用于對乙酰氨基酚的立即和延長釋放的胃滯留藥物組合物的制作方法

專利名稱：用于對乙酰氨基酚的立即和延長釋放的胃滯留藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
呈現(xiàn)的主題一般涉及關(guān)于對乙酰氨基酚立即釋放和延長釋放到以進食模式的患者的胃內(nèi)的劑型，并且涉及使用該劑型的治療方法。
背景技術(shù)：
對乙酰氨基酚作為非處方藥止痛藥廣泛接受并且以許多商標名和類屬產(chǎn)品的形式供應。對乙酰氨基酚用于治療適應癥，包括疼痛和關(guān)節(jié)炎，并且在減輕發(fā)燒中也是有效的。目前可獲得的劑型包括片劑、囊片(caplets)和ロ服混懸劑。這些劑型提供經(jīng)過3、4、 6或8小時時期的對乙酰氨基酚釋放。Tylenol ER(延長釋放)制劑在1995年變得可獲得。該片劑以預期立即釋放 325mg和更緩慢釋放325mg的650mg囊片可獲得。這些片劑或囊片提供立即釋放和持續(xù)釋放(sustained release)或単獨的持續(xù)釋放，從而使得給藥間隔可以延長為至少8小吋。對乙酰氨基酚具有來自結(jié)腸減少的生物利用度。相應地，提供對乙酰氨基酚延長暴露于結(jié)腸上游的腸的劑型是需要的。結(jié)腸上游的對乙酰氨基酚釋放提供通過每天2次給藥的M小時疼痛緩解的可能性。胃滯留ロ服劑型是用于在胃腸(GI)道的上層部分中遞送藥物的ー種方法，并且先前已例如在Gusler等人(美國專利號6，723，34) ,Berner等人(美國專利號6，488，962)、 Shell等人(美國專利號6，340，475)和Shell等人(美國專利號6，635，280)中描述。這些制劑利用在吸入來自胃液的水后膨脹的ー種或多種親水聚合物。當施用于以進食模式的受試者吋，當幽門括約肌的大小減少時，劑型膨脹至對于其在胃中滯留最低限度約4小時有效的大小。關(guān)于任何給定藥物的胃滯留劑型的成功配制需要配制組分的小心設計和選擇。例如，胃滯留劑型需要可膨脹聚合物的量是這樣的，使得在施用后，它將膨脹至足以胃滯留的大小。然而，太多可膨脹的聚合物將導致丸劑太大而無法吞咽。太少的聚合物將導致不足夠的膨脹，從而使得丸劑太快逃避通過幽門。另外，劑型必須含有足夠的藥學活性劑以維持血液中的希望水平，從而提供經(jīng)過所需時間段的疼痛緩解，例如約12小吋。增加配制此類片劑用于對乙酰氨基酚胃遞送的困難的是對乙酰氨基酚粉末不能充分壓片成片劑的事實。

發(fā)明內(nèi)容
尤其地，本公開內(nèi)容提供了用于經(jīng)ロ施用于受試者例如人患者的胃滯留劑型，用于從疼痛狀態(tài)緩解。在某些實施方案中，劑型是作為延長釋放("ER")劑型的包含第一劑量的對乙酰氨基酚的胃滯留劑型。劑型可以備選地含有在ER層內(nèi)的第一劑量的對乙酰氨基酚，和在立即釋放(1R")層內(nèi)的第二劑量的對乙酰氨基酚。
在ー個方面，劑型的ER層或部分包含在包含至少ー種親水聚合物的聚合物基質(zhì)中分散的第一劑量的對乙酰氨基酚。在施用后，聚合物基質(zhì)在吸取流體(fluid)后膨脹至足夠的大小，從而使得劑型的ER部分滯留在以進食模式中的受試者的胃中，并且第一劑量的對乙酰氨基酚經(jīng)過延長時間段釋放。在一個實施方案中，ER層包含具有范圍為下述的平均分子量的親水聚合物約 200，OOODa(道爾頓)-約 10，000, OOODa、約 900，OOODa-約 5，000, OOODa、約 2，000, OOODa-約 5，000，OOODa、約 4，000, OOODa-約 5，000, OOODa、約 2，000, OOODa-約 4，000, OOODa、約 900，OOODa-約 5，000, OOODa、或約 900，OOODa-約 4，000, OOODa0 在另ー個實施方案中， ER層包含具有大于或等于下述的平均分子量的親水聚合物約200，000Da、600，OOODa、 900，000 道爾頓、1，000，OOODa,2, 000，OOODa,4, 000，OOODa,5, 000，OOODa,7, 000，OOODa 或 10，000，OOODa。在一個實施方案中，ER層包含親水聚合物的總量，其范圍為約25mg-320mg、約 100mg-225mg(毫克)或約125mg-200mg。在另ー個實施方案中，ER層中親水聚合物的總量是約 25mg、50mg、75mg、100mg、llOmg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、 155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg 或 320mg。在另外ー個實施方案中，ER層中親水聚合物的總量以這樣的量存在，其為ER層的約50wt%-約 40wt%或約10wt%-約30wt%(重量百分比)。在另外ー個實施方案中，ER層中親水聚合物的總量以這樣的量存在，其為ER層的約10wt%、12wt%、Hwt%、15wt%、17wt%、18wt%、20wt%、 22wt%、24wt%、25wt%、27wt% 或 30wt%。在一個實施方案中，ER層中的至少ー種親水聚合物是聚烷撐氧化物 (polyalkylene oxide)。在另ー個實施方案中，至少ー種親水聚合物是聚(氧化乙烯)。在另外ー個實施方案中，ER層中的至少ー種親水聚合物是纖維素。在另外ー個實施方案中， 纖維素是羥丙基甲基纖維素。在另外ー個實施方案中，ER層包含以3:1、3:1.5、3:2、2:1、 2:1. 5、1:1、1:1. 5、1:2、1:2. 5 或 1:3 比的 2 種親水聚合物。在一個實施方案中，ER層包含約500mg-約IOOOmg對乙酰氨基酚。在另ー個實施方案中，ER 層包含約 500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、 750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg 或 1050mg對乙酰氨基酚。在一個實施方案中，ER層包含對乙酰氨基酚，其以范圍為ER層65wt%-90wt%或約 75wt%-85wt%的量存在。在另ー個實施方案中，ER層包含以下述量存在的對乙酰氨基酚， 其為 ER 層的約 65. 0wt%、70. 0wt%、70. 5wt%、71. 0wt%、71. 5wt%、72. 0wt%、72. 5wt%、73. 0wt%、 73. 5wt%、74. 0wt%、74. 5wt%、75. 0wt%、75. 5wt%、76. 0wt%、76. 5wt%、77. 0wt%、77. 5wt%、 78.0wt%、78. 5wt%、79. 0wt%、79. 5wt%、80. 0wt%、80. 5wt%、81. 0wt%、81. 5wt%、82. 0wt%、 82. 5wt%、83. 0wt%、83. 5wt%、84. 0wt%、84. 5wt%、85. 0wt%、85. 5wt%、86. 0wt%、86. 5wt%、 87. 0wt%、87. 5wt%、88. 0wt%、88. 5wt%、89. 0wt%、89. 5wt% 或 90. 0wt%。在另ー個實施方案中，ER層中對乙酰氨基酚與親水聚合物的比范圍為約 1.5:1-約35:1。在另ー個實施方案中，ER層中對乙酰氨基酚與親水聚合物的比是約1.5:1、 2:1、2· 5:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、 17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1 或 35:1。在一個實施方案中，經(jīng)過6小時-10小時(小時)、6小時-9小時、7小時-9小時、 8小時-9小吋、8小時-10小時、或9小時-10小時的時間段，對乙酰氨基酚從ER層中釋放。在另ー個實施方案中，經(jīng)過至少1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8 小吋、9小吋、10小吋、11小吋、12小時或13小時的時間段，對乙酰氨基酚遞送至受試者的小腸。在一個實施方案中，對乙酰氨基酚經(jīng)由擴散從ER層中釋放。在另ー個實施方案中，對乙酰氨基酚經(jīng)由侵蝕從ER層中釋放。在另ー個實施方案中，對乙酰氨基酚經(jīng)由擴散和侵蝕的組合從ER層中釋放。在一個實施方案中，ER層包含粘合剤，其為聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙基纖維素、聚乙ニ醇、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在另外ー個實施方案中，聚乙烯基吡咯烷酮是聚維酮(povidone)、共聚維酮(copovidone)或交聚維酮 (crospovidone)。在另外ー個實施方案中，ER層包含超過ー種粘合劑的組合。在一個實施方案中，ER層進一歩包含ー種或多種粘合劑。在另ー個實施方案中，一種或多種粘合劑以范圍為約15mg-約SOmg的量。在另ー個實施方案中，ER層中ー種或多種粘合劑的總量是約 15mg、17mg、19mg、20mg、2 lmg、23mg、25mg、27mg、30mg、32mg、34mg、!35mg、 37mg、39mg、40mg、45mg、47mg、50mg、55mg、57mg、60mg、65mg、67mg、70mg、75mg 或 80mgo 在另外ー個實施方案中，ER層中ー種或多種粘合劑的總量是約2. 5mg、2. 7mg、3. 0mg、3. 2mg, 3. 5mg、3. 7mg、4. 0mg、4. 3mg、4. 5mg、4. 7mg、5. 0mg、5. 3mg、5. 5mg、5. 7mg、6. 0mg、6. 5mg、
7.0mg、7. 5mg、8. 0mg、8. 5mg、9. 0mg、9. 5mg 或 ER 層的 10. 0wt%。在一個實施方案中，ER層進一歩包含潤滑剤，其為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸納(sodium stearyl fumarate)、硬月旨酸、山箭酸硬月旨醇酉旨(stearyl behenate)、山箭酸甘油酯(glyceryl behenate)或聚乙ニ醇。在一個實施方案中，ER層包含一種或多種潤滑剤，其以范圍為約0. ;3mg-20mg或約 Img-IOmg的量存在。在另外ー個實施方案中，ER層中ー種或多種潤滑劑的量是約OJmg、
