代基被認為對于本發明化合物作為IGF-IR酪氨酸激酶抑制劑的效能、耐受性和/或選擇性及其抑制IGF-IR依賴型細胞增殖的潛能是重要的。因此，式I化合物可用于例如治療其中抑制IGF4R酪氨酸激酶和/或IGF4R依賴型細胞增殖對其治療以及預防表現出有益的效果的疾病。所述的疾病包括增殖性疾病，例如腫瘤、例如乳腺、腎臟、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經元、肺、子宮和胃腸道腫瘤以及骨肉瘤和黑瘤。與已知的IGF-IR抑制劑相比，本發明化合物表現出改善的效能、耐受性和/或選擇性。 不受理論的限制，據信有多種因素造成了效能和耐受性的改善，例如，增加的代謝穩定性和減少的多重激酶活性代謝物的形成。盡管已經證實已知的化合物可以通過抑制IGF-I受體活性在體內模型中產生所需的效果，但發現它們會發生廣泛的代謝。這不僅限制了該衍生物的藥動學性能，而且會產生表現出多種強的激酶活性的代謝產物。發明概述本發明涉及式I化合物，
權利要求
1.式I化合物或其鹽
2.權利要求1所述的化合物，如式I-I所示
3.權利要求1或2所述的化合物，其中
4.權利要求3所述的化合物，其中Rla和Rlb與它們所連接的原子一起形成四氫呋喃基或四氫-2H-吡喃基，它們任選地被 1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代而_7烷基；Cw烷氧基滷素；氰基；輕基；氧代；硝基；氨基；(V7烷基氨基；和二((V7烷基)氨基；且 Rle代表氫；或Rla>Rlb和儼與它們所連接的原子一起形成8-氧雜二環[3. 2. 1]辛烷基、7-氧雜二環 [2. 2. 1]庚烷基或d9-7-氧雜二環[2. 2. 1]庚烷基，它們任選地被1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代=Ch烷基；Cw烷氧基；商素；氰基；羥基；氧代；硝基；氨基；C"烷基氨基；和二 ((V7烷基)氨基；或Rla代表支鏈C3_8烷基或C3_1(1環烷基、 R"3代表氫；且 Rlc;代表氫。
5.權利要求1或2所述的化合物，其中A5-R2代表CHR2或CH_CH2-R2。
6.權利要求1或2所述的化合物，其中m代表1。
7.權利要求1或2所述的化合物，其中m和η代表2。
8.權利要求1或2所述的化合物，其中m和η代表1。
9.權利要求5所述的化合物，其中R2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基和硫代嗎啉基，它們均任選地被1至4個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素；氰基；氧代；羥基；羧基；氨基；硝基；SO2R4 ；COR5 ；C1^7烷基；任選地被1個羥基取代的鹵代Cw烷基；CV7烷氧基；羥基-Cw烷基；哌嗪基CV3烷基；氨基羰基；Cw烷基氨基羰基；和二(Cw烷基)氨基羰基。
10.權利要求9所述的化合物，其中R2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基和硫代嗎啉基，它們均任選地被1個或2個彼此獨立地選自下列的取代基所取代而_3烷基；氟；輕基；氧代；羧基；C"烷氧基羰基；任選地被1個羥基取代鹵代C1I烷基；羥基-CV3烷基；哌嗪基CV3烷基；氨基羰基；CV3烷基氨基羰基；甲氧基羰基；甲基磺酰基；和甲基羧基。
11.權利要求10所述的化合物，其中R2選自下面的基團
12.權利要求1或2所述的化合物，其中A5-R2代表CR2R3。
13.權利要求1所述的化合物，為式1-7的化合物
14.權利要求1所述的化合物，該化合物是順式_7-{3-[(1，1- 二氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]環丁基四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[3-(1,1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基甲基)-環丁基]-5-[3-(7-氧雜-二環[2. 2. 1] 庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；d2_7-[順式-3-(1，1-2氧代-1-硫代嗎啉-4-基甲基)-環丁基]-5-[3-(7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基胺；d9-7-[順式-3- (1，1- 二氧代-1-硫代嗎啉-4-基甲基)-環丁基]-5- [3- (7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基胺；或7-[順式-3- (1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-基)-環丁基]-5- [3- (7-氧雜-二環[2. 2. 1] 庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其鹽。
