專利名稱：包含吲哚化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包含吲哚化合物的藥物組合物，其用于預防或治療與氧化應激、 線粒體功能障礙、低氧損傷、壞死和/或缺血性再灌注損傷相關的疾病，以及涉及一種具有抗氧化效果的包含吲哚化合物的化妝品組合物。
背景技術：
包括人體的生物體通過呼吸過程得到能量，所吸入的氧氣的約2%在代謝過程中轉化成活性氧(R0Q，稱為“氧毒素”。該活性氧指包含自由基(具有未成對電子的原子或分子的一般術語)的氧，通常包括脂質過氧化物、脂質過氧自由基、過氧亞硝酸鹽等。已知這樣的活性氧不穩(wěn)定，因此，極易與環(huán)境物質反應，而對細胞中帶有遺傳信息的DNA以及蛋白質或脂質分子造成氧化性傷害，最終對細胞產生致命性傷害。另一方面，在免疫系統(tǒng)中這種細胞如巨噬細胞或嗜中性粒細胞中，活性氧的產生在殺死從外部侵入的病原體中起有用的作用。與上述情況不同，近來，認識到活性氧在細胞內信號轉導方面起重要作用的情形， 活性氧通常被認為造成對細胞的破壞，因而對生物體有害。因此，為了保護細胞不受到氧毒素傷害，細胞本身含有抗氧化劑(例如維生素C、維生素E、小肽例如谷胱甘肽)和抗氧化物酶(例如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶[SOD]、谷胱甘肽-依賴性過氧化物酶[GPX]等)。與活性氧(R0Q或抗氧化物酶有關的疾病或代謝的實例如下1.胰島素-依賴性糖尿病是由于ROS表達異常導致胰腺β -細胞受損發(fā)展的。2.唐氏綜合征，已知目前臨床關注的受試者是由染色體21異常引起的。在該病例中，SOD (—種抗氧化物酶)表達異常。3.分析的早衰患者的細胞中的抗氧化物酶(過氧化氫酶、谷胱甘肽依賴性過氧化物酶)顯示出酶活性低。4.甚至在正常細胞轉化為癌細胞的過程中，在施用一些致癌物質和輻射期間，細胞中積極地產生ROS。5.除了上述之外，已知ROS參與動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、缺血性疾病等。某些自由基、活性氧和過氧化物甚至是在正常細胞代謝期間產生的。然而，細胞本身會使用抗氧化物酶例如SOD、過氧化氫酶、過氧化物酶等作為防御體系與抗氧化劑例如維生素E、維生素C、谷胱甘肽、泛醌、尿酸等一起保護自身對抗此類有害物質。然而，當這樣的防御體系具有異常或產生的活性氧由于多種物理或化學因素而超過防御體系的容量時，則會誘發(fā)氧化應激。如果一個人的疾病與體內氧化應激和抗氧化防御體系之間的平衡有關， 理論上，通過加入抗氧化物質可以降低氧化性損傷或可以抑制疾病的進一步發(fā)展。因此，抗氧化功能性物質例如自由基清除劑或抑制過氧化物產生的物質目前被廣泛地用于聚合物、 食品、化妝品等領域中?；诮陙戆l(fā)現(xiàn)活性氧涉及與各種疾病相關的生理現(xiàn)象，活性氧也可以用作這些氧化物引起的衰老和各種疾病的抑制劑或治療藥。使用活性氧開發(fā)治療藥的興趣在逐漸增加，這種藥物實際上已經在美國作為健康補充劑上市，并持續(xù)受到歡迎。已經證實氧化應激是誘發(fā)包括衰老的多種疾病的重要誘發(fā)因素。因此，具有除去活性氧的能力的抗氧化功能性物質作為抑制衰老和治療疾病的藥物的可能性得到高度重視。因此，需要開發(fā)一種可以具有治療由氧化應激引起的衰老和多種疾病的功能的新的抗氧化功能性物質。存在多種抗氧化劑，但是其大多數(shù)無法有效被遞送到線粒體，因此顯示出弱或很低的功效。這就是將抗氧化劑遞送至線粒體在治療上述疾病中非常重要的原因。在使用化合物Mito Q的情況下，有可能通過結合輔酶QlO與靶向線粒體的肽來一起用作治療藥。另一方面，這樣的氧化應激已經報道作為缺血性再灌注損傷的主要機制。缺血性疾病包括切除、器官移植、栓塞、心肌梗塞、中風等。
發(fā)明內容
發(fā)明要解決的技術課題因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種包含吲哚化合物的藥物組合物，其用于預防或治療與氧化應激、線粒體功能障礙、低氧損傷、壞死和/或缺血性再灌注損傷相關的疾病，且提供一種具有抗氧化效果的包含吲哚化合物的化妝品組合物。解決課題的手段本發(fā)明提供一種用于預防或治療與氧化應激相關的疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的下式(1)、(幻或C3)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體，和藥學可接受的載體。[式1]
權利要求
1.用于預防或治療與氧化應激相關的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的下式(1)、(2)或(3)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體，和藥學可接受的載體[式1]
2.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，用于預防和治療由活性氧(ROS)或活性氮(RNS)介導的氧化應激引起的疾病。
3.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其抑制缺血性再灌注損傷。