0.4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、l. 0mg、l. 2mg、l. 4mg、l. 6mg、l. 8mg、2. Omg、 2. 5mg、3. 0mg、3. 5mg、4. 0mg、4. 5mg、5. 0mg、5. 5mg、6. 0mg、6. 5mg、7. 0mg、7. 5mg、8. Omg、
8.5mg、9. Omg,9. 5mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg 或 20mg。在另外ー個實施方案中，ER 層中ー種或多種潤滑劑的量是 ER 層的約 0. 4wt%、0. 5wt%、0. 6wt%、0. 7wt%、0. 8wt%、0. 9wt%、
1.0wt%、l. 2wt%、l. 4wt%、l. 6wt%、l. 8wt%、2. 0wt%、2. 2wt%、2. 4wt% 或 2. 5wt%。在一個實施方案中，ER層包含螯合剤。螯合劑的例子包括乙ニ胺四乙酸(EDTA) 及其鹽(包括鈉鹽)、N-(羥乙基)乙ニ胺三乙酸、氮川三乙酸(ΝΙΑ)、亞乙基-雙(氧亞乙基-次氨基)四乙酸、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十ニ烷-隊ダ，^’，^’’-四乙酸、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷"N, N', N"-三乙酸、1，4，7-三(羧甲基)-10- (2，-羥丙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)癸燒(tetraazocyclodecane)、1，4，7_ 三氮雜環(huán)壬燒(triazacyclonane) -N, N'，N'‘-三乙酸、1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-N，N’，N’’，N’’’ -四乙酸；二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、 亞乙基雙半胱氨酸(ethylenedicysteine)、雙(氨基乙硫醇)羧酸、三亞乙基四胺六乙酸和1，2-ニ氨基環(huán)己烷-N，N，N’，N’ -四乙酸。螯合劑可以以片劑約0. 01wt%-約0. 10wt% 或約0. 02-約0. 08wt%的量存在于ER層中。備選地，片劑可以包含約0. 01wt%、0. 02wt%、0. 03wt%、0. 04wt%、0. 05wt%、0. 06wt%、0. 07wt%、0. 08wt%、0. 09wt% 或 0. 10wt% 的螯合剤。在一個實施方案中，劑型的ER層包含抗氧化劑，其為抗壞血酸、檸檬酸、抗壞血酸棕櫚酸酷、丁基化羥基苯甲醚、2和3叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物、丁基化羥基甲苯、異抗壞血酸鈉、dihydroguaretic acid (ニ氫愈創(chuàng)木酸)、山梨酸鉀、硫酸氫鈉、sodium metabisulfate (焦亞硫酸鈉)、山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4_氯-2，6_ ニ叔丁基苯酚、α生育酚或沒食子酸丙酷。在另ー個實施方案中，抗氧化劑以范圍為約0.10wt%-約 0. 20wt%、或約0. 05wt%-約0. 30wt%的wt%存在于劑型的ER部分中。在另外ー個實施方案中，抗氧化劑以 ER 層約 0. 01wt%、0. 05wt%、0. 10wt%、0. 15wt%、0. 20wt%、0. 25wt%、0. 35wt%, 0. 50wt%、0. 75wt%、1. 00wt%、2. 00wt%、3. 00wt% 或 4. 00wt% 的 wt% 存在于劑型的 ER 層中。在一個實施方案中，ER層包含一種或多種另外的賦形劑，其為稀釋劑、著色劑、調(diào)味劑和/或助流劑。在一個實施方案中，劑型進一歩包含頂層，其包含第二劑量的對乙酰氨基酚。在另ー個實施方案中，第二劑量的對乙酰氨基酚是約IOOmg-約500mg或約250mg-約350mg對乙酰氨基酚。在另ー個實施方案中，IR層包含約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、 400mg、450mg或500mg對乙酰氨基酚。在另外ー個實施方案中，頂層包含第二劑量的對乙酰氨基酚，其以頂層約80wt%-約96wt%的量存在。在另外ー個實施方案中，第二劑量的對乙酰氨基酚以這樣的量存在，其為IR層的約78wt%、79wt%、80wt%、81wt%、82wt%、83wt%、 84wt%、85wt%、87wt%、88wt%、90wt%、92wt%、94wt% 或 96wt%。在一個實施方案中，頂層進ー步包含粘合剤。在另ー個實施方案中，粘合劑是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙基纖維素、聚乙ニ醇、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在另外ー個實施方案中，聚乙烯基吡咯烷酮是聚維酮、共聚維酮或交聚維酮。 在另外ー個實施方案中，頂層包含超過ー種粘合劑的組合。在一個實施方案中，IR層包含以范圍為約6mg-約50mg或約6mg-約12mg的量的粘合剤。在另ー個實施方案中，IR層中粘合劑的總量是約5mg、5. 5mg、6. 0mg、6. 5mg、7. Omg, 7. 5mg、8. Omg、8. 5mg、9. Omg、9. 5mg、10. Omg、10. 5mg、11. Omg、11. 5mg、12. Omg、15. Omg、 17. 0mg> 19. 0mg、20. 0mg、23. 0mg、25. 0mg、27. 0mg、30. 0mg、33. 0mg、35. 0mg、37. 0mg、40. Omg> 45. 0mg、47. 0mg、50. 0mg、55. 0mg、57. Omg或60. Omgo在另外ー個實施方案中，IR層中粘合劑的量是這樣的量，其為 IR 層的約 2. 5wt%、2. 7wt%、3. 0wt%、3. 2wt%、3. 5wt%、3. 7wt%、4. 0wt%、 4. 3wt%、4. 5wt%、4. 7wt%、5. 0wt%、5. 3wt%、5. 5. wt%、5. 7wt%、6. 0wt%、6. 5wt%、7. 0wt%、
7.5wt%、8. 0wt%、8. 5wt%、9. 0wt%、9. 5wt% 或 10. 0wt%。在一個實施方案中，1層包含潤滑剤，其為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、 硬脂酸、山崳酸硬脂醇酷、山崳酸甘油酯或聚乙ニ醇。在一個實施方案中，頂層包含潤滑劑，其以范圍為約0.^^-約10.011^或約 l.Omg-約10. Omg的量存在。在另外ー個實施方案中，頂層中潤滑劑的量是約0. ang、 0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、l. 0mg、l. 2mg、l. 4mg、l. 6mg、l. 8mg、 2. 0mg、2. 5mg、3. 0mg、3. 5mg、4. 0mg、4. 5mg、5. 0mg、5. 5mg、6. 0mg、6. 5mg、7. 0mg、7. 5mg、
8.0mg、8. 5mg、9. 0mg、9. 5或10mg。在另外ー個實施方案中，IR層中潤滑劑的量是IR層的約 0. 4wt%、0. 5wt%、0. 6wt%、0. 7wt%、0. 8wt%、0. 9wt%、l. 0wt%、l. 2wt%、l. 4wt%U. 6wt%、l. 8wt%、 2. 0wt%、2. lwt%、2. 2wt%、2. 4wt% 或 2. 5wt%。
在一個實施方案中，頂層包含螯合剤。螯合劑的例子包括乙ニ胺四乙酸(EDTA) 及其鹽(包括鈉鹽)、N-(羥乙基)乙ニ胺三乙酸、氮川三乙酸(ΝΙΑ)、亞乙基-雙(氧亞乙基-次氨基)四乙酸、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十ニ烷-隊ダ，^’，^’’-四乙酸、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷"N, N', N"-三乙酸、1，4，7-三(羧甲基)-10- (2，-羥丙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)癸燒(tetraazocyclodecane)、1，4，7_ 三氮雜環(huán)壬燒(triazacyclonane) -N, N'，N'‘-三乙酸、1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-N，N’，N’’，N’’’ -四乙酸；二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、 亞乙基雙半胱氨酸(ethylenedicysteine)、雙(氨基乙硫醇)羧酸、三亞乙基四胺六乙酸和1，2- ニ氨基環(huán)己烷-N，N，N’，N’ -四乙酸。螯合劑可以以片劑約0. 01wt%-約0. 10wt% 或約0. 02-約0. 08wt%的量存在于IR層中。備選地，片劑可以包含約0. 01wt%、0. 02wt%、 0. 03wt%、0. 04wt%、0. 05wt%、0. 06wt%、0. 07wt%、0. 08wt%、0. 09wt% 或 0. 10wt% 的螯合剤。在一個實施方案中，劑型的頂層包含抗氧化劑，其為抗壞血酸、檸檬酸、抗壞血酸棕櫚酸酷、丁基化羥基苯甲醚、2和3叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物、丁基化羥基甲苯、異抗壞血酸鈉、dihydroguaretic acid (ニ氫愈創(chuàng)木酸)、山梨酸鉀、硫酸氫鈉、sodium metabisulfate (焦亞硫酸鈉)、山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4_氯-2，6_ ニ叔丁基苯酚、α生育酚或沒食子酸丙酷。