與長效注射用帕潘立酮酯相關的給藥方案的制作方法

專利名稱：與長效注射用帕潘立酮酯相關的給藥方案的制作方法
技術領域：
本發明涉及對需要將治療從其他抗精神病藥切換到長效注射用帕潘立酮棕櫚酸酯制劑的患者進行治療的方法。
背景技術：
抗精神病藥物療法是治療精神分裂癥、情感分裂性精神障礙和類精神分裂癥的主要方法。常規的抗精神病藥物在20世紀50年代中期引入。這些典型的或第一代藥物通常可以有效地控制精神分裂癥的陽性癥狀，但對緩和陰性癥狀或與疾病相關的認知損害不太有效。在20世紀90年代，人們開發出了以利培酮和奧氮平為代表的非典型抗精神病藥物或第二代藥物，它們的特征一般在于可以有效地控制與精神分裂癥相關的陽性和陰性癥狀。帕潘立酮棕櫚酸酯是帕潘立酮(9-羥基利培酮)的棕櫚酸酯，是一種表現出第二 代非典型抗精神病藥特有的多巴胺D2和血清素(5-羥色胺2A型)拮抗作用的單胺能拮抗齊U。帕潘立酮是利培酮的主要活性代謝物。作為片劑制劑形式的延釋(ER)滲透性控釋口服給藥(OROS)帕潘立酮已在美國面市，用于治療精神分裂癥及維持療效。正在開發的帕潘立酮棕櫚酸酯為長效肌內(i.m.)注射用水性納米混懸劑，用于治療精神分裂癥以及其他通常用抗精神病藥物治療的疾病。由于水溶性極低，帕潘立酮酯(例如帕潘立酮棕櫚酸酯)在肌內注射后以及水解成帕潘立酮并進入體循環前溶解緩慢。患有精神疾病的許多患者通過可用的口服抗精神病藥物實現癥狀穩定；然而，據估計，高達75%的患者難以遵守每日口服治療方案，即存在依從性問題。順應性方面的問題常常會導致癥狀惡化、不佳的治療反應、頻繁復發和再次入院，并且無法得益于康復治療和心理社會治療。已開發的帕潘立酮棕櫚酸酯注射劑通過每月一次的給藥方式提供持續的帕潘立酮血藥濃度，這可大大提高給藥的依從性。配制成水性納米混懸劑的帕潘立酮棕櫚酸酯在美國專利No. 6，577，545和No. 6，555，544中有所描述。此外，在美國專利申請公布No. 20090163519中公開了用于治療患者的帕潘立酮棕櫚酸酯的給藥方案。帕潘立酮棕櫚酸酯是通過注射給藥的非典型抗精神病藥。帕潘立酮棕櫚酸酯可在柔性的注射部位給予，包括臀肌和三角肌。以前的油相抗精神病藥劑適用于臀肌注射，注射時可能與疼痛相關，從而可能導致打針恐懼癥和感到注射疼痛等不良影響。這會使患者對這些藥物的接受性降低，并對這些患者的臨床管理產生負面影響。在柔性的注射部位給予帕潘立酮棕櫚酸酯可以改善患者對精神病治療的接受性和依從性。此外，帕潘立酮棕櫚酸酯具有以下優點可在血漿中持續釋放劑量而不出現明顯的濃度變化、可定期監測、可降低副作用以及增加療效。帕潘立酮棕櫚酸酯的給予可改善精神病治療的有效性。因此，有需要的患者要求將治療從口服或注射用抗精神病藥切換到帕潘立酮棕櫚酸酯將日益增加。此外，需要對漏服其維持劑量或穩定劑量的患者重新起始給藥方案。因此，本發明的目的是為需要將治療從其他抗精神病藥劑切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的患者提供帕潘立酮棕櫚酸酯給藥方案。本發明的另一個目的是為漏服帕潘立酮棕櫚酸酯每月維持或穩定給藥方案的患者提供帕潘立酮棕櫚酸酯給藥方案。

發明內容
在本專利申請的一個實施例中，提供了一種對需要精神病治療的患者給予帕潘立酮棕櫚酸酯的給藥方案，其中所述患者漏服穩定的每月維持劑量的時間超過約4周并短于約6周，該方法包括在治療的第一天將帕潘立酮棕櫚酸酯(配制成持續釋放制劑)形式的帕潘立酮第一重新起始負荷劑量肌內給予三角肌內；以及在所述治療第一天后的第23天至約第37天(即約30±7天)之間將帕潘立酮酯(配制成持 續釋放制劑)形式的帕潘立酮重新起始維持劑量肌內給予臀肌內。在本專利申請的另一個實施例中，提供了一種對需要精神病治療的患者給予帕潘立酮酯的給藥方案，其中所述患者漏服穩定的每月維持劑量的時間超過約6周，該方法包括在治療的第一天將帕潘立酮棕櫚酸酯(配制成持續釋放制劑)形式的帕潘立酮第一重新起始負荷劑量肌內給予三角肌內；在治療的第一天將帕潘立酮棕櫚酸酯(配制成持續釋放制劑)形式的帕潘立酮第二重新起始負荷劑量肌內給予三角肌內；以及在所述治療第一天后的約第23天至約第37天(即約30±7天)之間將帕潘立酮酯(配制成持續釋放制劑)形式的帕潘立酮重新起始維持劑量肌內給予臀肌內。根據本專利申請，第一重新起始劑量和第二重新起始劑量可以是與穩定的每月維持劑量相同的劑量。此外，配制成持續釋放制劑的帕潘立酮棕櫚酸酯形式的帕潘立酮第一重新起始劑量、第二重新起始劑量和重新起始維持劑量可在約39mg至約234mg的范圍內。在本專利申請的另一個實施例中，提供了一種向需要將治療切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的精神病患者給予帕潘立酮棕櫚酸酯的給藥方案，其中所述患者已接受帕潘立酮棕櫚酸酯之外的注射用抗精神病藥，該方法包括在治療的第一天將帕潘立酮棕櫚酸酯(配制成持續釋放制劑)形式的帕潘立酮第一負荷劑量肌內給予所述患者的三角肌內；以及在所述治療第一天后的約第23天至約第37天(即約30±7天)之間將持續釋放制劑形式的帕潘立酮酯棕櫚酸酯維持劑量肌內給予所述患者的三角肌或臀肌內。在本專利申請的另一個實施例中，提供了一種向需要將治療切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的精神病患者給予帕潘立酮棕櫚酸酯的給藥方案，其中所述患者已接受帕潘立酮棕櫚酸酯之外的注射用抗精神病藥，該方法包括在治療的第一天將帕潘立酮棕櫚酸酯(配制成持續釋放制劑)形式的帕潘立酮第一負荷劑量肌內給予所述患者的三角肌內；在所述治療第一天后的約第23天至約第37天(即約30±7天)之間將持續釋放制劑形式的帕潘立酮酯棕櫚酸酯的維持劑量肌內給予所述患者的三角肌或臀肌內；以及之后每月將持續釋放制劑形式的帕潘立酮酯棕櫚酸酯的所述維持劑量給予所述患者的三角肌或臀肌內。根據本專利申請，對于以配制成持續釋放制劑的帕潘立酮棕櫚酸酯形式進行的切換治療，帕潘立酮的第一劑量和維持劑量可在約39mg至約234mg的范圍內。再根據本專利申請，對于以配制成持續釋放制劑的帕潘立酮棕櫚酸酯形式進行的切換治療，帕潘立酮的第一劑量和維持劑量可在約39mg至約234mg的范圍內。通過閱讀本專利申請，可理解本發明的這些及其他目的和優點。


圖I.帕潘立酮棕櫚酸酯最終模型的示意圖。圖2.在約第5、6、7、8周通過第I天的單次維持劑量，模擬對漏服了第4周劑量的患者的重新起始治療。圖3.在約第5、6、7、8周通過第I天/第8天的兩次維持劑量，模擬對漏服了第4周劑量的患者的重新起始治療。圖4 :使用各種帕潘立酮棕櫚酸酯劑量超過約6個月的治療期后穩態帕潘立酮棕櫚酸酯的血藥濃度曲線。圖5.將治療從口服帕潘立酮ER切換到帕潘立酮棕櫚酸酯。粉色陰影區域表示穩定在口服ER帕潘立酮并繼續口服治療的患者。(A)陰影線區域表示使用第I天/第8天起始劑量在第I天切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的患者。(B)陰影線區域表示僅使用單一起始劑量在第I天切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的患者。曲線和著色/陰影線區域表示中位數和約90%預測區間；箭頭表示給藥時間。 圖6.從RISPERDAL CONSTA 切換到帕潘立酮棕櫚酸酯。上圖表示低劑量，下圖表示高劑量。未示出對中等劑量的模擬，因為不難在這兩幅圖之間插值推出這些結果。曲線和陰影區域(紫色區域)表示中位數和約90%預測區間。
