專利名稱：遞送載體的制作方法
技術領域：
本發明涉及適于填充到硬明膠膠囊中的新型液態遞送載體、其制備方法及其經由硬膠囊將活性物質遞送到人或動物的用途和用所述載體填充的硬膠囊。
背景技術：
膠囊被廣泛用于藥學領域，其作為口服劑型用于例如將藥物、獸藥制品、食物和食品添加物給予人和動物。與其它常規形式相比，膠囊的優勢可包括患者依從性更好、劑型設計的靈活性更大和制備方法更便宜。藥物膠囊按常規分為軟殼膠囊(以下稱軟膠囊)和硬殼膠囊(以下稱硬膠囊)。軟膠囊及硬膠囊的特性為任何一個在藥學領域工作的技術人員所熟知。 對于很多藥物應用，例如當給予微溶于水或水溶性差的物質時，往往希望這些待膠囊化的物質與合適的遞送載體預混，以形成組合物，然后再將該組合物填充到膠囊中。為此，合乎需要的是，這種遞送載體與膠囊殼相容，在這個意義上來說，遞送載體在填充后不能影響膠囊殼的穩定性。可能出現的典型相容性問題是損傷膠囊殼的機械性質，導致例如殼的滲漏和/或軟化；和/或損傷膠囊殼化學性質，例如改變殼溶出度曲線。眾所周知，硬膠囊在商業上比軟膠囊更受歡迎，因為它們有更簡單的制備過程，例如運行該過程通常所要求的專門技術更少，填充步驟更加靈活，儀器更加容易操作。因為這些原因，將合乎需要的是，遞送載體與硬膠囊相容。亦合乎需要的是，遞送載體在視覺上不是不透明或混濁不清的，因為這常常與較差的患者依從性有關。亦合乎需要的是，遞送載體是液態的，因為這促進膠囊填充步驟以及膠囊殼崩解后胃-腸釋放和物質的吸收。亦合乎需要的是，液態遞送載體與將要與之預混的物質相容。通常在物質與載體混合后，不穩定可例如隨著時間的推移導致氧化、水解。US6294192、EP1158959A、EP1210063A 和 US6451339 公開了包含用于給予親水或疏水活性劑的液態載體的組合物。通常這些載體由一種親水表面活性劑和一種疏水表面活性劑組成，前者的量較大。這些文獻公開了大量能可變地聯合以獲得同樣有效的載體的成分清單。但卻沒有提供用于推斷用所述載體填充后的硬膠囊殼穩定性的數據。E. T. Cole在Gattefoss6 1999年第92號公告“Liquid filled and sealed hardgelatin capsules (液體填充和密封的硬明膠膠囊)”中，描述了硬明膠膠囊作為液體/半固體制劑的備用品的用途。給出了來自篩選程序的結果，基于該程序，起草了與明膠殼相容的功能賦形劑清單。當討論MCM (中鏈單酸甘油酯)成分時，建議采用低于5%的甘油水平。Capmul MCM被列于包含與硬明膠殼不相容的賦形劑的多成分清單中，全球均認為只有其與相容賦形劑混合時才是可用的。沒有給出選擇某種特定等級Capmul MCM的建議，也沒有提供以下說明=Capmul MCM等級的選擇、其用量及另外賦形劑的存在情況將怎樣影響制劑的藥物學重要性質例如透明度或粘度。US5919481公開了用于給予易于被人濫用的物質(包括疏水物質)的載體。這些載體的目的在于降低藥物濫用的風險。因此，這些載體在室溫下必須是高度粘性的，以便它們不能用注射器進行隨意轉移。此外，沒有提供用于推斷在不得不將這些載體填充到硬膠囊中情況下硬膠囊殼穩定性的數據。因此，本發明的目的在于提供與硬膠囊殼相容的液態遞送載體。另外的目的在于提供在室溫下澄清并與在填充到硬膠囊殼中之前與之混合的物質在很大程度上相容的遞送載體。 發明概沭
通過液態遞送載體來實現上述及其它目的，所述液態遞送載體包含
-含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯，其量為載體重量的40%-90%重量，不包括下限；和
-PEG-40氫化蓖麻油,其量為載體重量的10%-60%重量,不包括上限。亦通過特別適于填充到硬明膠膠囊中的組合物來實現上述及其它目的，所述組合物包含如上所定義的遞送載體和一種或多種另外的物質。亦通過用如上所定義的遞送載體或如上所定義的組合物填充硬明膠膠囊來實現上述及其它目的。亦通過用于制備硬明膠膠囊的方法來實現上述及其它目的，所述方法包括用如上所定義的遞送載體或如上所定義的組合物填充硬明膠膠囊殼的步驟。亦通過使用如上所定義的遞送載體將一種或多種物質給予人或動物來實現上述及其它目的。MM
圖I是七種不同載體在25°C時紫外-可見光吸光度曲線的放大圖，這七種載體通過如上所定義的含有3%或更小w/w游離甘油的辛酸甘油酯和PEG-40氫化蓖麻油混合而得。Y軸代表以任意單位表示的吸光值(A)，而X軸代表以nm計算的波長(X)0在圖I中-樣品 I = CapmuI MCM C8 對 Cremophor RH40 = 10/90 -比較-樣品 2 = Capmul MCM C8 對 Cremophor RH40 = 20/80 -比較-樣品 3 = CapmuI MCM C8 對 Cremophor RH40 = 30/70 -比較-樣品 4 = CapmuI MCM C8 對 Cremophor RH40 = 40/60 -比較_ 樣品 5 = CapmuI MCM C8 對 Cremophor RH40 = 50/50-樣品 6 = CapmuI MCM C8 對 Cremophor RH40 = 60/40-樣品 7 = Capmul MCM C8 對 Cremophor RH40 = 80/20.