在另ー個實施方案中，抗氧化劑以范圍為約0.10wt%-約 0. 20wt%、或約0. 05wt%-約0. 30wt%的wt%存在于劑型的頂層中。在另外ー個實施方案中， 抗氧化劑以 ER 層的約 0. 01wt%、0. 05wt%、0. 10wt%、0. 15wt%、0. 20wt%、0. 25wt%、0. 35wt%、 0. 50wt%、0. 75wt%、l. 00wt%、2. 00wt%、3. 00wt% 或 4. 00wt% 的 wt% 存在于劑型的頂層中。在一個實施方案中，提供了包含具有第一劑量的對乙酰氨基酚的頂層和具有第 ニ劑量的對乙酰氨基酚的ER層的胃滯留劑型。在另ー個實施方案中，第一劑量的對乙酰氨基酚是約200mg、250mg、300mg、350或400mg，并且第二劑量的對乙酰氨基酚是400mg、 450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg 或 800mg。在另外ー個實施方案中，胃滯留劑型中對乙酰氨基酚的總劑量是約500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、 850mg、900mg、950mg 或 IOOOmg0在一個實施方案中，胃滯留劑型(dosage)是片劑。在另ー個實施方案中，片劑具有范圍為約IOOOmg-約1450mg、或約IlOOmg-約1300mg或約1175mg-約1250mg的總重量。在另外ー個實施方案中，片劑具有約1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、 1350mg、1375mg、1400mg、1425mg 或 1450mg 的總重量。在一個實施方案中，劑型是用于對乙酰氨基酚的延長釋放的藥學片劑，例如胃滯留片劑。在另ー個實施方案中，片劑是包含ER層的整體片劑。在另ー個實施方案中，片劑是包含ER層和頂層的整體片劑。在另ー個實施方案中，片劑是包含ER層和頂層的雙層片劑。雙層片劑一般是整體片劑。在另ー個實施方案中，劑型是包含ER層的膠囊。在另ー 個實施方案中，劑型是包含ER層和頂層的膠囊。在某些實施方案中，雙層片劑具有不超過約0. 1%、0. 2%0. 3%、0. 4%、0. 5%、0. 7%或 1.0% 的脆性(friability)。在某些實施方案中，雙層片劑具有至少約10千克カ(kilopond)(也稱為 kilopons) (kp)的硬度(hardness) 0在某些實施方案中，片劑具有約9kp-約25kp、或約 12kp-約20kp的硬度。在進ー步的實施方案中，片劑具有約llkp、12kp、13kp、14kp、15kp、 16kp、17kp、18kp、19kp、20kp、21kp、22kp、23kp、24kp 或 25kp 的硬度。
在某些實施方案中，片劑具有約85wt%_約115wt%或約90wt%-約110wt%、或約 95wt%-約105wt%的含量均勻度(content uniformity)。在其他實施方案中，含量均勻度具有等于或小于約3. 5%、3· 0%、2· 5%、2· 0%、1· 5%、1· 0%或0. 5%的相對標準偏差(RSD)。在一個實施方案中，在經(jīng)ロ施用后15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘內(nèi)，第一劑量的對乙酰氨基酚的約90%-約100%釋放。在一個實施方案中，ER層在吸取流體(fluid)后膨脹至這樣的大小，其是大于吸取流體(fluid)前 ER 層大小的約 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、90%、95%或100%。在另ー個實施方案中，在流體吸取(fluid imbibition)開始約15分鐘內(nèi)，ER層在吸取流體(fluid)后膨脹至大于吸取流體(fluid)前ER層大小的至少約25%。在另外ー個實施方案中，在流體吸取(fluid imbibition)開始約45分鐘、50 分鐘、75分鐘或90分鐘內(nèi)，ER層在吸取流體(fluid)后膨脹至大于吸取流體(fluid)前ER 層大小的至少約100%。在一個實施方案中，劑型提供了溶解曲線(dissolution profile)，其中在施用后約1-2小時之間，約20-約65%、約35-約55%或約40%-約50%的第二劑量的對乙酰氨基酚保留在ER層中。在一個實施方案中，不超過50%的第二劑量的對乙酰氨基酚在約第1小時內(nèi)釋放。在一個進ー步的實施方案中，不超過45%或不超過40%的第二劑量的對乙酰氨基酚在約第1小時內(nèi)釋放。在另ー個實施方案中，不超過85%的第二劑量的對乙酰氨基酚在約4小時內(nèi)釋放。在另外ー個實施方案中，不少于50%在約6小時后釋放。在另外ー個實施方案中，不少于60%在約6小時后釋放。在一個實施方案中，第二劑量的對乙酰氨基酚在體外經(jīng)過約6-12、約8-10、或約 9-10小時的時間段釋放。在另ー個實施方案中，第二劑量的對乙酰氨基酚在體外經(jīng)過約7 小吋、8小吋、9小吋、10小吋、11小時或12小時的時間段釋放。在另ー個實施方案中，至少 90%或95%的第二劑量的對乙酰氨基酚在體外經(jīng)過約7小吋、8小吋、9小吋、10小吋、11小時或12小時的時間段釋放。在ー個方面，提供了制備包含對乙酰氨基酚和至少ー種親水聚合物的胃滯留劑型的方法。在一個實施方案中，制備劑型的方法包含使對乙酰氨基酚粉末與至少ー種親水聚合物制粒。在另ー個實施方案中，制粒是流化床或高剪切制粒。在另ー個實施方案中，該方法包含至少ー種親水聚合物與預?；瘜σ阴０被咏M合物的直接壓片。在另外ー個實施方案中，粒化的對乙酰氨基酚組合物含有與淀粉或聚維酮一起?；膶σ阴０被印Ｔ谝粋€實施方案中，提供了胃滯留劑型，其包含對乙酰氨基酚且通過直接壓片 (directly compressing)預?；瘜σ阴０被优cー種或多種親水聚合物的過程制備。在一個實施方案中，將包含對乙酰氨基酚和至少ー種可膨脹聚合物的胃滯留劑型施用于患有或診斷有疼痛狀態(tài)的受試者。在其他實施方案中，受試者患有慢性疼痛。在另外一個實施方案中，患者患有急性疼痛。在另外其他實施方案中，受試者含有慢性和急性疼痛。在一個實施方案中，將胃滯留劑型施用于以進食模式的受試者。在另ー個實施方案中，劑型在M小時時期內(nèi)與膳食一起施用于受試者1次。在其他實施方案中，劑型在M 小時時期內(nèi)與膳食一起施用于受試者2次。在另外ー個實施方案中，劑型在M小時時期內(nèi)與膳食一起施用于受試者1或2次，共2、3、4、5、6、7、8或更多天。


圖1是比較關(guān)于含有650mg對乙酰氨基酚的本文稱為GR-6和GR-8片劑的胃滯留 (GR)劑型的溶解釋放曲線與Tylenol ER 8小時囊片的溶解曲線的曲線圖。圖2是顯示關(guān)于含有650mg對乙酰氨基酚的GR-6和GR-8片劑的崩解和溶解釋放曲線的曲線圖。圖3是顯示關(guān)于具有立即釋放和胃滯留延長釋放藥物層的片劑的崩解釋放曲線的曲線圖。圖4是顯示關(guān)于含有聚氧化乙烯和IOOOmg對乙酰氨基酚的多種片劑制劑的溶解和崩解釋放曲線的曲線圖。圖例描述詞僅指ER層中的親水聚合物組分，并且是Dow Chemical Company of Midland，MI 的商標。圖5是關(guān)于模擬藥物代謝動力學曲線的示意圖。圖6是顯示對于GR8片劑制劑測定的模擬藥物代謝動力學血漿曲線的曲線圖。圖7和8是比較關(guān)于GR8對乙酰氨基酚制劑和立即釋放對乙酰氨基酚制劑的模擬藥物代謝動力學血漿曲線的曲線圖。圖9是顯示對于GR9片劑制劑測定的模擬藥物代謝動力學血漿曲線的曲線圖。圖10和11是比較關(guān)于GR8對乙酰氨基酚制劑和立即釋放對乙酰氨基酚制劑的模擬藥物代謝動力學血漿曲線的曲線圖。圖12是顯示來自多種胃滯留延長釋放劑型的模擬藥物代謝動力學血漿曲線的曲線圖。
具體實施例方式現(xiàn)在將在本文中充分描述多個方面和實施方案。然而，這些方面和實施方案可以以許多不同形式體現(xiàn)并且不應解釋為限制性的；相反，提供這些實施方案，使得公開內(nèi)容將是徹底和完全的，并且將呈現(xiàn)的主題的范圍充分傳達給本領(lǐng)域技術(shù)人員。本文引用的所有出版物、專利和專利申請，無論在上文還是下文，在此整體引入作為參考。I.定義
必須指出，如本說明書中使用的，単數(shù)形式"a"、"an"和"the"包括復數(shù)參考，除非上下文另有明確說明。在組合物和方法中有用的化合物包括以任何其藥學可接受的形式的本文描述的那些，包括本文描述的化合物的異構(gòu)體例如非對映體和對映體、鹽、溶劑化物和多形體，以及外消旋混合物和純異構(gòu)體，在適用的情況下。如本文使用的，"任選的“或“任選地“意指其后描述的元素、組分或環(huán)境可以出現(xiàn)或不出現(xiàn)，從而使得該描述包括其中元素、組分或環(huán)境出現(xiàn)的情況和其中它不出現(xiàn)的情況。術(shù)語“受試者"、“個體“或“患者“在本文中可互換使用，并且指脊椎動物，優(yōu)選哺乳動物。哺乳動物包括但不限于人。
