專利名稱：組織蛋白酶c抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及為組織蛋白酶C抑制劑的某些4-氨基-2- 丁烯酰胺類化合物，含有這些化合物的藥物組合物，以及它們在治療由組織蛋白酶C所介導的疾病如慢性阻塞性肺病中的用途。
背景技術：
組織蛋白酶是包括在半胱氨酸蛋白酶中的木瓜蛋白酶超家族中的酶家族。組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、S、V和X已經在科學文獻中描述。組織蛋白酶C在文獻中也稱為ニ肽基肽酶I或"DPPI “。最近公開的大量研究開始描述了組織蛋白酶C在某些炎性過程中所起的作用。參見例如 Adkison 等人，The Journal of Clinical Investigation 109 :363-371 (2002)； Tran 等人，Archives of Biochemistry and Biophysics 403 160-170(2002) ；Thiele 等人，The Journal of Immunology 158 :5200-5210(1997) ；Bidere 等人，The Journal of Biological Chemistry 277 :32339-32347(2002) ；Mabee 等 K, The Journal of Immunology 160 :5880-5885 ;McGuire等人，The Journal of Biological Chemistry,268 2458-2467 ；和Paris等人，FEBS Letters 369 :3洸_330 (19卯)。由這些研究可知，似乎組織蛋白酶C與某些絲氨酸蛋白酶共同表達在顆粒(granules)中，并且作用于這些蛋白酶的原形式(pro-forms)至活性形式的過程，然后從所述募集到炎癥位置的炎癥細胞的顆粒中釋放。一旦被激活，這些蛋白酶具有許多作用，包括各種細胞外基質組分的降解，其可擴大組織損傷和慢性炎癥。例如，慢性阻塞性肺病(“COPD“)是其中組織蛋白酶C似乎起作用的慢性炎性疾病。慢性支氣管炎和肺氣腫通常一起發生在COPD患者中。慢性支氣管炎的一般特征在于慢性痰咳，然而肺氣腫的一般特征在于終末細支氣管的遠端氣腔的持久擴大和氣道壁破壞。吸畑是發展COPD的重要危險因素。暴露于香煙煙霧和其他有毒顆粒和氣體中可導致肺的慢性炎癥。響應于該暴露，炎癥細胞例如CD8+T細胞、巨噬細胞和中性白細胞募集到該區域。這些募集的炎癥細胞釋放蛋白酶，認為它們在疾病病因學中通過大量機制起主要作用。認為蛋白酶涉及包括以下酶的過程所有都是從中性白細胞中釋放出來的絲氨酸蛋白酶、嗜中性粒細胞彈性蛋白酶(“NE")、組織蛋白酶G和蛋白水解酶3;從細胞毒素T 細胞或天然殺傷細胞中釋放出來的粒酶A和B ；和從肥大細胞中釋放出來的類糜蛋白酶。組織蛋白酶C似乎涉及激活所有這些酶。類風濕性關節炎(“RA")是另ー種慢性炎性疾病，其中組織蛋白酶C可能起作用。中性白細胞募集到關節炎癥的位置，并釋放組織蛋白酶G、NE和蛋白水解酶3，認為它們部分地是伴隨有RA的軟骨破壞的原因(Hu，Y. and Pham，C. Τ. (2005)Arthritis Rheum 52 2553-2558).組織蛋白酶C可起作用的其他病癥包括骨關節炎、哮喘和多發性硬化。參見例如 Matsui, K. ；Yuyama, N. ；Akaiwa, M. ；Yoshida, N. L. ；Maeda, M. ；Sugita, Y.；Izuhara, K. , Identification οι an alternative splicing variant 01 cathepsm C/ dipeptidyl-peptidase I (組織蛋白酶C/ニ肽基肽酶I的另ー種剪接變體的鑒定)， Gene. 293(1-2)ト7，2002Jun 26 ；ffolters, P. J. ；Laig-ffebster, M. ；Caughey，G. H.， Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways(ニ肽基肽酶I裂解基質相關的蛋白質和主要由正常狗氣道的肥大細胞表達)，American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 22(2) : 183-90，2000。治療這些病癥的ー種方法是抑制炎癥過程中所涉及的絲氨酸蛋白酶的活性，特別是NE活性。參見例如OtAayashi，“用于COPD治療的嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制 ^rLl“ (〃 Neutrophil elastase inhibitors as treatment for COPD" ), Expert Opin. Investig. Drugs 11(7) =965-980(2002) ；Shapiro,“嗜中性粒細胞彈性蛋白酶病理清除 ^lJj ^ ^ (Neutrophil Elastase :Path Clearer, Pathogen Killer, or Just Pathologic ？ )" , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26 :266-268 (2002) 考慮到組織蛋白酶 C在活化某些絲氨酸蛋白酶，特別是NE中所起的作用，希望能制備抑制其活性的化合物，從而可以抑制絲氨酸蛋白酶的活性。因此，需要確定能抑制組織蛋白酶C的化合物，其可用于治療由組織蛋白酶C介導的各種病癥。組織蛋白酶C的其他活性也可能與疾病病因學有關。已證實組織蛋白酶C通過未清楚闡明的機理在主動脈瘤的發展過程中嗜中性粒細胞遷移中起作用(Pagan0，M.B.等人.(2007)PNAS 104 =2855-2860) 0因此，涉及嗜中性粒細胞遷移以及蛋白水解酶釋放的疾病過程可通過抑制組織蛋白酶C來調節。而且，組織蛋白酶C在肺上皮細胞中高度表達， 還未驗證其對其他酶的加工是否可能起作用。已報道組織蛋白酶C可分解血管舒緩素-4， 認為其在牙釉質化膿(maturation)中起作用(Tye, C. E.等人· (2009) J. Dental Res. 88 323-327)。最后，組織蛋白酶C本身從細胞中釋放出來，并在基質蛋白的降解中可能起直接的作用。發明概述本發明涉及根據式(I)的新的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.根據式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C7-C9) 雙環烷基、雜環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C2)烷基、苯基、雜芳基和苯基(C1-C2)烷基；其中任何環烷基或雜環烷基任選獨立地被下列基團取代一次至兩次(C1-C4)烷基、-CF3、羥基或(C1-C4)烷氧基，并且其中任何苯基或雜芳基任選獨立地被下列基團取代一次至兩次鹵素、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-。
3.根據權利要求1-2中任ー項的化合物或其鹽，其中R1為任選獨立地被下列基團取代一次至兩次的苯基鹵素、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-。
4.根據權利要求1-3中任ー項的化合物或其鹽，其中R2為氫或甲基。
5.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2與它們相連的氮一起形成5-至7-元飽和的或不飽和的環，該環任選含有一個為氧、氮或硫的其他的雜原子；其中所述環任選與 (C3-C8)環烷基環、雜環烷基環、芳環或雜芳環稠合。
6.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2與它們相連的氮一起形成5-至6-元飽和的或不飽和的環，其任選與苯基稠合。