具體實施例方式本發明提供帕潘立酮棕櫚酸酯的給藥方案，包括在治療第一天給予起始劑量，在治療第一天后的第30±7天之間給予維持劑量。帕潘立酮棕櫚酸酯是長效肌內注射用非典型抗精神病藥類別中的首選藥物。帕潘立酮棕櫚酸酯是一種帕潘立酮酯，在美國、歐洲和其他國家/地區已批準用于精神分裂癥患者的急性和維持治療。在肌內注射后，帕潘立酮在一段延長期內釋放進體循環，從而允許一月一次給藥，無需口服補充。美國專利申請No. 20090163519公開了使用帕潘立酮棕櫚酸酯持續釋放制劑形式的帕潘立酮治療精神病患者的給藥方案。要獲得帕潘立酮的治療血藥濃度，患者在治療第I天接受帕潘立酮棕櫚酸酯第一劑量，在治療的第6至10天接受第二劑量，然后在治療的第34至38天接受第三劑量。優選的是，在第I天向患者給予第一劑量，在第一劑量后的第8天給予第二劑量，以及在第一劑量后的第36天給予第三劑量。最初的兩劑量可在三角肌內注射。之后，可通過大約一月一次(例如每4周一次)通過注射給予帕潘立酮棕櫚酸酯。為了確保獲得帕潘立酮的可能的治療血藥濃度，可在治療的第一天給予至少第一負荷劑量的約150mg當量帕潘立酮的帕潘立酮棕櫚酸酯。為了進一步確保患者獲得帕潘立酮的可能的治療血藥濃度，可給予約IOOmg至約150mg當量帕潘立酮的帕潘立酮棕櫚酸酯范圍內的第一負荷劑量和第二負荷劑量。為了維持血藥的治療濃度，可給予每月約25mg至150mg當量范圍內的后續劑量或維持劑量。維持劑量可肌內注射到三角肌或臀肌中，優選臀肌。本領域的普通技術人員應當知道，維持劑量可以根據患者的狀況(例如對藥物的反應以及腎功能)上下調整滴定量。由于帕潘立酮棕櫚酸酯具有改善的藥效、為長效持續釋放制劑以及具有減少的副作用，因此為了將患者從之前的抗精神病藥切換到帕潘立酮棕櫚酸酯對其有臨床需要和增長的需求。
如本文所述，帕潘立酮棕櫚酸酯的各種給藥方案(包括切換治療和重新起始治療)得自廣泛的藥動學模型或對臨床數據的模擬。這些模型或模擬提供有用、高效以及最具成本效益的治療，因為尚無系統采集的臨床數據來專門解決關于將精神分裂癥患者從其他抗精神病藥切換到帕潘立酮棕櫚酸酯或關于與其他抗精神病藥合并用藥的問題。基于對精神分裂癥患者I期、II期和III期臨床試驗的廣泛分析，藥動學模型提供了最有效的方案，用于將患者治療從其他抗精神病藥切換到帕潘立酮棕櫚酸酯以及重新起始漏服了帕潘立酮棕櫚酸酯穩定劑量的患者的治療。這些模型表明，對于第二負荷劑量以及維持給藥方案的維持劑量，其持續時間可以有靈活性。例如，可在給予第一負荷劑量后的約第8天±2天的持續時間內給予第二負荷劑量。因此，可在起始給藥的第一負荷劑量后的約第6天至約第10天內給予第二負荷劑量。類似地，可在給予第一負荷劑量后的約第30天±7天的持續時間內給予維持劑量。因此，可在給予起始給藥的第一負荷劑量后的約第23天至約第37天給予維持劑量。靈活的給藥時間在預定治療的短時間窗口內為可能需要提前給藥或錯過劑量的患者提供附加的治療優勢，而不會影響治療效果。 這些模型或模擬還表明，可通過肌內注射到三角肌或臀肌中來給予帕潘立酮棕櫚酸酯。起始方案的第一和第二負荷劑量可給予臀肌內，維持方案的維持劑量可給予三角肌或臀肌內。根據患者體重，可通過I英寸的23號(G)或I. 5英寸的22-G針頭進行三角肌注射。對于體重低于約90kg或200磅的患者，可使用I英寸的23-G針頭給藥，對于體重等于或超過90kg或200磅的患者，可使用1.5英寸的22-6針頭給藥。對于所有體重，都可通過I. 5英寸的22-G針頭進行臀肌注射。本專利申請的一個方面是提供一種方法或給藥方案，用于對從之前的注射用或口服抗精神病藥切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的患者進行治療。之前的注射用抗精神病可以包括但不限于氯哌噻噸癸酸酯、奮乃靜庚酸酯、哌泊噻嗪棕櫚酸酯、氟哌啶醇癸酸酯、氟司必林、珠氯噻醇癸酸酯、氟哌噻噸癸酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、利培酮微球、雙羥萘酸奧氮平等。之前的口服抗精神病藥可以包括口服典型抗精神病藥，例如氯普馬嗪、氯哌噻噸、氟奮乃靜、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪等；以及口服非典型抗精神病藥，例如氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮活性部分、舍吲哚、齊拉西酮等。對于之前接受過注射用抗精神病藥的患者，轉至帕潘立酮棕櫚酸酯的切換治療可包括起始給藥方案和維持給藥方案。切換治療可以被起始以替代下一次預定注射。此處可發現，在起始給藥方案期間，帕潘立酮棕櫚酸酯的一次給藥可足以獲得所需的藥物水平或帕潘立酮血藥濃度。相應地，將患者從其他注射用抗精神病藥進行切換的起始給藥方案可以包括給予帕潘立酮棕櫚酸酯的第一負荷劑量。之后，可每月一次通過帕潘立酮棕櫚酸酯的維持給藥方案為患者給藥。維持給藥方案可包括在第一負荷劑量后的第23天至第37天之間給予帕潘立酮棕櫚酸酯的維持劑量。從之前的注射用抗精神病藥進行切換治療的劑量可根據患者的狀況和/或疾病的嚴重性而確定。優選的第一負荷劑量可在約156mg至約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯的范圍內，更優選地為約234mg。優選的每月維持劑量可在約39至約234mg的范圍內，更優選地為約117mg。根據患者的耐受性和/或藥物療效，維持劑量可每月再次調整，以達到最佳的治療效果。舉例來說，提供一種給藥方案將患者從其他注射用抗精神病藥切換到帕潘立酮棕櫚酸酯，包括以起始給藥方案給予三角肌內以及以維持方案給予三角肌或臀肌內，其中起始給藥方案包括約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯的第一負荷劑量，維持方案包括給予第一負荷劑量后的約第23天至約第37天時約39至約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯的每月維持劑量。對于之前接受過口服抗精神病藥的患者，轉至帕潘立酮棕櫚酸酯的切換治療可包括起始給藥方案和每月給藥方案。起始給藥方案可以包括給予帕潘立酮棕櫚酸酯的第一負荷劑量以及給予帕潘立酮棕櫚酸酯的第二負荷劑量，而維持給藥方案可以包括給予帕潘立酮棕櫚酸酯的維持劑量。之前的口服抗精神病藥可在切換治療起始時或給予帕潘立酮棕櫚酸酯第一負荷劑量時停用。從口服抗精神病藥的起始切換治療，可通過治療第I天的第一負荷劑量和一周后的第二負荷劑量起始帕潘立酮棕櫚酸酯，并每月一次通過維持劑量進行維持。劑量可根據患者的狀況和/或疾病的嚴重性而確定。優選的第一負荷劑量可在約156mg至約234mg 帕潘立酮棕櫚酸酯的范圍內，更優選地為約234mg。優選的第二負荷劑量可在約78mg至約156mg的范圍內，更優選地為約156mg。優選的每月維持劑量可在約39至約234mg的范圍內，更優選地為約117mg。隨后，根據患者的耐受性和/或藥物療效，維持劑量可每月再次調整，以達到最佳的治療效果。可監察患者數月以確保劑量調整的完整效果，因為帕潘立酮棕櫚酸酯具有延長釋放特性。基于藥動學模擬，之前穩定在帕潘立酮口服片劑的患者可在每月肌內注射帕潘立酮棕櫚酸酯的維持治療中獲得類似的帕潘立酮穩態暴露。例如，穩定在約3mg 口服帕潘立酮的患者可在肌內注射約39mg至約78mg帕潘立酮棕櫚酸酯時獲得類似的帕潘立酮穩態暴露。類似地，穩定在約6mg和約9mg 口服帕潘立酮的患者可分別在肌內注射約117mg至約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯時獲得類似的帕潘立酮穩態暴露。因此，在維持方案過程中，可向之前穩定在帕潘立酮口服片劑的患者給予適當劑量的帕潘立酮棕櫚酸酯注射制劑，其與口服帕潘立酮的穩定劑量相對應。本專利申請的另一方面是提供一種對漏服了穩定給藥方案的患者進行治療的方法。醫療界通常建議，應避免在治療方案中漏服劑量。由于如上所述起始給藥方案和維持給藥方案持續時間的靈活性，起始方案的第二負荷劑量可在給予第一負荷劑量后的約第8天±2天時給予。類似地，可在給予第一負荷劑量后的約第30天±7天時給予維持方案的維持劑量。這可避免治療中漏服帕潘立酮棕櫚酸酯劑量或可降低漏服劑量的頻率。