特別是在提及給定數(shù)量中的術(shù)語“約“意欲涵蓋加上或減去5%的偏差。本文呈現(xiàn)的胃滯留ロ服劑型提供釋放到以進食模式的受試者的胃內(nèi)的立即和延長釋放劑量的對乙酰氨基酚。如本文使用的，術(shù)語“進食模式“指一般通過胃中食物的存在在患者中被誘導的狀態(tài)，食物產(chǎn)生2個信號，一個據(jù)說源于胃擴張，并且另ー個是基于胃中食物的化學信號。 已測定一旦進食模式已被誘導，那么較大粒子在胃中滯留比較小粒子更長的時間段；因此， 進食模式一般通過胃中食物的存在在患者中被誘導。進食模式通過在食物攝取后進入胃的營養(yǎng)物質(zhì)起始。起始伴隨上GI道的運動模式中的快速和顯著變化，經(jīng)過30秒到1分鐘的時期。該變化幾乎同時在沿著GI道的所有部位觀察到，并且在胃內(nèi)容物已到達遠端小腸前發(fā)生。一旦進食模式已建立，胃就生成3-4次連續(xù)和有規(guī)則的收縮/分鐘，類似于禁食模式的那些但具有約一半的幅度。幽門是部分開放的，引起篩孔效應，其中液體和小粒子從胃連續(xù)流動到腸內(nèi)，同時在大小方面大于幽門ロ的不消化粒子逆流(retropelled)且在胃中滯留。這種篩孔效應因此引起胃滯留在大小方面超過約1 cm的粒子約4-6小吋。如本文使用的，“與膳食一起“施用劑型指在膳食前、過程中或后的施用，并且更具體而言指在膳食開始前約1、2、3、4、5、10、15分鐘，在膳食過程中，或在膳食完成后約1、2、3、4、5、10、15分鐘施用劑型。如本文使用的，藥物“釋放率“指從劑型或藥物組合物中釋放的藥物數(shù)量/単位時間，例如釋放的毫克藥物/小時(mg/小吋)。關(guān)于藥物劑型的藥物釋放率一般作為體外溶解速率測量，即在合適條件下和在合適流體(fluid)中測量的從劑型或藥物組合物中釋放的藥物數(shù)量/単位時間。本文請求保護的溶解測試的具體結(jié)果在USP II型儀器中對劑型或藥物組合物執(zhí)行，并且浸入900 ml WpH 6. 8的模擬腸液(simulated intestinal fluid, SIF)中且在37°C的恒溫水浴中平衡。測試釋放率溶液的合適等分試樣，以測定從劑型或藥物組合物中釋放的藥物量。例如，藥物可以在層析系統(tǒng)內(nèi)測定或注入層析系統(tǒng)內(nèi)，以定量在測試間隔過程中釋放的藥物量。術(shù)語“親水的“和“疏水的“一般就分配系數(shù)P而言進行定義，這是化合物在有機相中的平衡濃度與在水相中的那種的比。親水化合物具有小于1.0的P值，一般小于約 0. 5，其中P是化合物在辛醇和水之間的分配系數(shù)，而疏水化合物一般將具有大于約1. 0的 P，一般大于約5. 0。本文的聚合載體是親水的，并且因此與水性流體例如人體中存在的那些相客。如本文使用的，術(shù)語“聚合物“指含有多個共價連接的單體單元的分子且包括分支、樹枝狀(dendrimeric)和星形聚合物以及線性聚合物。該術(shù)語還包括均聚物和共聚物， 例如隨機共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及非交聯(lián)聚合物和輕度至中度至基本上交聯(lián)的聚合物，以及2個或更多相互滲透的交聯(lián)網(wǎng)絡。如本文使用的，術(shù)語“可膨脹聚合物“指將吸取流體(fluid)優(yōu)選水并且變得擴大或充盈的聚合物。聚合物是可膨脹的，至少部分是由于聚合物的結(jié)構(gòu)特征。當摻入含有其他組分的劑型或基質(zhì)內(nèi)吋，可膨脹聚合物在流體的存在下是否膨脹將取決于多種因素，包括聚合物的具體類型和那種聚合物在特定制劑中的百分率。例如，術(shù)語“聚氧化乙烯“或 "ΡΕ0"指具有廣泛范圍的分子量的聚氧化乙烯聚合物。PEO是未被取代的氧化乙烯的線性聚合物且具有廣泛范圍的粘度-平均分子量。商購可得的PEO的例子及其合適分子量是P0LY0X NF，級別WSR促凝劑，近似分子量5百萬(5 million)，P0LY0X 級別WSR 301，近似分子量4百萬，P0LY0X 級別WSR 303，近似分子量7百萬，P0LY0X 級別WSR N-60K,近似分子量2百萬，和P0LY0X 級別N-80K，近似分子量200，000。如本文使用的，包含可膨脹聚合物的ロ服劑型預期當摻入劑型內(nèi)時，聚合物在吸取來自胃液的水或流體后將膨脹。術(shù)語〃可膨脹的〃和〃生物可侵蝕的〃(或簡單地〃可侵蝕的")用于指在呈現(xiàn)的劑型中使用的聚合物，其中"可膨脹的"聚合物是能夠吸收水且因此物理上膨脹的那些，其中聚合物可以膨脹的程度通過分子量或交聯(lián)度(對于交聯(lián)聚合物)測定，并且"生物可侵蝕的“或“可侵蝕的“聚合物指這樣的聚合物，其在水性流體中緩慢溶解和/或逐步水解， 和/或物理上松開或經(jīng)歷鏈自身的化學降解，由于在胃或GI道內(nèi)的活動。如本文使用的，術(shù)語“脆性“指片劑將破壞或破裂的容易性。關(guān)于脆性的測試是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準測定。脆性在標準化條件下通過下述測量稱出一定數(shù)目的片劑(一般為20個片劑或更少)，將其置于轉(zhuǎn)動Plexiglas鼓中，在其中它們在通過徑向桿重復旋轉(zhuǎn)的過程中升高，并且隨后下降約8英寸。在重復旋轉(zhuǎn)后(一般以25 rpm的100次旋轉(zhuǎn))，將片劑再次稱重且計算擦傷或成小片的制劑百分率。本發(fā)明的片劑的脆性優(yōu)選在約 0%-3%的范圍中，并且約1%或更少的值視為對于大多數(shù)藥物和食物片劑范圍來說是可接受的。接近0%的脆性是特別優(yōu)選的。如本文使用的，術(shù)語"振實密度(tap density)"或"振實密度(tapped density)" 指粉末密度的量度。藥學粉末的振實密度使用振實密度測試儀進行測定，這設為以固定撞擊カ和頻率敲打粉末。通過USP法的振實密度通過敲打數(shù)目的線性回歸進行測定。如本文使用的，堆積密度(bulk density)指粉末的性質(zhì)并且定義為材料的多個粒子的質(zhì)量除以它們占據(jù)的總體積?？傮w積包括粒子體積、粒子間空體積和內(nèi)部孔體積。如本文使用的，術(shù)語"加帽"指片劑主體的頂端或底部冠(crowns)的部分或完全分離。對于多層片劑，加帽指在多層片劑內(nèi)個別層的部分的分離。在施用前在多層片劑內(nèi)層的非故意分離在本文中稱為“分裂“。如本文使用的，術(shù)語“含量均勻度“指壓片片劑的測試，以提供微米化或亞微米活性成分如何均勻地分散在粉末混合物中的評估。含量均勻度通過使用USP法(總章，劑型的均勻度(General Chapters, Uniformity of Dosage Forms))進行測量，除非另有說明。 多數(shù)指5、10個或更多個片劑組成。術(shù)語“有效量“或“治療有效量“指藥物或藥理學活性劑的量，以提供所需效應而無毒性作用。其為“有效的“試劑的量可以從個體到個體不等，取決于個體的年齢、重量、 一般狀況和其他因素。在任何個體中合適的“有效“量可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用例行實驗進行測定。試劑的“有效量“可以指治療有效或預防有效或兩者的量。例如在“藥學可接受的載體“或“藥學可接受的酸加成鹽“的敘述中的“藥學可接受的"，意指不是生物學或其他方面不希望的材料，即材料可以摻入施用于患者的藥物組合物內(nèi)，而不引起任何不希望的生物學作用或以有害方式與它在其中含有的組合物的任何其他組分相互作用。如在“藥理學活性的“衍生物中的術(shù)語“藥理學活性的“(或簡單地 “活性的")，指具有與母體化合物和/或藥物相同類型的藥理學活性和在程度中大約等價的衍生物。當術(shù)語"藥學可接受的"用于指活性劑的衍生物(例如鹽)時，應當理解化合物也是藥理學活性的。當術(shù)語“藥學可接受的“用于指賦形劑時，它暗示賦形劑已滿足毒理學和制造測試的所需標準或它根據(jù)由FDA或類似機構(gòu)制備的非活性成分指南anactiveIngredient Guide)。術(shù)語〃藥物“、〃活性劑“、〃治療試劑"和/或〃藥理學活性劑〃在本文中可互換使用，以指適合于經(jīng)口施用的任何化學化合物、復合物或組合物，且具有有利的生物學作用，優(yōu)選在疾病或異常生理狀況的治療或預防中的療效。該術(shù)語還涵蓋本文具體提及的那些活性劑的藥學可接受的、藥理學活性的衍生物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝產(chǎn)物、類似物等。當使用術(shù)語“活性劑"、“藥理學活性劑“和“藥物“時，或當具體鑒定特定藥理學活性劑時，那么應當理解申請人預期包括活性劑本身以及藥學可接受的、藥理學活性的鹽、酯、酰胺、前藥、代謝產(chǎn)物、類似物等。術(shù)語“劑型“指用于施用于患者的藥物的物理制劑。劑型包括但不限于片劑、膠囊、囊片、液體、糖漿劑、洗劑、錠劑、氣溶膠、貼片、灌腸劑、油、軟膏、糊劑、用于重構(gòu)的粉末、囊劑、溶液、海綿和拭紙(wipes)。在本發(fā)明的上下文內(nèi)，包含對乙酰氨基酚制劑的劑型一般將以片劑或膠囊的形式施用于患者，盡管液體制劑也在本公開內(nèi)容內(nèi)加以考慮。術(shù)語“劑量單位“指待施用于患者的劑型的單個單位。劑量單位一般將配制為包括足夠的藥物量，以達到對于劑量單位的單次施用的療效，盡管其中劑型的大小在爭論中，但可能需要超過一個劑量單位以達到所需療效。例如，藥物的單個劑量單位一般是1個片劑、1個膠囊或1湯匙液體。當藥物的量引起關(guān)于劑型大小的物理約束時，可能需要超過一個劑量單位，以施用足夠的藥物，以達到療效。〃延遲釋放(delayed release) 〃劑型是修飾釋放劑型范疇，其中藥物的釋放在經(jīng)口施用后延遲有限時間段，其后藥物的釋放不被阻礙。延遲釋放劑型頻繁用于保護對酸敏感的藥物不受胃的低PH，或合適時以靶向GI道用于局部效應，同時使全身暴露降到最低。腸包衣頻繁用于制造延遲釋放劑型。術(shù)語“持續(xù)釋放“和“延長釋放“在本文中可互換使用，以指提供用于經(jīng)過延長時間段的藥物釋放的劑型。對于延長釋放劑型，來自劑型的藥物釋放率減少，以便維持藥物的治療活性更長時間段，或減少與藥物的特定給藥相關(guān)的任何毒性效應。延長釋放劑型具有為患者提供允許更不頻繁給藥的給藥方案的優(yōu)點，從而增強順應。延長釋放劑型還可以減少與某些藥物相關(guān)的峰相關(guān)副作用，并且可以在給藥期自始至終維持治療濃度，從而避免在劑量之間不足夠的治療血漿濃度的時期。術(shù)語“修飾釋放“指包括延遲和延長釋放藥物產(chǎn)品的劑型。延遲、延長和修飾釋放劑型的制造是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，并且包括用產(chǎn)生劑型所期望的活性劑釋放曲線所需的賦形劑或賦形劑組合來配制劑型。本文描述的“胃滯留“口服劑型是一類延長釋放劑型。胃滯留劑型對于在下GI道中具有減少的吸收的藥物遞送或?qū)τ谖富蛏螱I道疾病的局部治療是有利的。