7.根據權利要求1-6中任ー項的化合物或其鹽，其中R3為氫、(C1-C6)烷基、鹵代 (C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基；其中苯基 (C1-C4)烷基中的苯基任選獨立地被下列基團取代一至三次鹵素、(C1-C4)烷基或-CF3。
8.根據權利要求1-6中任ー項的化合物或其鹽，其中R3為(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(Cl-C2) 烷基。
9.根據權利要求1-8中任ー項的化合物或其鹽，其中R4為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基或雜芳基(C1-C2)烷基；其中所述雜芳基(C1-C2)烷基中的雜芳基為含有ー個為氧或硫的雜原子且任選含有ー個或兩個氮原子的5-元芳環。
10.根據權利要求1-8中任ー項的化合物或其鹽，其中R4為(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基或噻吩基(C1-C2)烷基。
11.根據權利要求1-8中任ー項的化合物或其鹽，其中R4為甲基、乙基、異丙基、環戊基或2-噻吩基甲基。
12.根據權利要求1-11中任ー項的化合物或其鹽，其中R5為氫。
13.根據權利要求1-8中任ー項的化合物或其鹽，其中R4和R5與它們相連的原子一起形成4-至6-元飽和的環，該環任選獨立地被下列基團取代一次或兩次鹵素、ィら、氰基、(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)燒基)((C「C4)烷基)氨基、羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-;其中所述環任選與(C3-C5)環烷基環稠合。
14.根據權利要求1-8中任ー項的化合物或其鹽，其中R4和R5與它們相連的原子一起形成4-至6-元飽和的環，該環任選獨立地被下列基團取代一次或兩次鹵素、ィら、氰基、 甲基、氨基、羥基、甲氧基或甲硫基-；其中所述環任選與環丙基環稠合。
15.根據權利要求1-8中任ー項的化合物或其鹽，其中R4和R5與它們相連的原子一起形成4-至6-元飽和的環，該環任選被下列基團取代F、C1、-CF3、氰基、甲基、甲氧基或甲硫基 _ ο
16.根據權利要求1-8中任ー項的化合物或其鹽，其中R4和R5與它們相連的原子一起形成4-至6-元飽和的環，該環任選被F取代。
17.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C7-C9)雙環烷基、雜環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C4)烷基和雜芳基(C1-C4)烷基；其中任何(C1-C6)烷基任選獨立地被下列基團取代一至三次(C3-C6)環烷基、ィら、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基；并且其中任何環烷基、雙環烷基或雜環烷基任選獨立地被下列基團取代一至三次 (C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯基(C1-C2)烷基；其中所述苯基或苯基(C1-C2)烷基中的苯基任選獨立地被下列基團取代一至三次鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基；并且其中任何苯基或雜芳基任選獨立地被下列基團取代一至三次鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、-SO2 (C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、 苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基；其中所述苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基中的任何苯基或雜芳基任選獨立地被下列基團取代一至三次鹵素、-CF3或(C1-C4)烷基；并且其中任何(C3-C6)環烷基任選獨立地被下列基團取代一至三次(C1-C4)烷基、苯基或雜芳基；其中所述苯基或雜芳基任選獨立地被下列基團取代一至三次鹵素、-CF3或(C1-C4)烷基；或者R1和R2與它們相連的氮一起形成5-至6-元飽和的或不飽和的環，該環任選與苯基稠合；或者R1和R2與它們相連的氮一起形成7-至9-元橋連雙環體系，其任選與苯基稠合； R3為苯基(C1-C4)烷基；其中所述苯基任選獨立地被下列基團取代一次至兩次鹵素、 (C1-C4)烷基或-CF3 ；R4為(C1-C4)烷基或噻吩基(C1-C2)烷基；和R5為氫。
18.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C7-C9)雙環烷基、雜環烷基、(C3-C7)環烷基 (C1-C2)烷基、苯基、雜芳基和苯基(C1-C2)烷基；其中任何環烷基或雜環烷基任選獨立地被下列基團取代一至兩次(C1-C4)烷基、-CF3、羥基或(C1-C4)烷氧基，并其中任何苯基或雜芳基任選獨立地被下列基團取代一至兩次鹵素、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、 羥基或(C1-C4)烷氧基； R2為氫或(C1-C4)烷基； R3為苯乙基；R4為甲基、乙基、異丙基或2-噻吩基甲基；和R5為氫。
19.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2與它們相連的氮一起形成5-至6-元飽和的或不飽和的環，其任選與苯基稠合；R3為(C1-C6)烷基；和R4 和 R5 —起代表-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
20.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2與它們相連的氮一起形成2，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基； R3為(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基；和R4和R5與它們相連的原子一起形成4-至6-元飽和的環，該環任選被下列基團取代 F、Cl、-CF3、氰基、甲基、甲氧基或甲硫基_。
21.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為任選獨立地被下列基團取代一次至兩次的雜芳基鹵素、(C1-C4)烷基、ィら、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基；其中所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基ブ惡唑基、異’惡唑基プ惡ニ唑基、噻ニ唑基和異噻唑基；R2為氫或甲基；R3為(C1-C6)烷基；和R4 和 R5 —起代表-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
22.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為任選被下列基團取代的噻ニ唑基鹵素、(C1-C4)烷基、-CF3、(C3-C6)環烷基、苯基、 氰基、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；其中所述(C3-C6)環烷基任選被(C1-C4)烷基所取代；R2為氫或甲基；R3為(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基；和R4和R5與它們相連的原子一起形成4-至6-元飽和的環，該環任選被下列基團取代 F、Cl、-CF3、氰基、甲基、甲氧基或甲硫基_。