使用藥動學模型或模擬，為重新起始方案提供了一種給藥方案，用于向漏服每月維持劑量超過約4周的患者給予帕潘立酮棕櫚酸酯。重新起始方案可取決于自上次注射帕潘立酮棕櫚酸酯后經過的時間長度。舉例來說，重新起始方案可被制訂成對漏服劑量超過約4周并短于約6周、超過約6周并短于約6個月以及超過約6個月的患者進行治療。當從患者接受最后一劑帕潘立酮棕櫚酸酯起經過的時間超過約4周并短于約6周時，重新起始方案可以包括第一負荷劑量和維持劑量。第一劑量可盡快給予，而維持劑量可在第一負荷劑量后以每月為間隔給予。維持劑量的持續時間可以靈活改變，例如維持劑量可在第一負荷劑量后的第30天±7天(即第23天至37天)給予。此處可發現，在治療第I天給予單劑量帕潘立酮棕櫚酸酯可提供足夠的藥物水平或帕潘立酮血藥濃度。因此，對漏服穩定劑量的時間短于約6周的患者進行治療時，無需第8天的第二負荷劑量。第一劑量和維持劑量可以與漏服劑量前維持方案的之前穩定劑量相同。對短于約6周的重新起始方案而言，第一劑量和維持劑量各自可在約39mg至約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯的范圍內。此外，對短于約6周的重新起始方案而言，維持劑量可注射進三角肌或臀肌。在一個實施例中，提供了一種實施重新起始方案的方法，用于對未服用劑量超過約4周并短于約6周的患者進行治療，該方法包括給予三角肌內第一負荷劑量，在第一負荷劑量后的約第23至約37天給予三角肌內或臀肌內維持劑量。之后，可每月一次給予三角肌內或臀肌內維持劑量。當從患者接受最后一劑帕潘立酮棕櫚酸酯起經過的時間超過約6周并短于約6個月時，重新起始方案可以包括第一負荷劑量、第二負荷劑量和維持劑量。第一劑量可盡快給予，第二劑量可在第一負荷劑量后約第8天時給予，維持劑量可在第一負荷劑量后約第30天給予。之后，可以每月一次給予維持劑量。第二負荷劑量和維持劑量的持續時間可以靈活 改變。例如，第二負荷劑量可在第一負荷劑量后第7天±2天或第6天至第10天時給予，而維持劑量可在第一負荷劑量后第30天±7天(即第23天至第37天)時給予。對于超過約6周并短于約6個月的重新起始方案，第一劑量和第二劑量可注射進三角肌，以快速獲得所需的藥物水平或帕潘立酮血藥濃度。第一劑量和第二劑量可取決于漏服劑量之前的穩定劑量。舉例來說，當漏服劑量之前的穩定劑量小于約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯時，第一負荷劑量和第二負荷劑量可以與漏服劑量之前的穩定劑量相同。例如，第一負荷劑量和第二負荷劑量各自可在約39mg至約156mg帕潘立酮棕櫚酸酯的范圍內。再舉例來說，當漏服劑量之前的穩定劑量為約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯時，可給予約156mg的第一負荷劑量，以及可給予約156mg的第二負荷劑量。之后，維持劑量可在約39mg至約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯的范圍內，并可注射進三角肌或臀肌。在另一個實施例中，提供了一種實施重新起始方案的方法，用于對未服用劑量超過約6周并短于約6個月的患者進行治療，該方法包括給予三角肌內第一負荷劑量，在第一負荷劑量后的約第6天至約第10天給予三角肌內第二負荷劑量，以及在第一負荷劑量后的約第23天至約第37天給予三角肌內或臀肌內維持劑量。之后，可以每月一次給予維持劑量。當從患者接受最后一劑帕潘立酮棕櫚酸酯起經過的時間超過約6個月時，重新起始方案可以包括第一負荷劑量、第二負荷劑量和維持劑量。第一劑量可盡快給予，第二劑量可在第一負荷劑量后約第8天時給予，維持劑量可在第一負荷劑量后約第30天時給予。重新起始方案的第二負荷劑量和維持劑量的持續時間可以靈活改變。例如，第二負荷劑量可在第一負荷劑量后第7天±2天或第6天至第10天時給予，而維持劑量可在第一負荷劑量后第30天±7天(即第23天至第37天)時給予。對于超過約6個月的重新起始方案，劑量可根據患者的狀況和/或疾病的嚴重性而確定。優選的第一負荷劑量可在約156mg至約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯的范圍內，更優選地為約234mg。優選的第二負荷劑量可在約78mg至約156mg的范圍內，更優選地為約156mg0優選的每月維持劑量可在約39至約234mg的范圍內，更優選地為約117mg。隨后，根據患者的耐受性和/或藥物療效，維持劑量可每月再次調整，以達到最佳的治療效果。可監察患者數月以確保劑量調整的完整效果，因為帕潘立酮棕櫚酸酯具有延長釋放特性。此夕卜，對于未服用劑量超過約6個月的患者，重新起始方案的第一劑量和第二劑量可注射進三角肌。對于未服用劑量超過約6周的患者，重新起始方案的維持劑量可注射進三角肌或臀肌。在另一個實施例中，提供了一種實施重新起始方案的方法，用于對未服用劑量超過約6個月的患者進行治療，該方法包括給予三角肌內第一負荷劑量，在給予第一負荷劑量后的約第6天至約第10天時給予三角肌內第二負荷劑量，以及在約第23天至約第37天時給予三角肌或臀肌內維持劑量。之后，可以每月一次給予維持劑量。如本文所用，術語“穩定劑量”是指根據既定給藥方案給予的劑量。優選地，穩定劑量可以是漏服劑量之前每月維持給藥方案的維持劑量。也如本文所用，術語“重新起始方案的第一負荷劑量”、“重新起始方案的第一劑量”、“第一重新起始劑量”或其變化形式是指患者恢復治療時第I天給予的劑量。類似地，術語“重新起始方案的第二負荷劑量”、“重新起始方案的第二劑量”、“第二重新起始劑量” 或其變化形式是指治療第I天一周后要給予的劑量；術語“重新起始方案的維持劑量”、“重新起始維持劑量”或其變化形式是指治療第I天后每月給予的劑量。帕潘立酮酯是屬于化學類別苯并異噁唑衍生物的精神病藥劑，其包含(+)_和(-)-帕潘立酮的外消旋混合物，在美國專利5，254，556 (以引用方式并入本文中)中有所描述。帕潘立酮棕櫚酸酯的化學名為(±) -3- [2- [4- (6-氟代-I，2-苯并異噁唑-3-基)-I-哌啶基]乙基]_6，7，8，9-四氫-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶_9_基棕櫚酸酯。其結構式為
O可將帕潘立酮酯與藥物賦形劑配制成注射劑型，如美國專利No. 5，254，556和美國專利No. 6，077，843 (均以引用方式并入本文中)中所述。可以在水性載體中配制注射劑。合適的水性儲庫型制劑在美國專利No. 6，077，843 (以引用方式并入本文中)中有所描述。水性制劑將優選地為納米顆粒混懸劑，其中納米顆粒的平均粒度小于2，OOOnm至約lOOnm。優選地,納米顆粒可能具有約1，600nm至約400nm的平均粒度(d50),最優選地約1，400nm至約900nm。優選地,d90可能小于約5，OOOnm,更優選地小于約4，400nm。如本文所用，小于2，OOOnm的有效平均粒度(d50)是指當通過本領域已知的常規技術(如沉淀場流分離法、光子相關光譜法或盤式離心法)測量時，至少50%的顆粒具有小于約2，OOOnm的直徑。就有效平均粒度而言，優選的是至少約90%的顆粒具有例如5，OOOnm的粒度，最優選地約90%的顆粒具有小于約4，400nm的粒度。合適的水性納米顆粒儲庫型制劑在美國專利No. 6，555，544(以引用方式并入本文中)中有所描述。在本發明的一個實施例中，制劑可能包含納米顆粒、表面活性劑、助懸劑以及任選的一種或多種選自防腐劑、緩沖劑和等滲劑的附加成分。據信，可用的表面改性劑包括物理粘附到活性劑表面上但不會化學鍵合到其上的那些。合適的表面改性劑可以優選地選自已知的有機和無機藥物賦形劑。此類賦形劑包括多種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。