例如，在本發(fā)明的胃滯留口服劑型的特定實施方案中，劑型在胃腔中膨脹并且滯留在以進食模式的患者的胃腔中，從而使得藥物可以被釋放用于加強療效。參見，Hou等人Crit. Rev. Ther.Drug Carrier Syst. 20(6):459-497(2003) 體內(nèi)“釋放率“和體內(nèi)“釋放曲線“指對于經(jīng)口施用的劑型或雙層或多層片劑的含活性劑層(當胃以進食模式時施用)或活性成分的內(nèi)容物減少至其最初大小或水平的0-10%,或優(yōu)選0-5%花費的時間，如使用NMR位移試劑或順磁物質(zhì)、不透射線的物質(zhì)或標記或放射性標記可以在視覺上觀察到的，或在其血漿濃度曲線上數(shù)學測定如去卷積。術(shù)語"AUC"(即“曲線下面積"、“濃度曲線下面積"、或“濃度時間曲線下面積“)是用于指藥物的生物利用度或吸收程度的測量法的藥物代謝動力學術(shù)語，基于以頻繁間隔取樣的個體或個體的血液血漿濃度庫的曲線圖；AUC與在患者的血液血漿中未改變的藥物總量成正比。例如，關(guān)于AUC與劑量比較的曲線圖的線性曲線(即上升直線)指示藥物緩慢釋放到血流內(nèi)，并且對于患者提供藥物的穩(wěn)態(tài)量；如果AUC與劑量比較是線性關(guān)系，那么這一般代表藥物最佳遞送到患者的血流內(nèi)。相比之下，非線性AUC與劑量曲線比較指示藥物的快速釋放是這樣的，使得某些藥物不被吸收，或藥物在進入血流前代謝。術(shù)語"Cmax"(即“最大限度濃度“)是用于指示特定藥物在患者的血液血漿中的峰濃度的藥物代謝動力學術(shù)語。術(shù)語"Cmin"(即“最低限度濃度“)是用于指示特定藥物在患者的血液血漿中的最低限度濃度的藥物代謝動力學術(shù)語。術(shù)語"Tmax"(即“最大限度濃度的時間“或"Cmax的時間“)是用于指示在藥物施用的時間過程期間在其下觀察到Cmax的時間的藥物代謝動力學術(shù)語。在提及患者中的病癥或不需要的生理學事件的“預防"，具體指抑制或減少與病癥有關(guān)的癥狀和/或癥狀的潛在原因的出現(xiàn)。在提及治療試劑中的“治療有效量“指有效達到所需治療結(jié)果的量。給定藥物的治療有效量一般就因素而言改變，例如待治療的病癥或疾病的類型和嚴重度，以及患者的年齡、性別、重量和其他因素?！爸委煛爸赴Y狀嚴重度和/或頻率中的減少，癥狀和/或潛在原因的消除，癥狀和/或其潛在原因的出現(xiàn)的預防，和損害的改善或矯正。本文提及的所有專利、專利申請和出版物在此整體引入作為參考。然而，當含有表達定義的專利、專利申請或出版物引入作為參考時，那些表達定義應理解為應用于它們在其中發(fā)現(xiàn)的引入專利、專利申請或出版物，而不應用于本公開內(nèi)容或其權(quán)利要求。II.用于對乙酰氨基酚的延長釋放的胃滯留劑型
本文描述的藥物組合物，即包含對乙酰氨基酚的胃滯留劑型，提供對乙酰氨基酚至上胃腸道的延長或持續(xù)釋放。劑型還可以配制為包括立即釋放(1R")層或部分，其具有對乙酰氨基酚的分開的劑量以提供立即疼痛緩解。目前描述的劑型提供對乙酰氨基酚在胃中的延長釋放，其中劑型包括在吸取流體(fluid)后膨脹至足以胃滯留的大小的聚合物基質(zhì)。因此，在配制劑型中，優(yōu)選提供同時允許下述的性質(zhì)a)膨脹程度以提供經(jīng)過延長期的胃滯留，和b)允許對乙酰氨基酚經(jīng)過約8-12小時的時間段釋放的膨脹和侵蝕率。用于對乙酰氨基酚的延長或延長和立即釋放的本文所述劑型還可以配制為包括第二種活性成分。第二種活性成分可以是具有類似于對乙酰氨基酚那種的溶解性質(zhì)的活性劑。備選地，第二種活性成分可以比對乙酰氨基酚更可溶或更不可溶。阿片樣物質(zhì)是在水中具有比對乙酰氨基酚更大可溶性的藥學試劑的例子。待在具有對乙酰氨基酚的劑型中組合的其他活性劑包括barbituateS(巴比妥鹽)例如butalbitol (布他比妥)或非類固醇抗炎藥例如布洛芬。這些藥學口服劑型的制劑優(yōu)選導致符合管理機構(gòu)例如食品與藥物管理局要求的最終產(chǎn)品。例如，最終劑型優(yōu)選是穩(wěn)定的，從而使得它們在貯存和運輸過程中不破碎。這對于片劑部分就脆性和硬度而言進行測量。劑型優(yōu)選還符合關(guān)于含量均勻度的要求，從而使得一種或多種活性成分的分散在用于制備劑型的混合物各處是均勻的，從而使得由特定制劑形成的片劑組成從一個片劑到另一個并無顯著不同。FDA要求含量均勻度在95%-105%的范圍內(nèi)。由于在制劑中的一種或多種親水聚合物組分，例如聚氧化乙烯和/或羥丙甲纖維素(也稱為羥丙基甲基纖維素或HPMC)，如本文描述的劑型在與胃液接觸后能夠在胃中在尺度上無限制的膨脹，并且增加至足以滯留在以進食模式的胃中的大小。適合于本文使用的水可膨脹的、可侵蝕聚合物是在與水接觸后以尺度上無限制的方式膨脹且隨著時間過去逐步侵蝕的那些。此類聚合物的例子包括聚烷撐氧化物，例如聚乙二醇特別是高分子量聚乙二醇；纖維素聚合物及其衍生物包括但不限于羥基烷基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖及其衍生物；殼聚糖 ’聚(乙烯醇)；黃原膠；馬來酸酐共聚物 ’聚(乙烯吡咯烷酮)；淀粉和基于淀粉的聚合物；麥芽糖糊精 ’聚O-乙基-2-噁唑啉)；聚(乙撐亞胺)；聚氨基甲酸酯(polyurethane)；水凝膠；交聯(lián)聚丙烯酸；和前述任何的組合或摻和物。進一步的例子是共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具體例子是 PLUR0NIC 和 TECTONIC ，其為可從 BASF Corporation, Chemicals Div. , Wyandotte,Mich.，USA獲得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物。進一步的例子是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常稱為〃Super Slurper〃，且可從 Illinois Corn Growers Association,Bloomington, 111. , USA 獲得。適合于形成本文描述劑型的胃滯留部分的優(yōu)選可膨脹的、可侵蝕親水聚合物是聚(氧化乙烯)、羥丙基甲基纖維素、和聚(氧化乙烯)和羥丙基甲基纖維素的組合。聚(氧化乙烯)在本文中用于指未被取代的氧化乙烯的線性聚合物。聚(氧化乙烯)聚合物的分子量可以范圍為約9xl05道爾頓-約SxlO6道爾頓。聚(氧化乙烯)聚合物的優(yōu)選分子量是約切106道爾頓，并且從Dow Chemical Company (Midland, MI)商購可得，稱為SENTRY P0LY0X 水溶性樹脂，NF(國家處方集(National Formulary))級別WSR抗凝劑。在25°C聚合物的1%水溶液的粘度優(yōu)選范圍為4500-7500厘泊。對于根據(jù)本公開內(nèi)容的經(jīng)口施用制備的劑型一般將含有其他非活性添加劑(賦形劑)，例如粘合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、著色劑等。粘合劑用于對片劑賦予粘聚特性，并且從而確保片劑或片劑層在壓片后保持完整。合適的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預膠凝淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蠟以及天然和人造膠質(zhì)，例如阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素等)和Veegum。聚乙烯基吡咯烷酮的例子包括聚維酮、共聚維酮和交聚維酮。潤滑劑用于促進片劑制造、促進粉末流動且當壓力解除時阻止粒子加帽(即粒子破碎)。有用的潤滑劑是硬脂酸鎂(以0. 25wt%-3wt%的濃度，優(yōu)選0. 2wt%-l. 0wt%,更優(yōu)選約0. 3wt%)、硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油(優(yōu)選包含硬脂酸和棕櫚酸的氫化和精煉甘油三酯，以約lwt%-5wt%，最優(yōu)選小于約2wt%)。崩解劑用于促進片劑的崩解，從而增加相對于溶解速率的侵蝕速率，并且一般是淀粉、粘土、纖維素、藻膠、膠質(zhì)或交聯(lián)聚合物(例如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮)。填充劑包括例如材料例如二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、滑石、高嶺土、粉狀纖維素和微晶纖維素，以及可溶性材料例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、右旋糖、氯化鈉和山梨糖醇?？扇苄栽鰪妱┌ㄔ鋈軇┍旧怼⑷榛瘎┖徒j合劑(例如環(huán)糊精)還可以有利地包括在呈現(xiàn)的制劑中。如本領(lǐng)域眾所周知的，穩(wěn)定劑用于抑制或延緩藥物分解反應，其包括例如氧化反應。胃滯留劑型可以是單層、雙層或多層片劑或它可以是膠囊。片劑包括含在至少一種親水聚合物的基質(zhì)中分散的對乙酰氨基酚的胃滯留層，所述親水聚合物在吸取流體(fluid)后膨脹。III.對乙酰氨基酚
對乙酰氨基酚(N-4-(羥苯基)乙酰胺)是白色、晶體粉末，其在水中是弱可溶的，并且具有約151的分子量。因為對乙酰氨基酚粉末不具有有助于直接壓片以形成片劑的性質(zhì)，所以對乙酰氨基酚可以首先使用方法例如流化床或干法制粒與一種或多種賦形劑一起粒化。備選地，如本文描述的片劑可以使用預粒化組合物例如COMPAP 、COMPAP L、C0MPAP COARSE L、C0MPAP WSE 或 COMPAP PVP 進行制造，所有這些由 Mallinckrodt，Inc 制造。預?；M合物已特別加工以獲得活性劑，其具有流動性質(zhì)、粒子大小分布和增強制造穩(wěn)定片劑的能力的壓片特征。IV.用于制備劑型的方法