4.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其抑制線粒體功能障礙。
5.根據(jù)權利要求4的藥物組合物，用于預防和治療MELAS(線粒體肌病、腦病、乳酸酸酸和中風樣發(fā)作)、MERRF綜合征(肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維)或Kearns-Sayre綜合中征死C病(
6.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其抑制低氧損傷。
7.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其抑制壞死性細胞死亡。
8.根據(jù)權利要求7的藥物組合物，其抑制分泌型HMGBl(高遷移率族蛋白1)的細胞壞
9.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，用于預防和治療HMGBl介導的疾病。
10.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，用于預防和治療炎癥-介導的或與炎癥相關的疾
11.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，用于預防和治療敗血癥、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、肝硬化、出血性疾病、各種引起壞死的疾病、由病毒或細菌感染引起的疾病。
12.根據(jù)權利要求1-7中任一項的藥物組合物，用于預防和治療肝病、心臟病、血管病、 退化性腦疾病、由缺血性再灌注損傷引起的疾病、或由病毒或細菌引起的傳染病。
13.根據(jù)權利要求12的藥物組合物，用于預防和治療肝移植、肝臟切除、肝臟栓塞、肝纖維變性、肝硬化、酒精/非酒精性脂肪肝和由病毒或藥物引起的肝炎。
14.根據(jù)權利要求12的藥物組合物，用于預防和治療心律失常、心臟停搏或心肌梗塞。
15.根據(jù)權利要求12的藥物組合物，用于預防和治療LouGehr i g疾病、中風、癡呆、 帕金森病或亨廷頓舞蹈病。
16.根據(jù)權利要求12的藥物組合物，用于預防和治療由流感、HBV、HCV或HIV感染、或細菌感染引起的疾病。
17.根據(jù)權利要求3的藥物組合物，其中所述缺血性再灌注損傷是由線粒體功能障礙、 低氧損傷、HMGBl釋放或壞死性細胞死亡引起的。
18.根據(jù)權利要求3或17的藥物組合物，用于預防和治療肝移植、肝臟切除、肝臟栓塞、 肝纖維變性、肝硬化、酒精/非酒精性脂肪肝，由病毒或藥物引起的肝炎。
19.根據(jù)權利要求3的藥物組合物，用于預防和治療心律失常、心臟停搏或心肌梗塞。
20.下式(3)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體 [式3]
21.根據(jù)權利要求20的化合物，其中Bc表示芳基，或表示5 6元雜環(huán)或雜芳基，其各自具有1-2個選自N、0和S的雜原子，R7c表示氫、鹵素、腈或烷氧基，R8c表示C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基烷基、環(huán)烷基-烷基或雜環(huán)基-烷基， R9c表示氫、鹵素、腈、烷氧基、烯丙氧基、烷基氨基或芳基氨基。
22.根據(jù)權利要求20的化合物，其中 Bc表示苯基或吡啶，R7c表示氫、鹵素或烷氧基，R8c表示C1-C6-烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基-烷基或芳基烷基， R9c表示氫、鹵素或烷氧基。
23.根據(jù)權利要求20的化合物，其中 R8c表示環(huán)戊基或四氫吡喃。
24.根據(jù)權利要求20的化合物，其選自以下化合物環(huán)戊基-(2-苯基-3H-苯并咪唑-4-基)-胺，(2-苯基-3H-苯并咪唑-4-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺，環(huán)戊基-(2-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-基)-胺。
25.具有抗氧化效果的化妝品組合物，其包含作為活性成分的下式(1)、(2)或(3)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體、和可接受的載體 [式1]
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含如說明書中定義的式(1)、(2)或(3)的化合物，用于預防或治療與氧化應激、線粒體功能障礙、低氧損傷、壞死和/或缺血性再灌注損傷相關的疾病，并涉及一種具有抗氧化效果的包含吲哚化合物的化妝品組合物。
文檔編號A61P19/02GK102596198SQ201080048324
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月25日 優(yōu)先權日2009年10月26日
發(fā)明者具善領, 樸光敏, 樸喜戌, 樸斗喜, 趙顯宰, 郭孝信, 金亨秦, 金孝洙, 金志炫, 金淳河, 金珠英 申請人:株式會社Lg生命科學