優選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。賦形劑的代表性例子包括明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬酯酸甘油酯、十八十六醇、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚如聚乙二醇醚(如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯如可商購獲得的TWEENS 、聚乙二醇、硬脂酸聚氧乙烯酯、膠態二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆、泰洛沙泊和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其中大部分賦形劑在“Handbook of Pharmaceutical Excipients，，，published jointly by theAmerican Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of GreatBritain, the Pharmaceutical Press, 1986 (藥物賦形劑手冊,美國制藥協會和英國制藥學 會聯合出版，Pharmaceutical Press, 1986年)中有詳細描述。表面改性劑可以商購獲得和/或可以通過本領域已知的技術制備。可以一起使用兩種或更多種表面改性劑。尤其優選的表面改性劑包括聚乙烯基吡咯烷酮；泰洛沙泊；泊洛沙姆，例如PLUR0NIC F68、F108和F127，其為可得自BASF的環氧乙烷和環氧丙烷嵌段共聚物；泊洛沙胺，例如TETR0NIC 908(T908)，其為可得自BASF的環氧乙烷和環氧丙烷與乙二胺順序加成衍生而來的四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂Aerosol 0Τ (Α0Τ)，其為可得自Cytec Industries的磺基琥珀酸鈉的二辛酯；DUP0N0L P，其為可得自DuPont的月桂基硫酸鈉；TRIT0N X-200，其為可得自Rohm and Haas的烷基芳基聚醚磺酸鹽；TWEEN 20、40、60和80,其為可得自ICI Speciality Chemicals的聚氧乙烯失水山梨醇酐脂肪酸酯；SPAN 20、40、60和80，其為脂肪酸的脫水山梨糖醇酯；ARLACEL 20、40、60和80，其為可得自Hercules，Inc.的脂肪酸脫水山梨糖醇酯；CARB0WAX 3550和934，其為可得自Union Carbide的聚乙二醇；CR0DESTA F110，其為可得自Croda Inc.的蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物；可得自Croda，Inc.的CR0DESTA SL-40 ;十六烷基三甲基氯化銨(CTAC);牛血清白蛋白；以及式為 C18H17CH2 (CON (CH3) CH2 (CHOH) 4CH20H) 2 的 SA90HC0。已發現尤其有用的表面改性劑包括泰洛沙泊和泊洛沙姆，優選地為PluroniCTMF108和Pluronic F68。Pluronic F108對應于泊洛沙姆338，是聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，通常符合以下化學式H0[CH2CH2O] JCH(CH3) CH2O]y [CH2CH2O] ZH，其中x、y和z的平均值分別為128、54和128。泊洛沙姆338的其他商品名為得自Hodag的Hodag NONIONIC 1108-F和得自ICI Americas 的 SYNPER0NIC PE/F108。帕潘立酮棕櫚酸酯和表面改性劑的最佳相對量取決于多個參數。表面改性劑的最佳量可取決于(例如)所選的具體表面改性劑、表面改性劑的臨界膠束濃度(如果形成膠束的話)、抗精神病藥劑的表面積等等。具體表面改性劑的含量優選地為每平方米的帕潘立酮棕櫚酸酯表面積約O. I至約lmg。在帕潘立酮棕櫚酸酯(9-羥基利培酮棕櫚酸酯)的情況下，優選使用PLURONIC F108作為表面改性劑，兩種成分的相對量(w/w)優選地為約6 I。本發明的顆粒可通過包括以下步驟的方法制備將帕潘立酮棕櫚酸酯分散在液體分散介質中，并在研磨介質存在下使用機械裝置將抗精神病藥劑的粒度減小至小于約2，OOOnm的有效平均粒度。可以在表面改性劑存在的情況下減小顆粒的粒度。作為另外一種選擇，可以在磨碎后讓顆粒與表面改性劑接觸。制備本發明的顆粒的一般程序包括(a)得到微粉化形式的帕潘立酮棕櫚酸酯；(b)將微粉化的帕潘立酮棕櫚酸酯加入液體介質中形成預混物；以及(c)讓預混物在存在研磨介質時經受機械裝置加工，以減小有效平均粒度。可以采用本領域已知的技術制備微粉化形式的帕潘立酮棕櫚酸酯。優選的是，微粉化帕潘立酮棕櫚酸酯的粒度小于約100 μ m(通過篩分分析測定)。如果微粉化帕潘立酮棕櫚酸酯的粒度大于約100 μ m,則優選地要將帕潘立酮棕櫚酸酯顆粒的粒度減小至小于 100 μ m0然后可以將微粉化的帕潘立酮棕櫚酸酯加到基本上不溶于其中的液體介質中，從而形成預混物。帕潘立酮棕櫚酸酯在液體介質中的濃度(重量％ )可以差別很大，這取決于所選的抗精神病藥劑、所選的表面改性劑及其他因素。組合物中合適的帕潘立酮棕櫚酸酯濃度在約O. 1%至約60%的范圍內變化，優選地為約O. 5%至約30%，更優選地為約7%(w/v)。目前優選的是使用每ml約IOOmg當量帕潘立酮的濃度或每ml約156mg帕潘立酮棕櫚酸酯的濃度。更優選的程序包括在用機械裝置減小有效平均粒度前將表面改性劑加到預混物中。表面改性劑的濃度(重量％ )可在約O. I %至約90%之間變化，優選地為約O. 5%至約80 %,更優選地為約7 % (w/V)。通過讓預混物經機械裝置處理將分散體中的有效平均粒度減小至小于約2，OOOnm來直接使用預混物。當用球磨機研磨時，優選地直接使用預混物。作為另外一種選擇，可以使用合適的攪拌裝置(如輥磨機或Cowles型混合機)將抗精神病藥劑和任選的表面改性劑分散到液體介質中，直到獲得均勻的分散體為止。用于減小抗精神病藥物有效平均粒度的機械裝置可便利地采用分散研磨機的形式。合適的分散研磨機包括球磨機、立式磨機、振動磨機、行星式磨機、介質研磨機(如砂磨機和珠磨機)。介質研磨機是優選的，因為其只需較短的研磨時間就可以使粒度減小至期望的水平。對于介質研磨而言，預混物的表觀粘度優選地為約O. IPa · s和約IPa · s之間的任意值。對于球磨而言，預混物的表觀粘度優選地為約ImPa · s和約IOOmPa · s之間的任意值。用于粒度減小步驟的研磨介質可以選自剛性介質，優選地為平均粒度小于約3mm、更優選地小于約Imm的球狀或粒狀介質。有利地，此類介質可通過較短的加工時間提供本發明的顆粒，而且對研磨設備的磨損較小。據信，研磨介質材料的選擇并非關鍵性的。然而，氧化鎂穩定的95% ZrO、硅酸鋯和玻璃研磨介質可提供制備藥物組合物時可接受的顆粒。另外，可以使用其他介質，如聚合物珠粒、不銹鋼、二氧化鈦、氧化鋁和釔穩定的約95%ZrO0優選的研磨介質具有大于約2. 5g/cm3的密度，并包括氧化鎂穩定的約95% ZrO和聚合物珠粒。