在一個實施方案中，提供了藥學口服劑型的制造，其經(jīng)過所需時間段遞送治療活性成分，且滿足關(guān)于商業(yè)和管理批準的標準。如本文公開的，在含有對乙酰氨基酚的胃滯留片劑的情況下，片劑可以通過直接壓片或通過制粒程序制備。直接壓片與一組成分一起使用，所述成分可以摻和、置于壓片機上，并且制成完好片劑，而任何成分無需改變。可以摻和且壓片的粉末通常稱為可直接壓片或可直接摻和制劑。當粉末未正確壓片時，它們必須進行?；?。制粒是增加固體劑型中活性藥學成分和賦形劑的大小和同質(zhì)性的制造過程。通常稱為聚集的制粒過程改變干燥制劑的物理特征，目的是改善可制造性和因此產(chǎn)品質(zhì)量。制粒技術(shù)可以分類為2個基本類型之一濕法制粒和干法制粒。濕法制粒是在制藥工業(yè)內(nèi)利用的更流行的聚集過程。大多數(shù)濕法制粒程序遵循某些基本步驟；將一種或多種藥物和賦形劑混合在一起，并且制備粘合劑溶液且加入粉末混合物中，以形成濕團塊。潮濕粒子隨后干燥并且通過研磨或通過經(jīng)過篩子篩選區(qū)分大小。在某些情況下，濕法制粒在干燥步驟前進行“濕研磨“或通過篩子區(qū)分大小。存在濕法制粒的4個基本類型；高剪切制粒、流化床制粒、擠出與滾圓和噴霧干燥。A.流化床制粒
流化床制粒過程涉及在氣流內(nèi)微粒的懸浮，同時粒化溶液向下噴射到流化床上。在過程期間，當它們經(jīng)過噴射帶時，粒子逐步浸濕，由于在噴霧液內(nèi)濕氣和粘合劑的存在，它們在其中變得發(fā)粘。這些浸濕粒子變得與其他浸濕粒子接觸且附著至其，導致更大粒子的形成。流化床制粒機由下述組成干粉裝入其內(nèi)的產(chǎn)物容器，直接位于產(chǎn)物容器之上的擴張室，其突出通過擴張室并且向下指向產(chǎn)物床上的噴槍組件，和放置在加工室上游和下游的空氣處理設備。流化床通過下游增壓器維持，所述增壓器經(jīng)由拉動空氣通過系統(tǒng)在產(chǎn)物容器/擴
16張室內(nèi)產(chǎn)生負壓。上游，將空氣“預調(diào)節(jié)“至關(guān)于濕度、溫度和露點的目標值，同時專門的產(chǎn)物保留篩和濾器使粉末維持在流化床系統(tǒng)內(nèi)。當空氣通過產(chǎn)物保留篩抽取時，它“升高“粉末離開產(chǎn)物容器且進入擴張室內(nèi)。因為擴張室的直徑大于產(chǎn)物容器的那種，所以空氣速度在擴張室變得更低。這種設計允許更高的空氣速度以流化粉末床，促使材料進入噴霧帶，在其中造粒在松開速度前發(fā)生并且后退下降到產(chǎn)物容器內(nèi)。這個循環(huán)在制粒過程自始至終繼續(xù)。流化床制粒過程可以表征為具有3個不同時期；預條件化、制粒和干燥。在起始時期中，將過程空氣預條件化，以達到關(guān)于溫度和濕度的目標值，同時一起繞過產(chǎn)物容器。一旦滿足最佳條件，將過程空氣再定向以流動通過產(chǎn)物容器，并且將過程空氣體積調(diào)整至維持粉末床的足夠流化的水平。當產(chǎn)物床溫度在對于過程指定的目標范圍內(nèi)時，這種預條件化時期完成。在過程的下一個時期中，?；芤旱膰娚溟_始。噴射率設為在預定范圍內(nèi)的下降，并且該過程繼續(xù)直到所有溶液已噴射到批料內(nèi)。在這個時期中發(fā)生實際制粒或聚集。一旦粘合劑溶液耗盡，產(chǎn)物就繼續(xù)由溫過程空氣流化直至達到關(guān)于含濕量的所需終點。這個終點通常與產(chǎn)物床溫度良好關(guān)聯(lián)，因此在制造環(huán)境中，一旦達到目標產(chǎn)物床溫度，該過程通常就可以終止。一般的流化床過程可以僅需要約30-35分鐘用于制粒步驟，加上在用于預條件化和干燥的任一側(cè)上的10-15分鐘。與任何濕法制粒過程一樣，一個變量是達到成功聚集所需的濕氣量。流化床制粒過程要求在過程空氣溫度、過程空氣濕度、過程空氣體積和制粒噴霧率之間的“熱力學"平衡。雖然更高的過程空氣溫度和過程空氣體積對系統(tǒng)加入更多熱且去除濕氣，更多的粒化溶液和更高的溶液噴射率經(jīng)由蒸發(fā)冷卻加入濕氣且去除熱。這些是在開發(fā)制造過程時必須評價的過程參數(shù)，并且關(guān)鍵是理解每個變量的內(nèi)部相關(guān)性。影響流化床制粒過程的結(jié)果的另外因素是粘合劑溶液的量和類型，和粘合劑通過其摻入制粒內(nèi)的方法。其他過程變量是通過過程加入的濕氣總量，和在其下增加含濕量的速率。這些參數(shù)可以對制粒的質(zhì)量和特征具有作用。例如，更濕潤的流化床制粒過程趨向?qū)е戮哂懈叨逊e密度的更強顆粒。然而，其中濕氣太快加入的過度攻擊性過程可以松開對達到最終粒子大小和粒子大小分布目標的控制。B.高剪切制粒
通過濕法制粒制造的許多藥學產(chǎn)品利用高剪切過程，其中混合和濕法聚積(wetmassing)是通過由葉輪和切啐器產(chǎn)生的機械能來實現(xiàn)的?；旌?、致密化和聚集通過由葉輪施加的“剪切“力達到；因此，過程稱為高剪切制粒。該過程通過將制劑干粉加入高剪切制粒機中開始，這是具有通過粉末床旋轉(zhuǎn)的葉輪的密封"混合碗(bowl)"，和打碎在過程期間可以形成的過度聚集物的切啐器葉片。一般存在關(guān)于高剪切過程的3個時期；干燥混合、溶液添加或濕法聚積和高剪切制粒。在第一個時期中，干粉通過葉輪葉片混合在一起，所述葉片通過粉末床轉(zhuǎn)動。葉輪葉片正好放置在產(chǎn)物容器底部上。在葉輪葉片的尖端和容器側(cè)面之間存在相似容許量。通過粉末床的葉輪葉片轉(zhuǎn)動產(chǎn)生粉末運動的"拉運(roping)"渦旋。干燥混合時期一般僅持續(xù)數(shù)分鐘。在過程的第二個時期中，通常利用蠕動泵，將?；后w加入密封的產(chǎn)物容器中。溶液最通常含有具有足夠粘度的粘合劑，以促使?jié)穹ň鄯e的粒子粘在一起或聚集。溶液添加時期持續(xù)經(jīng)過3-5分鐘的時期是常見的。雖然葉輪在過程的這個步驟過程中相當緩慢地轉(zhuǎn)動，但切啐器葉片以相當高的速率轉(zhuǎn)動，并且放置在產(chǎn)物容器內(nèi)，以剁碎超尺寸的聚集物，同時不干擾葉輪運動。一旦粘合劑溶液已加入產(chǎn)物容器，制粒過程的最后階段就開始。在這個時期中，當葉輪葉片擠過濕法聚積的粉末床時，高剪切力生成，進一步分布粘合劑且緊密混合其中含有的成分。葉輪和切啐器工具繼續(xù)轉(zhuǎn)動，直至當達到所需顆粒粒子大小和密度終點時過程中斷。這個終點通常通過粉末消耗和/或在葉輪上的轉(zhuǎn)矩決定。一旦高剪切制粒過程已完成，材料就轉(zhuǎn)移至流化床干燥器，或備選地，展開到隨后置于干燥烘箱中的托盤上，在其中產(chǎn)物干燥直至達到所需含濕量時，通常以的級別，如通過干燥失重(Loss On Drying) (LOD)技術(shù)測量的。影響高剪切過程的變量是達到成功制粒所需的濕氣量。該過程的關(guān)鍵是具有正確的濕氣量，以允許聚集發(fā)生。太少的濕氣將導致?；蛔愕呐?，具有在粒子和更小至不存在的粒子之間的弱鍵，具有類似于干粉原材料那些的性質(zhì)。另一方面，過量濕氣可以導致“崩潰的“批料，其結(jié)果從嚴重過聚集到看起來更象湯的批料不等。影響高剪切制粒過程的結(jié)果的其他制劑參數(shù)是粘合劑的量和類型，和通過其將粘合劑摻入制粒內(nèi)的方法。例如，可以在干粉混合物以及?；芤褐邪承┱澈蟿蛩梢詢H摻入?；芤夯蚋煞壑?，如其中水用作?；芤旱那闆r?？勺兊母呒羟辛；^程參數(shù)包括葉輪和切啐器速度，溶液添加速率和分配至過程的各個時期的時間量。在這些中，用于考慮的優(yōu)選變量是溶液添加速率和濕法聚積的產(chǎn)物處于高剪切混合下的時間量。C.擠出與滾圓
這個專門的濕法制粒技術(shù)涉及多個加工步驟，并且開發(fā)為產(chǎn)生理想地適合于延遲和持續(xù)釋放劑型的多微粒藥物遞送的非常均勻的球形粒子。最初類似于高剪切制粒，第一個步驟涉及制劑的混合和濕法聚積。一旦這個步驟完成，濕潤顆粒就轉(zhuǎn)移至擠出機，其生成用于壓迫材料離開通過擠出機頭中的小孔的高壓力。擠出物具有均勻直徑且隨后轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)動板上用于滾圓。通過轉(zhuǎn)動板生成的力最初打碎擠出制劑線成為均勻長度。在搓圓機(spheronizer)內(nèi)的另外停留時間產(chǎn)生圓形和大小均勻的粒子。這些團塊或球體隨后干燥至目標含濕量，通常在流化床系統(tǒng)內(nèi)。以這種方式產(chǎn)生的粒子趨于致密，且具有關(guān)于高藥物裝載的能力，在某些情況下達到90%或更多。與其他制粒方法比較，粒子大小是均勻的，并且大小分布是狹窄的。這個質(zhì)量確保在批料內(nèi)和之間的一致表面積，當隨后應用功能包衣以產(chǎn)生持續(xù)釋放制劑、延長釋放制劑和設計為靶向體內(nèi)特定區(qū)域的制劑時，這是希望的。均勻的表面積是希望的，因為藥物包衣過程終點不由包衣厚度、而由包衣材料的理論批料重量增長決定。如果批料表面積是一致的，那么包衣厚度還將對于給定重量增長是一致的，并且包衣厚度是決定包衣系統(tǒng)的功能性中的主要變量，無論目標是控制持續(xù)釋放制劑的持續(xù)時間還是對“珠“賦予保護特定化合物所需的抗酸特征，所述化合物否則在胃的酸性環(huán)境的存在下嚴重降解。D.噴霧干燥噴霧干燥是將液體轉(zhuǎn)換成干粉的獨特和專門過程。該過程涉及溶液的極細霧化小滴噴射到“床“或熱過程空氣或其他合適氣體的流內(nèi)。一般不用于劑型中間產(chǎn)物的常規(guī)制粒，噴霧干燥在工業(yè)內(nèi)已獲得作為可以改善藥物可溶性和生物利用度的強有力的過程的接受。噴霧干燥可以用于產(chǎn)生藥物/載體的共沉淀物，其可具有改善的溶解和可溶性特征。此外，該過程還可以用作加工助劑。例如，與溶液中的相同化合物比較，維持懸液中藥物的均勻度困難得多?？赡芫哂虚_發(fā)利用否則在水中不可溶的藥物的水性包衣或藥物分層過程的需要。通過產(chǎn)生藥物和合適的水溶性載體的共沉淀物，通常低分子量聚合物，共沉淀物將在制造過程自始至終保留在溶液中，改善噴霧液和通過包衣過程產(chǎn)生的劑型的均勻度。當較低劑量的潛在化合物預期包衣在珠或片劑核上時，均勻度是特別需要的。這個相同過程可以用于增強弱可溶藥物的可溶性和生物利用度。通過復合在溶劑系統(tǒng)內(nèi)的特定賦形劑和活性成分，所述溶劑系統(tǒng)隨后噴霧干燥，可以增強在體內(nèi)的藥物吸收。溶劑系統(tǒng)、一種或多種復合劑和在制劑內(nèi)利用的比的選擇是影響利用噴霧干燥技術(shù)的可溶性增強的有效性的制劑變量。對藥物可溶性具有作用的其他過程參數(shù)是噴霧液和過程氣體的溫度、噴射率和小滴大小和重結(jié)晶率。通過這些技術(shù)產(chǎn)生的噴霧干燥顆粒隨后可以通過常規(guī)制造過程摻入膠囊或片劑內(nèi)。E.干法制粒