圖2是與圖I相同的樣品的完整紫外-可見光吸光度曲線。發明詳述
除非另外指出，否則本發明中的硬膠囊可市購，常規硬膠囊旨在用于口服給予人或動物。本發明硬膠囊通常采用浸潰模塑成型工藝和設備來制備。在此工藝中，將銷模具(Pinmolds)浸入到基于水性的成膜組合物中。隨后通過使粘附在銷上的組合物膠化，形成薄膜。然后使該膜干燥，剝去銷并切割成所需長度。如此，便獲得了膠囊帽和膠囊體。然后把這兩部分共軸伸縮式連接在一起，以便形成膠囊殼。一般來說，膠囊帽和膠囊體有側壁、開口端和封閉端。所述部分中每一部分的側壁長度通常大于膠囊直徑。膠囊帽和膠囊體伸縮式地連接在一起，以使它們的側壁部分重疊并獲得硬膠囊殼。“部分重疊”也包括這樣的實施方案，其中帽和體側壁具有基本相同的長度，使得當帽和體伸縮式連接時，所述帽側壁包住所述體的整個側壁。除非另外指出，否則“膠囊”指填充過的膠囊殼，而“殼”特指空膠囊。因為本發明硬膠囊殼填充有液態形式的物質，所以如果需要，本發明硬膠囊意欲可按照常規技術密封或繃帶式封口(band)。除非另外指出，否則本發明硬膠囊和殼是指明膠硬膠囊和殼。這意味著這些殼通常是由含有明膠作為殼的成膜聚合物和技術人員已知的其它任選成分的水溶液通過浸潰模塑成型工藝獲得的。除非另外指出，否則本發明中所提及的載體與硬膠囊殼的相容性，或硬膠囊殼的穩定性，優選意指本發明載體在填充到如上所定義的硬膠囊殼中后，所述載體至少不會影響到所述殼的機械穩定性，更優選不影響所述殼的機械穩定性和化學穩定性兩者。機械穩定性可例如基于殼硬度的保持和無滲漏來評價；而化學穩定性可基于膠囊化物質適當的溶出度曲線的保持來評價(對于后一方面，可參考例如USP-32物質專題)。 在一個實施方案中，在將本發明載體填充到如上所定義的硬膠囊殼中后，所述載體不在可接受水平之外影響機械和化學穩定性。在一個實施方案中，可接受水平是一個商業可接受水平。在一個實施方案中，商業可接受水平是由硬膠囊(優選液體填充硬膠囊)領域技術人員所認可的水平，其為用可接受制備成本將填充有載體的硬膠囊商業化的令人滿意的水平。在一個實施方案中，如果當用所述載體填充一批優選至少50個硬膠囊殼時，對填充過的殼在特定的殼干燥失重下(LOD)進行機械強度試驗(mechanical robustness test)(例如管測試(tube test))，在約8%的殼水分含量時所述批次膠囊破裂少于50%，在約10%的殼水分含量時，所述批次膠囊破裂少于30%,在約13%_16%的殼水分含量時，所述批次膠囊破裂少于5%，那么載體不在可接受水平之外影響如上所定義的硬膠囊殼的機械穩定性。這種“機械強度試驗”證明了因填充物(fill)和殼相互作用導致的膠囊機械性質的改變，并可評估當在不同相對濕度條件下填充和儲存時脆度的潛在趨勢。在一個實施方案中，如D. Cad6和N. Madit在1996年Gattefoss6公告技術“Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary Steps (填充到硬明膠膠囊中的液體一預備步驟)”中所公開的實施測試機械強度的方法。在一個實施方案中，如果當用所述載體和對乙酰氨基酹(acetaminophen)填充一批優選至少6個硬膠囊殼時，在40°C和75% RH的儲存條件下6個月后，在模擬胃液(胃蛋白酶)中45分鐘，所述批次的填充過的膠囊無一釋放少于約80%的填充的對乙酰氨基酚，那么載體不在可接受水平之外影響如上所定義的硬膠囊殼的化學穩定性。依據USP-32對乙酰氨基酚并用其中公開的設備和方法條件來評價乙酰氨基酚溶出度。所述“溶出度測試”采用即時釋放參考物(即對乙酰氨基酚)，表明因明膠交聯反應導致的膠囊溶出率的變化，所述交聯反應可由于填充物(filling)和殼相互作用而出現。在一個實施方案中，如D. Cad6和N. Madit在1996年Gattefoss6公告技術“Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary St印s (填充到硬明膠膠囊中的液體一預備步驟)”中公開的實施測試溶出度性質的方法。在第一方面，本發明涉及如上所定義的遞送載體。