研磨時間可以差別很大，這主要取決于所選的具體機械裝置和加工條件。對于輥軋機而言，可能需要長達兩天或更長的加工時間。必須在不會使抗精神病藥劑顯著降解的溫度下減小顆粒的粒度。通常優選低于約30°C至約40°C的加工溫度。如果需要，可以通過常規的冷卻設備將加工設備冷卻。該方法合宜地在環境溫度條件下和對研磨工藝安全有效的加工壓力下實施。如果預混物中不存在表面改性劑，則必須在研磨后將表面改性劑加到分散體中，其量如上文關于預混物的內容所述。然后，可以通過(例如)用力振搖而混合分散體。任選地，可使用(例如)超聲波電源使分散體經受超聲處理步驟。根據本發明的水性組合物還便利地包含助懸劑和緩沖劑以及任選地包含一種或多種防腐劑和等滲劑。特定成分可以同時起到兩種或更多種這些藥劑的作用，如起到防腐劑和緩沖劑的作用，或起到緩沖劑和等滲劑的作用。適用于根據本發明的水性混懸劑的助懸劑為纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲 基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚。優選地，以約O. 5至約2%、最優選約1% (w/v)的濃度使用羧甲纖維素鈉。適用于根據本發明的水性混懸劑的潤濕劑為脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物(如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80)、卵磷脂、聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚、脫氧膽酸鈉。優選地以約O. 5%至約3%、更優選地以約O. 5%至約2%、最優選地以約
I.1% (w/v)的濃度使用聚山梨酸酯20。合適的緩沖劑為弱酸的鹽，其使用數量應足以使分散體呈中性至弱堿性(最高約
8.5的pH值)、優選地在約7至約7. 5pH值范圍內。尤其優選的是使用磷酸氫二鈉(無水)(通常為約0.9% (w/v))和磷酸二氫鈉一水合物(通常為約0.6% (w/v))的混合物。該緩沖劑還可以使分散體等滲，而且不太易于使懸浮在其中的酯絮凝。防腐劑為抗微生物劑和抗氧化劑，其可以選自由苯甲酸、芐醇、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、氯丁醇、沒食子酸鹽、羥基苯甲酸鹽、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、芐索氯銨、十四烷基吡啶銨、乙酸苯汞和乙基汞硫代水楊酸鈉組成的群組。尤其是芐醇，其可以按最高約2% (w/v)、優選地按最高約1.5% (w/v)的濃度使用。等滲劑為(例如)氯化鈉、右旋糖、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、硫酸鈉。混懸劑適宜地包含約0%至約10% (w/v)的等滲劑。可以按約0%至約7%的濃度使用甘露糖醇。然而，更優選地使用約1%至約3% (w/v)、尤其是約I. 5至約2% (w/v)的一種或多種電解質使混懸劑等滲，這顯然是因為離子有助于防止懸浮的酯絮凝。具體地講，緩沖劑的電解質可以用作等滲劑。儲庫型注射劑尤其期望的特征涉及給藥方便性。具體地講，在盡可能短的時間內使用盡可能細的針進行此注射應該是可行的。這可以用本發明的水性混懸劑通過將粘度保持在約75mPa · s以下、優選地約60mPa · s以下來實現。此粘度或更低粘度的水性混懸劑可容易地由注射器吸取(例如，從西林瓶中)，并通過細號針頭(例如21G 1 英寸、22G 2英寸、22G 1 英寸或23G I英寸針頭)注射。優選的注射針頭為22G 226 11/2英寸規則壁針和23G I英寸規則壁針。理想的是，根據本發明的水性混懸劑包含可容許的盡可能多的前藥以便保持最小的注射體積，并包含盡可能少的其他成分。具體地講，以組合物的總體積計，這樣的組合物將包含(a)約3 %至20 % (w/v)的前藥；(b)約O. 5 %至2 % (w/v)的潤濕劑；(C)足以使組合物呈中性至弱堿性(pH 8.5)的一種或多種緩沖劑；(d)約O. 5%至約2% (w/v)的助懸劑；(e)最多約2% (w/v)的防腐劑；以及(f)適量加至100%的水。優選地，水性混懸劑在無菌條件下制備，且不使用防腐劑。無菌制備帕潘立酮棕櫚酸酯的合適方法在WO2006/114384中有所描述，該專利以引用方式并入本文中。優選的水性劑型包含非活性成分聚山梨酸酯20、聚乙二醇4000、檸檬酸一水合物、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉和注射用水。以此劑型遞送給患者的化合物的mg數可以為約25至約150mg (例如25mg、50mg、75mg、lOOmg、150mg),為可注射劑型。如本文所用，將劑量表示為帕潘立酮棕櫚酸酯的毫克(mg)數。帕潘立酮棕櫚酸酯劑量也可以表示為帕潘立酮的毫克當量(mg eq.)，其中約39、78、117、156和234mg帕潘立酮棕櫚酸酯分別相當于約25、50、75、100和150mg eq.的帕潘立酮。
如本文所用的術語“抗精神病藥”或“抗精神病藥物”是指用于緩解或改善患有精神障礙的人的精神病癥狀的任何藥物，包括但不限于以下化合物馬來酸醋奮乃靜、氫溴酸阿侖替莫、阿爾哌汀、阿扎哌隆、馬來酸巴替拉平、苯哌利多、芐吲吡林鹽酸鹽、溴伏克辛、溴哌利多、溴哌利多癸酸酯、鹽酸布他拉莫、布他哌嗪、馬來酸布他哌嗪、馬來酸咔吩那嗪、卡伏曲林鹽酸鹽、氯丙嗪、鹽酸氯丙嗪、氯普噻噸、桂哌林、辛曲胺、磷酸氯馬克侖、氯哌噻噸、氯哌莫齊、甲磺酸氯哌帕生、鹽酸氯哌隆、氯噻平、馬來酸氯噻噸胺、氯氮平、鹽酸環丙奮乃靜、氟哌利多、鹽酸依他唑酯、非尼米特、氟西吲哚、氟甲氮平、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、鹽酸氟奮乃靜、氟司哌隆、氟司必林、氟曲林、鹽酸吉伏曲林、鹵培米特、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯、伊潘立酮、鹽酸咪多林、侖哌隆、琥珀酸馬扎哌汀、美索達嗪、苯磺酸美索達嗪、甲硫平、咪侖哌隆、米利哌汀、嗎茚酮鹽酸鹽、鹽酸萘喃吡醇、鹽酸奈氟齊特、奧卡哌酮、奧氮平、奧哌咪酮、五氟利多、馬來酸噴硫平、奮乃靜、匹莫齊特、哌氧平鹽酸鹽、匹泮哌隆、哌西他嗪、哌泊噻嗪棕櫚酸酯、鹽酸匹喹酮、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、馬來酸甲哌氯丙嗪、鹽酸普馬嗪、喹硫平、瑞莫必利、鹽酸瑞莫比利、利培酮、鹽酸林卡唑、鹽酸氯氟哌醇、舍吲哚、司托哌隆、螺哌隆、硫利達嗪、鹽酸硫利達嗪、替沃噻噸、鹽酸替沃噻噸、鹽酸硫哌立酮、鹽酸替螺酮、鹽酸三氟拉嗪、三氟哌多、三氟普馬嗪、鹽酸三氟普馬嗪和鹽酸齊拉西酮。如本文所用，術語“精神病患者”是指已成為“精神障礙”和“精神疾病”治療或實驗對象的人，“精神障礙”和“精神疾病”是指在美國心理學會(APA)的Diagnostic andStatistical Manual (DSM IV)(診斷與統計手冊)中提供的那些。本領域的普通技術人員應當知道，帕潘立酮酯(如帕潘立酮棕櫚酸酯)可給精神病患者服用以實現利培酮所有已知的用途。這些精神障礙包括但不限于精神分裂癥、雙相性精神障礙或表現出精神病、攻擊行為、焦躁不安或抑郁的其他疾病狀態。精神分裂癥是指DSM-IV-TR(如第295. xx類)中以精神分裂、情感分裂性精神障礙和類精神分裂癥為特征的病癥。雙相性精神障礙是指DSM-IV-TR(如第296. xx類)中以雙相性精神障礙為特征的病癥，包括I型和II型雙相性精神障礙。DSM-IV-TR由美國精神病協會的命名和統計任務小組編制，提供了對診斷類別的清楚說明。屬于精神病或可能與精神癥狀有關的病理性心理病癥包括但不限于以下疾病，這些疾病的特征在DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Revised, 3rd Ed. (1994) (1994年修訂的第3版DSM-IV-TR精神障礙診斷與統計手冊)中有所描述。技術人員應當認識到，病理性心理病癥具有可選的命名、疾病分類和分類系統，而且這些系統將會隨著醫學科技的發展而演變。可以治療的病理性心理病癥的例子包括但不限于輕度精神發育遲滯(317)、中度精神發育遲滯(318. O)、重度精神發育遲滯(318. I)、深度精神發育遲滯(318. 