干法制粒過程涉及3個基本步驟將一種或多種藥物和一種或多種賦形劑混合(需要時，連同合適的粘合劑)和某些形式的潤滑，將粉末混合物壓制成干燥的“壓實物"，并且隨后壓實物通過研磨步驟區(qū)分大小。通過其可以完成干法制粒的2種方法是預壓和碾壓。V.制備本文公開的延長釋放胃滯留劑型的方法
在一個方面，提供了制備作為單層片劑的胃滯留延長釋放劑型的方法，其包含對乙酰氨基酚與粘合劑的濕法制粒。濕法制?？梢允橇骰不蚋呒羟兄屏７?。?；Ｗ与S后與形成混合物所需的另外賦形劑摻和，所述混合物隨后壓片以形成片劑。包含對乙酰氨基酚的延長釋放聚合物基質(zhì)使用P0LY0X 1105(900，000道爾頓的近似分子量)、P0LY0X N-60K (2，000，000道爾頓的近似分子量)、或P0LY0X WSR-301 (4，000，000道爾頓的近似分子量)進行制備。在壓片前，組分使用頂部噴霧流化床制粒機進行?；⒕劬S酮(PVP)的水溶液噴射到對乙酰氨基酚并且進行流化床?；?。在流化床粒化和所得到的粒子的干燥后，就性質(zhì)例如干燥失重(LOD)、堆積密度、振實密度和粒子大小而言表征批料。使用濕氣分析儀在每次?；鬁y定干燥失重(LOD)。獲得1克(g)樣品且裝載到濕氣分析儀內(nèi)。將樣品在105°C運行5分鐘。堆積密度和振實密度可以如下測定。將刻度量筒充滿一定量的材料，并且記錄體積以測定材料堆積密度。振實密度可以借助于振實密度測試儀進行測定，通過使材料暴露于100次敲打/測試且記錄新體積。在通過20網(wǎng)目篩子篩分以去除聚集物后，在粒化后立即執(zhí)行粒子大小測定。使用具有44、53、75、106、150和250網(wǎng)目開口的網(wǎng)篩，用網(wǎng)篩型粒徑分布量具測定粒徑。餾分在Mettler天平上稱重，以評價大小分布。這提供通過包含延長釋放粒子的組合物粒徑的定量比的測定。例如通過使用Meinzer II搖篩器(Sieve Siaker)，可以完成根據(jù)標準美國藥典法(例如USP-23 NF 18)的篩析。
?；旌衔锟梢耘c聚合物、填充劑和潤滑劑一起在V形混合器中摻和。所得到的混合物可以壓片成整體、單層片劑，使用Manesty BB4壓力機，具有修飾的卵形0. 3937"寬度χ 0.6四9"長度χ 0.075"凹陷深度工具。片劑可以以例如約800片/分鐘的速率制備。片劑隨后就崩解和溶解釋放曲線、硬度、脆性和含量均勻度進行表征。在USP儀器GO網(wǎng)目籃)中，100轉(zhuǎn)/分(rpm)，在pH 5.8磷酸鹽緩沖液(0. 1 NHCl)中，37°c，測定關(guān)于片劑的溶解曲線。在1、2、4、6、8和12小時時，在每個時間點獲得5毫升(ml)樣品，而無需介質(zhì)替換。關(guān)于片劑的所得到的累積溶解曲線基于加入制劑中的活性成分的理論百分比。崩解測試儀測量片劑在溶液中分裂花費的時間。測試儀將片劑懸浮于溶液浴中用于崩解速率的目視檢測。測量所有片劑的崩解時間和崩解一致性。崩解曲線在USP崩解測試儀中在PH 5. 8磷酸鹽緩沖液中進行測定。在0. 5、1、2、3、4、5、6、7和8小時時，例如可以在每個時間段獲得樣品，而無需介質(zhì)替換。測定基于加入制劑中的活性成分的理論百分比的所得到的累積崩解曲線。當片劑冷卻時，片劑硬度在壓片后快速改變。在目前公開的胃滯留劑型的情況下，太硬的片劑可能無法足夠快速地吸取流體(fluid)，以阻止經(jīng)過以進食模式的胃中的幽門。太軟的片劑可能分裂，無法良好處理，并且可以在制造中產(chǎn)生其他缺陷。軟片劑無法良好包裝或無法在運輸中保持在一起。在通過壓片形成片劑后，希望片劑具有至少9-25千克力(Kp)/cm2的強度，優(yōu)選至少約12-20 (Kp)/cm2。硬度測試儀用于測定將片劑徑向分解(抗碎硬度)成2個相等對半所需的負荷。破裂力可以使用Venkel片劑硬度測試儀進行測量，使用標準USP方案。脆性是片劑對表面磨損的抗性的眾所周知量度，其測量在對片劑實施標準攪動程序后以百分率的重量減輕。脆性性質(zhì)在劑型的任何運輸過程中是特別相關(guān)的，因為最終劑型的任何破裂將導致受試者接受小于開處方的藥劑。脆性可以使用Roche脆性鼓根據(jù)標準USP指導進行測定，所述標準USP指導指定使用的樣品數(shù)目、鼓旋轉(zhuǎn)總數(shù)目和鼓rpm。0. 8-1. 0%的脆性值視為構(gòu)成可接受性的上限。制備的片劑就含量均勻度進行測試，以測定它們是否符合<6%相對標準偏差(RSD)的藥學要求。將每個片劑置于1.0 N HCl的溶液中，并且在室溫攪拌直至所有片段已可見地溶解。含有溶解片劑的溶液通過HPLC進行分析。在另一個方面，提供了制備雙層片劑的方法，所述雙層片劑包括胃滯留延長釋放層和立即釋放層。在進一步方面，胃滯留延長釋放層使用流化床或高剪切制粒過程進行濕法制粒。在再進一步的方面，立即釋放層使用流化床或高剪切制粒過程進行濕法制粒。VI.治療疼痛的方法
在另一個方面，患有疼痛或處于經(jīng)歷疼痛的受試者通過如上所述的胃滯留延長釋放劑型的經(jīng)口施用進行治療?？紤]了急性疼痛和慢性疼痛的治療。本文描述的胃滯留劑型用于治療目前用包含對乙酰氨基酚的常規(guī)速釋制劑治療的眾多疼痛狀態(tài)。這些和另外的疼痛狀態(tài)包括，舉例說明性和非限制性地，頭痛，與偏頭痛相關(guān)的疼痛，選自下列的神經(jīng)性疼痛糖尿病性神經(jīng)病變、HIV感覺神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、胸廓切開術(shù)后疼痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)根病、與化學治療有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、交感反射性營養(yǎng)不良、背痛、周圍神經(jīng)病、受壓性神經(jīng)病變、幻肢痛和復合區(qū)域性疼痛綜合征，牙痛，與手術(shù)操作或其它醫(yī)學介入有關(guān)的疼痛，骨癌痛，與銀屑病關(guān)節(jié)炎有關(guān)的關(guān)節(jié)疼痛，骨關(guān)節(jié)炎痛，風濕性骨關(guān)節(jié)炎痛，青少年慢性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛，青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛，脊椎關(guān)節(jié)病(例如強直性脊柱炎(Mb Bechterew)和反應性關(guān)節(jié)炎(萊特爾綜合征))相關(guān)的疼痛，與銀屑病關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛，痛風痛，與假痛風(焦磷酸鹽關(guān)節(jié)炎)有關(guān)的疼痛，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)有關(guān)的疼痛，與全身性硬化癥(硬皮病)有關(guān)的疼痛，與貝切特氏病有關(guān)的疼痛，與復發(fā)性多軟骨炎有關(guān)的疼痛，與成年型斯提耳氏病有關(guān)的疼痛，與短暫性局限性骨質(zhì)疏松有關(guān)的疼痛，與神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病有關(guān)的疼痛，與結(jié)節(jié)病有關(guān)的疼痛，關(guān)節(jié)炎痛，風濕癥痛，關(guān)節(jié)痛，骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)痛，風濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛，與青少年慢性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與脊椎關(guān)節(jié)病(例如強直性脊柱炎(MbBechterew)和反應性關(guān)節(jié)炎(萊特爾綜合征))有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，痛風性關(guān)節(jié)痛，與假痛風(焦磷酸鹽性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與全身性硬化癥(硬皮病)有關(guān)的關(guān)節(jié)疼痛，與貝切特氏病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與復發(fā)性多軟骨炎有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與成人斯提耳氏病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與短暫性局限性骨質(zhì)疏松有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與結(jié)節(jié)病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)痛，風濕性關(guān)節(jié)痛，急性疼痛，急性關(guān)節(jié)痛，慢性疼痛，慢性關(guān)節(jié)痛，炎性痛，炎性關(guān)節(jié)痛，機械性痛，機械性關(guān)節(jié)痛，與纖維肌痛綜合征(FMS)有關(guān)的疼痛，與風濕性多肌痛有關(guān)的疼痛，單關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)痛，多關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)痛，傷害性疼痛，精神性疼痛，未知病因的疼痛，由IL-6、IL-6溶解受體或IL-6受體介導的疼痛，與臨床診斷為OA的患者的手術(shù)操作有關(guān)的疼痛，疼痛樣靜止性異常性疼痛，疼痛樣動態(tài)性異常性疼痛，與克羅恩病有關(guān)的疼痛，和/或與在有限的間隔時間內(nèi)大量專利申請的完成有關(guān)的疼痛。