本發明辛酸甘油酯可市購。典型實例是Capmul MCM C8。Capmul MCM C8通過甘油主要與辛酸的直接酯化而得到，并且主要由甘油單酯和二酯組成。Capmul MCM C8在技術上與其它現有辛酸甘油酯例如Capmul MCM L8和Imwitor 308的區別主要是在于游離甘油的量，但也存在甘油取代模式(酯化脂肪酸的類型和量)方面的差異。事實上，Capmul MCM C8具有游離甘油的最大量為3% w/w，而Capmul MCM L8具有游離甘油的最大量為7%w/w,以及Imwitor 308具有游離甘油的最大量為6% w/w。如本申請實施例所示，發現Capmul MCM L8和Imwitor 308并不適合使明膠硬膠囊殼達到可接受的穩定性。因此，在本發明中的一個實施方案中，含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯是唯一存在于載體中的辛酸甘油酯。然而，盡管并非優選，但含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯(例如Capmul MCM C8)和含有不同量游離甘油的各等級辛酸甘油酯的混合物(例如Capmul MCM L8和/或Imwito/ 308)也是可能的，前提是載體中游離甘油的總量小于載體的約3. 2% w/w，通常 小于載體的約2. 7% w/w,例如構成載體的約I. 5%-約2. 7% w/w。在本發明的一個實施方案中，含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯是唯一存在于載體中的含游離甘油的成分。然而，盡管并非優選，但含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯(例如Capmul MCM CS)和其它含游離甘油的任選成分也是可能的，前體是載體中游離甘油的總量小于載體的約3. 2% w/w,通常小于載體的約2. 7% w/w,例如構成載體的約I. 5%-約2. 7% w/w。本發明PEG-40氫化蓖麻油可市購。典型實例是Cremophor RH40，也被稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油或PEG-40氫化蓖麻油。在一個實施方案中，如上所定義的含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯以載體重量的50%-90%、優選50%-80%、更優選60%-80%、更優選70%_80%、甚至更優選75%重量的量存在。認為辛酸甘油酯的量高于載體重量的90%重量會導致與硬膠囊殼不相容，例如不適宜的膠囊殼溶出度曲線和/或使膠囊軟化。優選辛酸甘油酯的量高于載體重量的40%重量，因為這讓載體有更好的透明度和較低的粘度。在一個實施方案中，PEG-40氫化蓖麻油以載體重量的50%_10%、優選50%_20%、更優選40%-20%、更優選30%-20%、甚至更優選25%重量的量存在。在優選實施方案中，載體包含以下物質載體重量的50%_80%重量的量的如上所定義的含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯，和載體重量的50%-20%重量的量的PEG-40氫化蓖麻油；優選載體重量的70%-80%重量的量的如上所定義的辛酸甘油酯和載體重量的30%-20%重量的量的PEG-40氫化蓖麻油；更優選載體重量的75%重量的量的如上所定義的辛酸甘油酯和載體重量的25%重量的量的PEG-40氫化蓖麻油。在優選實施方案中，本發明載體由如上所定義的含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯和PEG-40氫化蓖麻油組成，其量為上文指出的任何量。在優選實施方案中，本發明的純(即未稀釋)載體在400 nm處和25°C時的紫外吸光度小于I但大于0，優選小于0. 5，更優選小于0. 25。在該優選實施方案中，250C時簡單目視檢查發現載體為澄清。除非另外指出，否則本發明中室溫優選25°C。