15.權利要求1所述的化合物，該化合物是(R)-l_(順式-3_{4-氨基-5-[3-(7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚基甲氧基)_苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-環丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚基甲氧基)_苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-環丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或(R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚基甲氧基)_苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-環丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或其鹽。
16.權利要求1所述的化合物，該化合物是1-{4-[順式-3- (4-氨基-5- {3-⑶-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基)-環丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮；7-[順式-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_環丁基]-5-[3-(7-氧雜-二環[2. 2. 11 庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；3-[3-(甲基-哌嗪-1-基)_環丁基]-l-[3-(7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚基甲氧基-苯基]-咪唑并[l，5-a]吡嗪-8-基胺；或1-[順式-4- (3- {4-氨基-5- [3- (7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-環丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮；或其鹽。
17.權利要求1所述的化合物，該化合物是(3-{4_氨基-5-[3-(7-氧雜-二環[2. 2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-7-基}_環丁基甲基)_氨基甲酸甲酯或其鹽。
18.權利要求1所述的化合物，該化合物是(內型)-5-[3-(7_ 氧雜-二環[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)_ 苯基]-7-[3-((lS，2S， 4S)-2-氧代-2-硫雜-5-氮雜-二環[2. 2. 1]庚_5_基甲基)-環丁基]-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基胺；5-[順式-3-(7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-(1-氧代-硫代嗎啉4-基甲基)-環丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或5- [3- (7-氧雜-二環[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[順式-3-(1-氧代-硫代嗎啉-4-基)-環丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其鹽。
19.包含治療有效量的權利要求1至18中的任一項所述的式I化合物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
20.包含治療有效量的權利要求1至18中的任一項所述的式I化合物和抗增殖劑的藥物組合物。
21.用作藥物的權利要求1至18中的任一項所述的式I化合物。
22.權利要求1至18中的任一項所述的式I化合物在制備用于治療IGF-IR介導的病癥或疾病的藥物中的用途，其中該病癥或疾病對IGF4R酪氨酸激酶的抑制有響應。
23.權利要求1至18中的任一項所述的式I化合物用于治療IGF-IR介導的病癥或疾病的用途，其中該病癥或疾病對IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有響應。
24.權利要求23所述的用途，其中所述的病癥或疾病選自多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、滑膜瘤、肝細胞瘤、尤文氏肉瘤、腎上腺皮質癌(ACC)或選自骨肉瘤、黑瘤、乳腺腫瘤、腎臟、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、肺、子宮和胃腸道腫瘤的實體瘤。
25.權利要求23所述的用途，其中所述的病癥或疾病選自急性肺損傷和肺纖維化。
26.在有需要的個體中調節IGF-IR活性的方法，該方法包括向個體施用治療有效量的權利要求1或2所述的式I化合物的步驟。
27.治療IGF-IR介導的病癥或疾病的方法，該方法包括向個體施用治療有效量的權利要求1或2所述的式I化合物的步驟。
全文摘要
本發明涉及式I化合物，其中取代基如說明書中所定義；本發明還涉及制備該化合物的方法；包含該化合物的藥物組合物；作為藥物的該化合物；用于治療增殖性疾病的該化合物。
文檔編號A61P35/00GK102596963SQ201080050656
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月10日 優先權日2009年9月10日
發明者A·弗勞爾舍默, A·沃佩爾, C·麥卡蒂, F·施陶費爾, P·菲雷, P-Y·米歇里斯, R·A·費爾赫斯特, S·斯圖茲, T·H·馬爾西利耶, V·瓜格納諾, 蔣松春, 陸文碩, 陳蓓 申請人:Irm責任有限公司, 諾瓦提斯公司