一般地，確定特定劑型的施用頻率以有效方式提供最有效結(jié)果而無過度給藥和變化，根據(jù)下述標準(1) 一種或多種特定藥物的特征，包括其藥理學特征及其物理特征，例如可溶性；( 可膨脹基質(zhì)的特征，例如其滲透性；和C3)藥物和聚合物的相對量。在大多數(shù)情況下，劑型這樣制備，使得由每8小時施用一次、每12小時一次、或每M小時一次達到有效結(jié)果。如先前討論的，由于置于待由患者吞咽的片劑或膠囊上的物理約束，大多數(shù)劑型可以僅支持在單個劑量單位內(nèi)的有限量的藥物。在一個實施方案中，劑型允許每天2次(b. i.d.)或每天3次(t. i.d.)的給藥頻率，以導致2種藥物的持續(xù)血漿濃度，與需要關(guān)于有效持續(xù)疼痛緩解的更頻繁施用的目前立即釋放產(chǎn)品相比。日總劑量可以是約500mg、750mg、lOOOmg、1250mg、1500mg、1750mg、2000mg、2250mg、2500mg、2750mg、3000mg、3250mg 或;3500mg。在另一個實施方案中，日總劑量是約500mg-4000mg、約1000mg-3000mg或約1500mg-3000mg。應當理解日總劑量可以作為單次劑量施用，其中在單次施用提供完全日劑量的許多對乙酰氨基酚片劑，例如伴隨早晨、中午或晚上膳食。備選地，日總劑量可以在2次或3次分開時間施用。例如，3000mg的日總劑量可以通過每天( 小時)2次1500mg或每天3次IOOOmg的經(jīng)口攝取進行施用。另外，當日總劑量每天施用2次或3次時，可以執(zhí)行不對稱給藥，從而使得在分開時間提供不等劑量。在本公開內(nèi)容的范圍中，胃滯留劑型具有改善對于施用方案的患者順應的優(yōu)點，因為藥物可以以每天一次或每天2次給藥方案進行施用，而不是對乙酰氨基酚的立即釋放劑型所需的多次給藥施用，以便維持所需水平的疼痛緩解。本發(fā)明的一個實施方案涉及給有此需要的患者施用治療有效量的對乙酰氨基酚的方法，其包含在每天一次每日方案中早晨或晚上一次以胃滯留劑型施用對乙酰氨基酚或其藥學可接受的鹽。另一個實施方案包含每天2次施用胃滯留劑型，例如在每天2次每日給藥方案中早晨一次和晚上一次。對于所有施用模式，本文描述的胃滯留劑型優(yōu)選以進食模式施用，即與小膳食的消耗一起或僅在其后(參見引入本文作為參考的美國專利號2003/0104062)。當以晚上進食模式施用時，胃滯留劑型可以為受試者提供通過晚上和進入第二天的疼痛的連續(xù)緩解。本發(fā)明的胃滯留劑型能夠提供延長時間段的疼痛緩解，因為該劑型允許對乙酰氨基酚的延長釋放和藥物在GI道中的極佳吸收。在某些方面，食后或進食模式還可以藥理學誘導，通過施用具有與膳食那種相同或相似的作用的藥理學試劑。這些進食模式誘導試劑可以分開施用，或它們可以作為在殼中、在殼和核心中、或在外部立即釋放包衣中分散的成分包括在劑型中。藥理學進食模式誘導試劑的例子公開于名稱為"Pharmacological Inducement of the Fed Mode forEnhanced Drug Administration to the Stomach〃的美國專利號 7，405，238 中，發(fā)明人Markey, Shell和Berner，其內(nèi)容引入本文作為參考。通過每天一次或2次定量給予的時間表治療患有疼痛狀態(tài)的受試者的能力具有超過延長釋放對乙酰氨基酚的目前銷售形式的目前需要的每天3次給藥的獨特優(yōu)點。這個優(yōu)點涉及方便和在血液中更穩(wěn)定的藥物水平。這種每天一次或2次劑型要求劑型含有足夠的對乙酰氨基酚，以提供經(jīng)過約12小時的延長時期的疼痛緩解。延長釋放劑型必須含有足夠量的對乙酰氨基酚，并且必須在吸收的主要部位(小腸)上游釋放藥物。申請人已克服在配制穩(wěn)定劑型中的障礙，所述劑型含有大量的對乙酰氨基酚和允許每天一次或2次給藥的延長釋放。
實施例下述實施例舉例說明本發(fā)明的特定方面和優(yōu)點，然而，本發(fā)明決不視為限制于下文描述的具體實施方案。實施例1 具有650mg對乙酰氨基酚的胃滯留片劑的配制
在胃滯留層中含有650mg對乙酰氨基酚的原型胃滯留(GR)片劑如下開發(fā)。對乙酰氨基酚(對乙酰氨基酚USP ;Spectrum Chemical Mfg. Corp.)和粘合劑(Plasdone K29/32 ；ISP Technologies)的制粒與下表中列出的其他賦形劑一起在玻璃罐中干摻和。片劑隨后在 Carver Auto C Press (Fred Carver, Inc. , Indiana)上人工制備，將制?；旌衔飰浩善瑒?，使用0.3937〃 χ 0.7086"修飾的卵形模子(NatoliEngineering, St. Charles，M0)。用于操作 Carver Auto C Press 的參數(shù)如下3000 磅力，0秒停留時間(在Carver Press上的設置)，和100%壓迫速度。關(guān)于2個片劑原型的制劑(樣品1和2、在下表1中闡述。表1中的數(shù)目反映在每個表中呈現(xiàn)的對乙酰氨基酚活性成分的量。
權(quán)利要求
1.ー種胃滯留劑型，其包含包含在聚合物基質(zhì)中分散的第一劑量的對乙酰氨基酚的延長釋放(ER)層，其中所述聚合物基質(zhì)包括至少ー種在吸取流體后膨脹至足以胃滯留的大小的聚合物，和其中所述第一劑量的對乙酰氨基酚在體外經(jīng)過約8-9小時的時間段釋放。
2.權(quán)利要求1的劑型，其進ー步包含頂層，其中所述頂層包含第二劑量的對乙酰氨基酚。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述第一劑量的對乙酰氨基酚范圍為約 500mg-約IOOOmg對乙酰氨基酚。
4.權(quán)利要求2或3的劑型，其中所述第二劑量的對乙酰氨基酚范圍為約IOOmg-約 500mg對乙酰氨基酚。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述劑型是片劑，并且其中所述片劑的總重量范圍為約500mg-約1400mg。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述至少一種聚合物是聚(氧化乙烯)或羥丙基甲基纖維素。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述至少ー種聚合物是具有范圍為約 200，OOODa-IO, 000, OOODa的平均分子量的聚(氧化乙烯)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述ER層中對乙酰氨基酚與親水聚合物的比范圍為約1.5:1-約35:1。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中至少90%的第一劑量的對乙酰氨基酚經(jīng)過6-12小時的時間段從所述ER層中釋放。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述劑型是片劑，并且其中所述片劑具有至少15千克カ(kp)的硬度。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述ER層在攝取后膨脹至大于吸取流體前所述劑型大小的至少約25%的大小。
12.ー種用于制備包含延長釋放(ER)層的片劑的方法，所述ER層包含在聚合基質(zhì)中分散的第一劑量的對乙酰氨基酚，其中制備所述ER層包含粒化對乙酰氨基酚粉末與至少ー種親水聚合物，或壓片至少一種親水聚合物與預?；瘜σ阴０被咏M合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述?；瘜σ阴０被臃勰┡c至少ー種親水聚合物包含粒化所述對乙酰氨基酚粉末與淀粉和/或聚維酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的劑型在治療疼痛狀態(tài)中的用途，所述治療包含施用胃滯留劑型，其中所述劑型包含包含在聚合基質(zhì)中分散的第一劑量的對乙酰氨基酚的ER層，其中所述聚合基質(zhì)包括至少ー種在吸取流體后膨脹至足以胃滯留的大小的聚合物，和其中所述第一劑量的對乙酰氨基酚在體外經(jīng)過約8-9小時的時間段釋放。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述劑型進ー步包含頂層，其中所述頂層包含第 ニ劑量的對乙酰氨基酚。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述用途包括每M小時時期一次給以進食模式的患者施用所述劑型。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述用途包括每M小時時期2次給以進食模式的患者施用所述劑型。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述疼痛狀態(tài)是慢性和/或急性疼痛。
全文摘要
描述了用于對乙酰氨基酚的延長釋放或用于對乙酰氨基酚的立即和延長釋放的胃滯留劑型。該劑型允許在每天一次或2次給藥后的有效疼痛緩解。還描述了使用劑型的治療方法和制備劑型的方法。
文檔編號A61K31/16GK102596252SQ201080049502
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月31日
發(fā)明者S.Y.E.候, T.瓦加斯 申請人:蒂寶制藥公司