23.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、環戊基、3-羥基環戊基、環己基、2-甲基環己基、4-羥基環己基、環庚基、雙環[2. 2. 1]庚-2-基、四氫-3-呋喃基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基、IH-吡唑-4-基、1，3_噻唑-2-基、環己基甲基、芐基、5-(1-甲基環丁基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基或5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基； R2為氫或甲基；或者R1和R2與它們相連的氮一起形成哌啶-1-基、IH-吲哚-1-基、2，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基、1，3_ ニ氫-2H-異吲哚-2-基或11-氮雜三環[6. 2. 1. O2'7]ィ^一碳-2，4，6-三烯-11-基；R3為乙基、異丁基、仲丁基、環丙基甲基或苯乙基； R4為甲基、乙基、異丙基、環戊基或2-噻吩基甲基； R5為氫;或者 R4 和 R5 —起代表-CH2CH2-、XH2CHF CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
24.化合物，其為(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-N-(苯基甲基)-2-己烯酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N-甲基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N，N- ニ甲基-6-苯基-2-己烯酰胺；N1-[ (IS, 2E) -4-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-(1-哌啶基)-2- 丁烯-ト基]-L-丙氨酰胺；3- {[ (2E，4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-2-己烯酰基]氨基}苯甲酸甲酷；(2E,4S)ベ(L-丙氨酰氨基)·-N-[2-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-6-苯基-N-I，3-噻唑-2-基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-6-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-己烯酰胺(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-N-甲基-N，6- ニ苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-6-苯基-N-W-(三氟甲基)苯基]-2-己烯酰胺4- {[ (2E，4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-2-己烯酰基]氨基}苯甲酸甲酷； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N-環己基-N-甲基-6-苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- [ (1R，3S) -3-羥基環戊基]_6_苯基-2-己烯酰胺； (2E，4S)-4-(L-丙氨酰氨基)-N-[(lS，4R)-雙環[2. 2. 1]庚-2-基]-6-苯基-2-己烯酰胺；N1-[ (IS, 2E) -4-(IH-吲哚-1-基)-4-氧代-ト(2-苯基乙基)_2_ 丁烯-ト基]-L-丙氨酰胺；(2E,4S)ベ(L-丙氨酰氨基-N-[3-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-環己基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-3-吡啶基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-IH-吡唑-4-基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-丙基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(1，1- ニ甲基乙基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-環戊基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-己烯酰胺(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(環己基甲基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(1-甲基乙基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-環庚基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-乙基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E，4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- [ (1R，4S)-雙環[2. 2. 1]庚-2-基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (1-甲基丙基)_6_苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (2-甲基環己基)_6_苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (4-羥基環己基)-6-苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-N-(四氫-3-呋喃基)-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (1-甲基-3-哌啶基)-6-苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- [ (1S，3 -3-羥基環戊基]_6_苯基-2-己烯酰胺；N1-[(lS，2m-4-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)+乙基-4-氧代-2-烯-1-基]-L-丙氨酰胺；N1-{(1S,2E)-4-[(lR,8S)-ll-氮雜三環W,.2. 