2)、未指明嚴重程度的精神發育遲滯(319)、自閉癥(299.00)、蕾特氏癥(299. 80)、兒童崩解癥(299. 10)、亞斯伯格癥(299. 80)、未分類廣泛性發展障礙(299. 80)、注意缺陷/多動障礙組合型(314. 01)、注意缺陷/多動障礙注意缺陷為主型(314. 00)、注意缺陷/多動障礙多動沖動為主型(314. 01)、注意缺陷/未另行說明的多動癥(314. 9)、行為障礙(兒童期發病和青少年型312. 8)、對立違抗性障礙(313. 81)、未另行說明的破壞性行為障礙(312. 9)、單獨攻擊型(312. 00)、行為障礙、未分化型(312.90)、妥瑞氏癥(307. 23)、慢性運動或發聲抽動障礙(307. 22)、短暫性抽動障礙(307. 21)、未另行說明的抽動疾病(307. 20)、酒精中毒譫妄(291. O)、酒精戒斷譫妄(291. O)、酒精誘導的持續性癡呆(291. 2)、酒精所致具有妄想的精神疾病(291. 5)、酒精所致具有幻覺的精神疾病(291. 3)、安非他明或類似作用交感神經藥物中毒(292. 89)、安非他明或類似作用交感神經藥物譫妄(292. 81)、安非他明或類似作用交感神經藥物誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、安非他明或類似作用交感神經藥物誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、大麻誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、大麻誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、可卡因中 毒(292. 89)、可卡因中毒譫妄(292. 81)、可卡因誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、可卡因誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、致幻劑中毒(292. 89)、致幻劑中毒譫妄(292.81)、致幻劑誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、致幻劑誘發的具有妄想的精神病(292. 12)、致幻劑誘發的情緒疾病(292. 84)、致幻劑誘發的焦慮癥(292. 89)、未另行說明的致幻劑相關疾病(292. 9)、吸入劑中毒(292. 89)、吸入劑中毒譫妄(292. 81)、吸入劑誘發的持續性癡呆(292. 82)、吸入劑誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、吸入劑誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、吸入劑誘發的情緒疾病、吸入劑誘發的焦慮癥(292. 89)、未另行說明的吸入劑相關疾病(292. 9)、阿片類藥物中毒譫妄(292. 81)、阿片類藥物誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、阿片類藥物中毒譫妄(292. 81)、阿片類藥物誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、阿片類藥物誘發的情緒疾病(292. 84)、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺中毒(292. 89)、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺中毒譫妄(292. 81)、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺情緒疾病(292. 84)、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺誘發的焦慮癥(292. 89)、未另行說明的苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺相關疾病(292. 9)、鎮靜齊U、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292. 89)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒譫妄(292. 81)、鎮靜齊U、安眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄(292. 81)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的持續性癡呆(292. 82)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的情緒疾病(292. 84)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的焦慮癥(292. 89)、其他(或未知)物質中毒(292. 89)、其他(或未知)物質誘發的譫妄(292. 81)、其他(或未知)物質誘發的持續性癡呆(292. 82)、其他(或未知)物質誘發的具有妄想的精神病(292. 11)、其他(或未知)物質誘發的具有幻覺的精神病(292. 12)、其他(或未知)物質誘發的情緒疾病(292.84)、其他(或未知)物質誘發的焦慮癥(292. 89)、未另行說明的其他(或未知)物質相關疾病(292. 9)、強迫癥(300. 3)、創傷后精神壓力障礙(309. 81)、泛焦慮癥(300. 02)、未另行說明的焦慮癥(300. 00)、身體變形性精神障礙(300. 7)、疑病癥(或疑病性神經癥)(300. 7)、軀體化障礙(300. 81)、未分化軀體化障礙(300. 81)、未另行說明的軀體化障礙(300. 81)、間歇性爆發性疾病(312. 34)、盜竊癖(312. 32)、病態賭博(312. 31)、縱火狂(312. 33)、拔毛發癖(312. 39)和未另行說明的沖動控制失調(312. 30)、妄想型精神分裂癥(295. 30)、錯亂型精神分裂癥(295. 10)、緊張性精神分裂癥(295. 20)、未分化型精神分裂癥(295. 90)、留遺型精神分裂癥(295. 60)、類精神分裂癥(295. 40)、情感分裂性 精神障礙(295. 70)、妄想癥(297. I)、暫時性精神病(298. 8)、分享性精神障礙(297. 3)、因一般醫療條件而導致的具有妄想的精神病(293. 81)、因一般醫療條件而導致的具有幻覺的精神病(293. 82)、未另行說明的精神病(298. 9)、單次發作的無精神病特征的重度憂郁癥(296. 23)、反復發作的無精神病特征的重度憂郁癥(296. 33)、無精神病特征的嚴重混合性雙極性疾病(296. 63)、具有精神病特征的嚴重混合性雙極性疾病(296. 64)、無精神病特征的嚴重狂躁型雙極性疾病(296. 43)、具有精神病特征的嚴重狂躁型雙極性疾病(296. 44)、無精神病特征的嚴重憂郁型雙極性疾病(296. 53)、具有精神病特征的嚴重憂郁型雙極性疾病(296. 54)、雙極性II疾病(296. 89)、未另行說明的雙極性疾病(296. 80)、偏執型人格障礙(301. O)、精神分裂型人格障礙(301. 20)、分裂型人格障礙(301. 22)、反社會型人格障礙(301.7)以及邊緣型人格障礙(301. 83)。括號中的數字是指DSM-IV-TR類別。如本文所用，術語“治療有效量”是指在人體內引起生物或藥物反應的活性化合物或藥劑的量，而這正是研究人員、醫師或其他臨床醫師正在尋求的，包括緩解所治療疾病或障礙的癥狀。