本發明遞送載體在室溫下是液態的。除非另外指出，否則“液態”意即在25°C下具有小于由100% w/w PEG-40氫化蓖麻油組成的載體的粘度的粘度。在一個實施方案中，本發明載體在25°C下粘度小于2 Pa. S，優選小于400 mPa. s但大于0，更優選100-400 mPa.s,更優選100-300 mPa. s,甚至更優選100-200 mPa. S。可依據本領域內熟知的任何合適儀器例如粘度計或流變儀(例如來自Haake的Mars II)來測量載體粘度。在該優選液態實施方案中，載體是有利的，因為例如低粘度使膠囊殼的填充更加容易，給予后物質的釋放更加迅速。可通過將所需量的成分簡單混合到合適的用于流體和半固體的藥物混合儀器中，來容易地制備本發明遞送載體。 在另一方面，本發明涉及特別用于填充到硬明膠膠囊中的組合物，所述組合物包含如上所定義的遞送載體和一種或多種另外的物質。下文中亦將本發明組合物稱作“填充組合物”。在一個實施方案中，與載體混合的另外的物質是疏水或親脂物質。在一個實施方案中，疏水物質是由于其結構中存在非極性基團而在水性環境中趨于締合的物質。在一個實施方案中，親脂物質是溶于非極性C4_28烴類溶劑中的物質。在一個實施方案中，疏水或親脂物質為少量、微量、極微量溶于水或不溶于水的物質，其如USP 32-NF 27所定義。在一個實施方案中，疏水或親脂物質在水中的溶解度為I mg/ml或更少，優選0-1 mg/ml，包括上限。在一個實施方案中，疏水或親脂物質的Log P (辛醇/水)大于2。優選可配制到本發明載體中的另外物質是藥學活性物質。可配制到本發明載體中的藥學活性物質的優選實例是鹽酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)。另外的物質可以以任何所需量與本發明載體混合，因為組合物可以以溶液或懸浮液兩種形式填充到硬膠囊中。在其中一種或多種另外的物質是藥學活性物質的優選實施方案中，與載體混合的優選量是藥理學上的有效量。通常鹽酸洛哌丁胺以每克填充組合物10 mg的量使用。在優選實施方案中，所述一種或多種另外的物質與載體混合，以便獲得溶液。當獲得溶液時，技術人員可以容易地借助常規測試(例如分光光度法或經驗性的目測觀察)進行測定。通常當所述組合物在400 nm處和25°C時的紫外-可見光吸光度在以上提供的載體值的范圍內時獲得溶液。任選本發明填充組合物可進一步含有其它成分，例如抗氧化劑、防腐劑和著色劑。防腐劑的典型實例是BHA ( 丁基羥基茴香醚)、BHT ( 丁基羥基甲苯)和抗壞血酸棕櫚酸酯。可以以由任何技術人員容易測定的量使用抗氧化劑，尤其視包括在載體中物質的性質而定。通常BHA可以以填充組合物的0. 1-0. 4 mg/g,優選填充組合物的0. 2 mg/g來使用。可通過將所需量的成分簡單混合到合適的用于流體和半固體的藥物混合儀器中，來容易地制備本發明的填充組合物。在另一方面，本發明涉及用如上所定義的遞送載體或如上所定義的組合物填充的硬明膠膠囊。在優選實施方案中，通過用適當的技術使接縫永久化來制備防竊啟(tamper-proof)的本發明填充過的硬明膠膠囊。通常可用密封和繃帶式封口技術，其中這些技術為硬膠囊領域任何技術人員所熟知。在另一方面，本發明涉及用于制備如上所定義的硬明膠膠囊的方法，所述方法包括用如上所定義的遞送載體或如上所定義的組合物填充硬明膠膠囊殼的步驟。在優選實施方案中，本發明的方法包括使填充過的硬明膠膠囊殼防竊啟的另一步驟，所述步驟在填充所述殼步驟之后執行。在優選實施方案中，使殼防竊啟的步驟包括使填充過的硬明膠膠囊殼密封或繃帶式封口在一起。在另一方面，本發明涉及利用如上所定義的遞送載體將一種或多種物質給予人或動物。待給予的物質如上所定義優選與本發明的填充組合物聯合。根據下面提供的實施例，本發明另外的實施方案和優勢對于具有技術的讀者將變得清楚明了。實施例I其中通過混合以下成分(量指最終遞送載體的克數)制備的三種不同的遞送載體