1. O2''']十一碳-2,4,6-烯-11-基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-氧代--2- 丁烯-ト基}-L-丙氨酰胺；N1-{(15，2幻-4-(1，3-ニ氫-2!1-異吲哚-2--基)-1-[(IS)-I--甲基丙基]-4-氧代-2-烯-1-基}-L-丙氨酰胺；(2E，4 -4-(L-丙氨酰氨基)-6-甲基-N-W-(甲氧基)苯基]-2-庚烯酰胺； N1- [ (1S，2 -4- (1，3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-1_ O-甲基丙基)_4_ 氧代-2- 丁烯-1-基]-L-丙氨酰胺；(2E, 4S) -N-[4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-4-{[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基} -2-己烯酰胺；(2E，4 -4-{[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基}-N-[4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E，4S) -6-苯基-N-丙基-4- {[3- (2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基} -2-己烯酰胺； (2E，4S)-4-{[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基}-Ν_[5_(1_ 甲基環丁基)-1，3，4-噻ニ 唑-2-基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2S)-N-[(lS,2E)-4-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-2-丁烯-1-基]-2-氮雜環丁烷甲酰胺；(2E，4S)-4-{[^5)-2-氨基-2-環戊基乙酰基]氨基}-Nイ4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)-N-[4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-4-(L-纈氨酰基氨基)-2-己烯酰胺； (2E，4 -4-(L-丙氨酰氨基)-N-W-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺； が-[(15，2幻-4-[(11 ，85)-11-氮雜三環[6. 2. 1. O2’7]十一碳 _2，4，6_ 三烯-11-基]-4-氧代-1- (2-苯基乙基)-2- 丁烯-1-基]-L-丙氨酰胺；(25)-2-氨基-か[(15，2幻-4-[(11 ，85)-11-氮雜三環[6. 2. 1. O2'7] -j^一碳-2，4，6-三烯-11-基]-4-氧代-1- (2-苯基乙基)-2- 丁烯-1-基]丁酰胺；(2S) -N-[ (IS, 2E) -4-{[5-(1-甲基-ト苯基乙基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基} -4-氧代-1- (2-苯基乙基)-2- 丁烯-1-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基] 氮雜環丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2E，4S) -4- {[ (2S) -2-氨基-2-環丙基乙酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)-6-苯基己-2-烯酰胺；(2S) -2-氨基-2-環戊基-N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；(2S) -2-氨基-2-環戊基-N- [ (3S，4E) -6- (1，3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；(2S)-2-氨基-N-[(3S,4E)-6-(2,3- ニ 氫-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]丁酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己~4~烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(3S，4E)-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-異亮氨酰胺；N-[(3S，4E)-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-別異亮氨酰胺；N-[(3S，4E)-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]-3-甲基-L-纈氨酰胺；OS)-N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-脯氨酰胺；OS)-N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-2-(甲基氨基)丁酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-甲基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-乙基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[ (3S，4E)-6-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-{(3S，4E)-6-氧代-1-苯基-6-[(5-苯基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基] 己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[ (3S，4E)-6-{[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[ (3S，4E)-6-{[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-{(3S,4E)-6-[(5-環丙基-1,3,4-噻ニ唑-2-基)氨基]_6_氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5-(丙-2-基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基}己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-芐基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5- (2-苯基乙基)-1,3,4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-環己基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -2-氨基-2-環丙基-N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基)~6~ 氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；(2S) -2-氨基-2-環丙基-N- [ (3S，4E) -6- (1，3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-纈氨酰胺；(1R, 2S, 5S) -N-[ (3S, 4E) -6- (2, 3- ニ 氫-IH- ロ引哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己烷-2-甲酰胺；(IS, 2R, 5R) -N-[ (3S, 4E) -6- (2, 3- ニ 氫-IH- ロ引哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己烷-2-甲酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)~6~氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]-L-纈氨酰胺；(2E，4S) -N-甲基-6-苯基-N- [5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]-4- (L-纈氨酰基氨基)己-2-烯酰胺；(2E，4S) -6-苯基-N- [5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]-4- (L-纈氨酰基氨基) 