疾病治療領域的技術人員可容易地確定用于治療上列疾病的帕潘立酮給藥有效量。舉例來說，治療精神障礙的帕潘立酮有效量可能為約O. Olmg/kg至約2mg/kg體重。對于本發明，優選的是讓患者服用約25mg_eq.至約150mg eq.帕潘立酮或約39mg至約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯的劑量。提供的帕潘立酮棕櫚酸酯的量足以在棕櫚酸部分從酯去除后提供等效劑量的帕潘立酮(例如156mg對應于IOOmg帕潘立酮)。在本發明的一個實施例中，優選每月一次通過肌內注射來給予帕潘立酮棕櫚酸酯。回答提問時，為期13周的研究中的約一半的患者說相比于臀肌他們更愿意三角肌注射，對于此偏好的大部分常見原因是三角肌注射比臀肌注射更容易、不那么令人尷尬并且速度更快。此外，對于因偏執狂和其他精神癥狀只愿意三角肌注射的患者而言也可能有利。綜合考慮給藥頻率、水性制劑以及適應患者偏好的注射部位靈活性時，與之前的抗精神病藥相比，帕潘立酮棕櫚酸酯的優點在于改善的便利性和可接受性。可獲得帕潘立酮棕櫚酸酯時，臨床醫生可能需要管理將治療從其他抗精神病藥切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的患者。現在將提供以下非限制性實例以進一步闡述本發明。實例I.方法群體藥動學樽型基于之前對精神分裂癥患者的研究獲得的數據，建立了帕潘立酮棕櫚酸酯的綜合群體藥動學(PK)模型。簡言之，具有一級消除的單室模型可最恰當地描述肌內注射帕潘立酮棕櫚酸酯后帕潘立酮的PK。如圖I所示，該模型的吸收部件允許劑量的一部分(F2)通過持續時間為D2的零級過程相對快地進入中央室。在某一延遲時間后，剩余部分(1-F2)通過一級過程(KA)進入體循環，該過程將決定注射后血藥濃度-時間曲線的形狀。根據NONMEM用戶指南(Icon Development Solutions,Ellicott City,MD)將與 NM-TRAN version III一起運行的NONMEM Version V(Icon Development Solutions,Ellicott City,MD)用于執行所有的群體PK分析和模擬。使用J&JPRD計算網格(采用適于Windows的Intel FORTRAN
9.O 編譯器)運行 N0NMEM。使用 S Plus 6. O 專業版 2 軟件(Insightful Corporation,Seattle, WA)實現NONMEM模擬的數據集生成以及結果的可視化。模型的構建包含來自6項I期臨床研究以及5項2期和3期臨床研究的大約1，795名受試者的合并數據。總共18，530個具有有效濃度時間點的PK樣本為群體PK數據庫的一部分。將根據歷史群體PK分析(群體PK報告-帕潘立酮棕櫚酸酯)(包含所有顯著性受試者協變量)建立的最終模型用作模擬裝置，以評價帕潘立酮棕櫚酸酯的各種給藥方案，包括漏服劑量治療和切換治療。
此外，還建立了帕潘立酮延釋口服制劑或INVEGA的綜合群體PK模型。用來自INVEGA藥物開發的所有階段的約1，368名受試者(具有約21，183個帕潘立酮濃度)的合并數據構建了該模型。使用開放式2室處置模型(從中央室開始進行線性消除)可最佳地采集血漿中帕潘立酮的PK數據。吸收過程用進入儲庫室的順序零級輸入和一級吸收(從儲庫到中央室具有延遲時間)建模。帕潘立酮通過口服途徑相對快的吸收允許識別分布式外周室，其在翻轉型帕潘立酮棕櫚酸酯PK數據中不可辨別。將通過此歷史分析獲得的最終帕潘立酮模型(包括所有顯著性受試者協變量)用于模擬各種劑量水平的口服帕潘立酮的PK暴露。對于接受注射用帕潘立酮棕櫚酸酯(INVEGA SUSTENNA )和口服帕潘立酮(INVEGA )的受試者，模擬了約5，000名受試者的PK曲線。對于每個數據集，通過對帕潘立酮棕櫚酸酯受試者PK數據庫中可用的受試者協變量進行重新采樣(重新采樣單位為受試者)而獲得所關注的協變量，并維持受試者特定特征的聯合分布。為了評價模擬結果，群體中位數和模擬血藥濃度相對于時間的曲線的約90%預測區間被標繪在一起。還建立了 RISPERDAL C0NSTA 的房室模型，它包括單室處置子模型，其特征在于清除率和分布體積以及三個平行的吸收通道描述非囊化帕潘立酮吸收的立即釋放途徑以及快速和慢速持續釋放途徑。為了建模，將僅源自最終20kg制造規模(用于III期臨床試驗)的RISPERDAL C0NSTA 以及將“待上市”制劑的數據用作源信息。必須采用兩階段方法對RISPERDAL CONSTA PK建模，因為肌內注射利培酮儲庫型微球制劑后活性部分的曲線極其復雜(先是少量非囊化利培酮的立即釋放；然后是兩個持續釋放過程，它們的差別在于釋放速率以及釋放起始的可變延遲)。該模型被擬合到活性部分的各個濃度-時間曲線。然而，在參數中包含個體差異的該模型的混合效應形式則無法擬合，因為存在與NONMEM軟件相關的數值問題。因此，在第一階段，使用在約56名受試者中進行了密集血樣采集的臨床研究獲得了活性部分(利培酮+帕潘立酮)PK參數的各個估計值。將這些估計值用作非參數方法中第二步的一部分，以執行群體模擬。對于模擬數據集，通過重新采樣各個估計值(η = 5，000名受試者)得到所關注的參數，其中采樣單位為受試者。
此方法能夠保持受試者特定參數的聯合分布。還應注意，對使用此方法計算出的受試者間差異進行的描述會被低估，因為在構建此模型中使用了小樣本量。因此，RISPERDAL CONSTA 模擬的預測區間應慎重解讀。為了評價模擬的結果，群體中位數和模擬血藥濃度相對于時間的曲線的約90%預測區間被一起標繪。在RISPERDAL CONSTA 治療頭幾周中使用的口服補充在此建模中被忽略，以簡化此復雜的活動。為了增加起始方案的模擬活動的可信度，將基于模型的推測與得自臨床研究的有限的和/或少量的觀測數據作了比較。實例2.漏服劑暈為了管理漏服治療劑量的患者，在漏服了帕潘立酮棕櫚酸酯第4周劑量并在第5、6、7或8周恢復治療的患者中，使用模擬對重新起始治療進行評價。也將這些模擬用于對漏服劑量超過約6個月的患者的重新起始治療進行評價。該患者可在第I天被給予單劑量，使用本應在第4周給予的維持劑量，或者在第I天/第8天被給予兩個劑量，使用與維持劑量相同的劑量。使用約39、78、117、156和234mg帕潘立酮棕櫚酸酯劑量來研究約第5、6、7 和8周方案中的這兩種可能性。根據對模擬曲線的目視檢查，判斷適合使用2個劑量進行重新起始的時間點。憑經驗評估漏服劑量后的曲線與穩態水平的接近度，是判斷這些給藥方案的實用性的標準。圖2-4中的這些結果表明，患者漏服第4周維持劑量或穩定劑量后的重新起始治療取決于自上次注射后經過的時間。例如，漏服第4周維持劑量并在第5或6周回到重新起始方案(即從上次注射后經過的時間超過約4周并短于約6周)的患者可按之前的穩定劑量給予單次重新起始劑量，然后進行每月注射(圖2和3)。對于體重小于約90kg的患者，這些劑量可通過I. O英寸23-G針頭給予三角肌內，對于體重等于或大于約90kg的那些患者，則可使用I. 5英寸22-G針頭給予三角肌內，或者對于所有體重，均可通過I. 5英寸22-G針頭給予臀肌內。此外，[圖6，A圖和B圖]為推薦方案，因為這些模型表明在第I天/第8天具有兩個劑量的重新起始導致了比所需血藥濃度(圖3)更高的水平。這些模擬還表明，漏服第4周維持劑量并在第7周或第8周回到重新起始方案(即，自上次注射后經過的時間超過約6周并短于約6個月)的患者可按之前的穩定劑量給予2次重新起始劑量，然后進行每月注射。在第I天/第8天的兩次劑量允許快速地重新獲得穩態血藥濃度(圖3)。此外，對于體重低于約90kg的患者，將兩次重新起始劑量用I. O英寸23-G針頭注射進三角肌，對于體重等于或超過約90kg的患者，則使用I. 5英寸22-G針頭注射進三角肌。兩次重新起始劑量各自都是之前的穩定劑量，但當患者穩定在約234mg劑量時除外。對于穩定在約234mg帕潘立酮棕櫚酸酯劑量的患者，該模型建議頭兩次劑量各自都是約156mg的帕潘立酮棕櫚酸酯。這些模擬還建議，漏服第4周維持劑量并在超過約6個月后回到給藥方案的患者需要重新起始治療(圖4)。也就是說，在第I天向患者給予約234mg的帕潘立酮棕櫚酸酯，在第8天給予約156mg。根據如上所述的患者體重進行針頭選擇，將各劑量給予三角肌內。使用上述推薦的維持劑量進行帕潘立酮棕櫚酸酯的每月注射之前，用重新起始劑量進行注射。最后，模擬模型表明，如果需要的話，對于第二劑量的給予，可存在±2天的給藥窗口，以及對于每月維持劑量的給予，存在±7天的給藥窗口(未示出數據)。實例3.切換口服抗精神病藥的治療方式