[A]750 mg/g Capmul MCM C8 和 250 mg/g Cremophor RH40 ；
[B]750 mg/g Capmul MCM L8 和 250 mg/g Cremophor RH40 ;和
[C]750 mg/g Imwitor 308 和 250 mg/g Cremophor RH40。將三種遞送載體中的每一種都填充到硬明膠膠囊中(Licaps ,來自Capsugel)。在室溫下將膠囊置于不同的環境條件中(2. 5、10、30、50和65% RH)并且在儲存三周后，采用管測試對破裂膠囊數目進行評估。測量干燥失重(LOD)，計算10% LOD時的破裂膠囊的百分比。結果在下表I中報告。在40°C/75% RH下儲存3周、3個月和6個月后進行溶出度測試。掏空膠囊，洗凈，填充即時釋放參考物(對乙酰氨基酚)。按照對乙酰氨基酚USP專論采用2型裝置以50 rpm進行溶出度測試。結果在下表I中報告
權利要求
1.液態遞送載體，所述遞送載體包含-含有3%或更少w/w游離甘油的辛酸甘油酯，其量為所述載體重量的40%-90%重量，不包括下限；和 -PEG-40氫化蓖麻油,其量為所述載體重量的10%-60%重量,不包括上限。
2.權利要求I的載體，其中所述辛酸甘油酯的量為所述載體重量的60%-80%重量。
3.權利要求I的載體，其中所述PEG-40氫化蓖麻油的量為所述載體重量的40%-20%重量。
4.前述權利要求中任一項或多項的載體，其由所述辛酸甘油酯和所述PEG-40氫化蓖麻油組成。
5.前述權利要求中任一項或多項的載體，其中所述辛酸甘油酯的量為所述載體重量的75%重量,并且所述PEG-40氫化蓖麻油的量為所述載體重量的25%重量。
6.前述權利要求中任一項或多項的載體，其在25°C下400nm處具有小于I的吸光度。
7.前述權利要求中任一項或多項的載體，其在25°C下具有小于400mPa. s的粘度。
8.適合填充到硬明膠膠囊中的組合物，所述組合物包含權利要求1-7中任一項或多項所定義的遞送載體和一種或多種另外的物質。
9.權利要求8的組合物，其中所述一種或多種另外的物質為疏水或親脂物質。
10.權利要求9的組合物，其中所述一種或多種另外的物質包含鹽酸洛哌丁胺。
11.權利要求8-10中任一項或多項的組合物，其還包含一種或多種抗氧化劑。
12.權利要求8-11中任一項或多項的組合物，其由10mg鹽酸洛哌丁胺、0.2 mg BHA,742.4 mg辛酸甘油酯、247. 4 mg PEG-40氫化蓖麻油組成，其中所述量相對于I克所述組合物來表示。
13.硬明膠膠囊，其用權利要求1-7中任一項或多項所定義的遞送載體或權利要求8-12中任一項或多項所定義的組合物填充。
14.用于制備權利要求13所定義的硬明膠膠囊的方法，所述方法包括以下步驟用權利要求1-7中任一項或多項所定義的遞送載體或權利要求8-12中任一項或多項所定義的組合物填充硬明膠膠囊殼。
15.權利要求1-7中任一項或多項所定義的遞送載體用于將一種或多種微溶于水或水溶性差的物質給予人或動物的用途。
全文摘要
本發明涉及包含特定量特定等級的辛酸甘油酯和PEG-40氫化蓖麻油的新型液態遞送載體。該載體可裝載微溶于水或水溶性差的物質，并將該載體填充到硬明膠膠囊殼中用于最終給予受試者。還公開了包含所述遞送載體的填充組合物，和用本發明的載體和組合物填充的硬明膠膠囊。本發明的遞送載體被證實與硬明膠膠囊殼和裝載入其內的物質二者都相容。
文檔編號A61K47/44GK102711741SQ201080050524
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月26日 優先權日2009年11月9日
發明者D.德爾馬雷, J.E.G.費爾托門, M-S.L.馬蒂納 申請人:比利時膠囊公司