建立了藥動學模型或模擬以檢查當將患者從延釋(ER) 口服帕潘立酮切換到帕潘立酮棕櫚酸酯時的藥物水平。這些模型還確定了在用帕潘立酮棕櫚酸酯起始治療時，是否可以斷掉之前的口服抗精神病藥，例如帕潘立酮ER。這些模型對通過每日給予約6mg帕潘立酮ER進行治療并在口服最后一劑帕潘立酮ER后的第一天起始帕潘立酮棕櫚酸酯的患者進行檢查。使用疊加原理，將來自其棕櫚酸酯的帕潘立酮模擬濃度加到來自帕潘立酮ER的藥物水平。這些模擬模型分析了兩種方案㈧從約6mg帕潘立酮ER劑量切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的患者，其中使用以下兩次起始劑量在治療第I天注射進三角肌約150mg_eq.,在一周后注射進三角肌約100mg-eq.；以及⑶從約6mg帕潘立酮ER劑量切換到帕潘立酮棕櫚酸酯的患者，其中在第I天使用約150mg-eq.的劑量單次注射。這些模擬的結果匯總于圖5中。如圖5A所示，在將治療從約6mg帕潘立酮ER切換到帕潘立酮棕櫚酸酯第I天/第8天起始方案的第一周中，維持了所需的帕潘立酮血藥濃度。雖然經口服治療后怕潘立酮血漿水平快速下降，但在第I天肌內注射帕潘立酮棕櫚酸酯后血藥水平或濃度增加。之后，在第8天給予約lOOmg-eq.的第2劑量將藥物水平維持在了所需的治療范圍內。與之相反，圖5B的結果表明，若跳過第8天注射，則帕潘立酮血藥濃度開始降低，并在第I天注射后的約2周時變得低于所需的治療范圍。因此，帕潘立酮棕櫚酸酯的第I天/第8天起始方案對于將患者從口服抗精神病藥進行切換提供了有效的治療。除了基于模擬的分析外，還進行了文獻檢索，以評價其他口服抗精神病藥的藥動學特性。典型和非典型抗精神病藥的文獻搜索結果分別匯總在表I和表2中。表I. 口服典型抗精神病藥的終末半衰期
權利要求
1.ー種向需要精神病治療的已使用儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯進行治療的患者給予儲庫型注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的給藥方案，其中所述患者漏服了所述儲庫型每月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的下ー預定維持劑量，所述給藥方案包括 (1)將所述儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的第一重新起始負荷劑量肌內給予所述患者的三角肌內；以及 (2)在給予所述第一重新起始負荷劑量后的約第23天至約第37天將所述儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的重新起始維持劑量肌內給予所述患者的三角肌內或臀肌內。
2.權利要求I的方法，所述方法還包括毎月將所述重新起始維持劑量給予所述患者的三角肌內或臀肌內。
3.權利要求I的方法，其中所述患者漏服所述儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的下ー預定維持劑量的時間超過約4周并短于約6周。
4.權利要求I的方法，其中所述患者漏服所述儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的下ー預定維持劑量的時間超過約6周并短于約6個月。
5.權利要求I的方法，其中所述患者漏服所述儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的下ー預定維持劑量的時間超過約6個月。
6.權利要求3的方法，其中所述第一重新起始負荷劑量與所述預定維持劑量的量相同。
7.權利要求3的方法，其中所述第一重新起始負荷劑量為約39mg至約234mg。
8.權利要求3的方法，其中所述重新起始維持負荷劑量為約39mg至約234mg。
9.權利要求3的方法，其中所述患者需要進行精神病的治療。
10.權利要求3的方法，其中所述患者需要進行精神分裂癥的治療。
11.權利要求3的方法，其中所述患者需要進行雙相性精神障礙的治療。
12.權利要求4的方法，所述方法還包括在給予所述第一重新起始負荷劑量后的約第6天至約第10天將所述儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的第二重新起始負荷劑量肌內給予所述患者的三角肌內或臀肌內。
13.權利要求12的方法，所述方法還包括毎月將所述重新起始維持劑量給予所述患者的三角肌內或臀肌內。
14.權利要求12的方法，其中所述第一重新起始負荷劑量為約39mg至約117mg。
15.權利要求12的方法，其中所述第二重新起始負荷劑量為約39mg至約117mg。
16.權利要求5的方法，所述方法還包括在給予所述第一重新起始負荷劑量后的約第6天至約第10天將所述儲庫型毎月注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的第二重新起始負荷劑量給予所述患者的三角肌內或臀肌內。
17.權利要求16的方法，所述方法還包括毎月將所述重新起始維持劑量給予所述患者的三角肌內或臀肌內。
18.權利要求16的方法,其中所述第一重新起始負荷劑量為約39mg至約117mg。
19.權利要求16的方法，其中所述第二重新起始負荷劑量為約39mg至約117mg。
20.—種向需要精神病治療的已用帕潘立酮棕櫚酸酯之外的注射用抗精神病藥進行治療的患者給予儲庫型注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的給藥方案，其中將所述患者從所述注射用抗精神病藥切換到儲庫型注射用帕潘立酮棕櫚酸酯，所述給藥方案包括(1)將所述儲庫型注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的第一負荷劑量肌內給予所述患者的三角肌內；以及 (2)在給予所述第一重新起始負荷劑量后的約第23天至約第37天將所述儲庫型注射用帕潘立酮棕櫚酸酯的維持劑量肌內給予所述患者的三角肌內或臀肌內。
21.權利要求20的方法，所述方法還包括每月將所述維持劑量給予所述患者的三角肌 內或臀肌內。
22.權利要求20的方法，其中所述第一負荷劑量為約78mg至約234mg。
23.權利要求20的方法，其中所述維持劑量為約39mg至約234mg。
24.權利要求20的方法，其中所述患者需要進行精神病的治療。
25.權利要求20的方法，其中所述患者需要進行精神分裂癥的治療。
26.權利要求20的方法，其中所述患者需要進行雙相性精神障礙的治療。
全文摘要
本發明向需要進行精神病治療的患者提供了治療方法，其中所述患者漏服了帕潘立酮棕櫚酸酯每月維持方案的穩定劑量。本發明還為需要將治療切換到持續釋放制劑形式的帕潘立酮棕櫚酸酯的精神病患者提供治療方法。
文檔編號A61P25/18GK102802631SQ201080050416
公開日2012年11月28日 申請日期2010年10月29日 優先權日2009年10月30日
發明者P·H·盧伊恩-布里斯克, C·加斯曼-邁爾, S·戈帕爾, D·W·霍夫, B·M·M·雷默里, M·N·薩姆塔尼 申請人:詹森藥業有限公司