己-2-烯酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ 唑 _2_ 基]氨基}己-4-烯-3-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S，4E)-6-{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基] 哌啶-2-甲酰胺；(4S)-N-[(3S,4E) -6-(2,3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]-4-氟-L-脯氨酰胺；N-[(2S，3m-l-環己基-5-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-L-丙氨酰胺；N-[(2S，3E)-1-環己基-5-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-L-丙氨酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2S，3 -1-環己基-5- (1，3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]丁酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2S, 3E) 環己基 _5_ (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]丁酰胺；N-K2S，3E)-1-環己基-5-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(2S,3E)-1-環己基-5-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S)-N-[(2S,3E)-1-環己基-5-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(2S，3m-l-環己基-5バ2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；05)-か[(25，3幻-1-環己基-5-{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4_噻ニ唑-2-基]氨基} -5-氧代戊-3-烯-2-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (2S, 3E)-1-環己基-5-氧代-5- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}戊-3-烯-2-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- {(2S, 3E) -5-[ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]環己基 _5_ 氧代戊-3-烯-2-基}氮雜環丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(2S，3m-l-環丁 基-5バ2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(2S，3m-l-環丁 基-5バ2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (2S, 3E)-1-環丁基-5-氧代-5- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}戊-3-烯-2-基]哌啶-2-甲酰胺；N-[(2E，4S)-1-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6，6_ ニ 甲基-1_ 氧代庚-2-烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(2E，4S)-l-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-6，6- ニ 甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2E，4S) -N- (4-甲氧基苯基)-6，6- ニ甲基-4- {[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基} 庚-2-烯酰胺；(2E，4 -4-(L-丙氨酰氨基)-N-G-甲氧基苯基)-6，6-ニ甲基庚_2_烯酰胺； N-[(2E，4S)-1-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6，6_ ニ 甲基-1_ 氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；N-[(2E,4S)-1-(2, 3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-6，6- ニ 甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；(2S) -2-氨基-N-[ (2E, 4S)-1-(1, 3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-6，6- ニ甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2E, 4S)-1-0，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基)-6，6- ニ 甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；(2E, 4S) -4- {[ (2S) -2-氨基丁酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)_6，6- ニ甲基庚-2-烯酰胺；(2E，4 -4-{[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基}-N-G-甲氧基苯基)-6-甲基庚_2_烯酰胺；(2E,4S)-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基} 庚-2-烯酰胺；N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-6-甲基-ト氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)~6~甲基-ト氧代庚-2-烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S)-2-氨基-N-[(2E，4S)-l-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-ト基)-6-甲基-ト氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；N- {(2E, 4S) -6-甲基-1-氧代-1-[ (1R，4S) -1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞氨基萘 _9_ 基] 庚-2-烯-4-基} -3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S) -2-氨基-N- {(2E, 4S) -6-甲基-ト氧代-ト[(1R，4S) -1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞氨基萘-9-基]庚-2-烯-4-基} 丁酰胺；(2E, 4S) -N- (5-叔丁基-1,3,4-噻ニ唑-2-基)-6-甲基 ~4~ {[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}庚-2-烯酰胺；N-[(2E，4S，5S)-l-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-5-甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；(2E，4S)-N-[5-(4-氟苯基)-l，3，4-噻 ニ 唑-2-基]_6_ 甲基 _4-{[3_(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}庚-2-烯酰胺；OS)-N-[(2E，4S)-l-(l，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-6-甲基-1_ 氧代庚-2-烯-4-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基)-6-甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基] 氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-{(2E,4S)-l-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-甲基-1_氧代庚-2-烯-4-基}氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(2E,4S)-6-甲基-1_{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基} "I"氧代庚-2-烯-4-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(2S, 3E) -5-[ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-1-環丙基-5-氧代戊-3-烯-2-基}氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(2S,3E)-1-環丙基-5-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；N-[ (2E, 4S)-1-(1, 3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-ト氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-ト氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (4-甲氧基苯基)庚_2_烯酰胺；N-[ (2E, 4S)-1-(1, 3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-1_ 氧代庚 _2_ 烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(2E，4S)-l-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-ト基)-1_ 氧代庚 _2_ 烯-4-基]_3_ 噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2E,4S)-N-(4-甲氧基苯基)-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}庚-2-烯酰胺；(2E, 4S) -4- {[ (2S) -2-氨基丁酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)庚_2_烯酰胺； OS)-2-氨基-N-[(2E，4 -1-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基)-1-氧代庚-2-烯-4-基] 丁酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-4-環丙基-N- (4-甲氧基苯基)丁 _2_烯酰胺； N-[(lS，2m-l-環丙基-4-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-丙氨酰胺；N-[(1S，2E)-1-環丙基-4-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-丙氨酰胺；N- {(IS, 2E)-1-環丙基-4- [ (4-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁 -2-烯-1-基} -L-纈氨酰胺；N-[(lS，2m-l-環丙基-4-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-纈氨酰胺；N-[(1S,2E)-1-環丙基-4-(2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-纈氨酰胺；(2S)-2-氨基-2-環戊基-N-[(lS，2m-l-環丙基-4-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]乙酰胺；(2S)-2-氨基-2-環戊基-N-[(lS，2m-l-環丙基-4バ2，3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]乙酰胺；(2S)-N-[(1S,2E)-1-環丙基-4-(1，3- ニ 氫-2H-異吲哚-2-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；QS)-N-[(lS，2m-l-環丙基-4バ 2，3_ ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (IS, 2E)-1-環丙基-4-氧代-4- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基} 丁-2-烯-1-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- {(IS, 2E) -4-[ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-1-環丙基-4-氧代丁 -2-烯-1-基}氮雜環丁烷-2-甲酰胺；OS)-2-氨基-か[(35，犯)-6-(1，3-ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]丁酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (1，3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2E, 4S) -4- {[ (2S) -2-氨基丁酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)己_2_烯酰胺； (2S)-2-氨基-N-{(3S，犯)-6-氧代-6-[ (1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞氨基萘-9-基]己-4-烯-3-基} 丁酰胺；(2E,4S)-N-(4-甲氧基苯基)-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}己-2-烯酰胺；N-[(3S,4E)-6-氧代-6-(l，2，3，4-四氫 _1，4_ 橋亞氨基萘-9-基) 己-4-烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-6-氧代己-4-烯-3-基]-L-丙氨酰胺； (2S) -2-氨基-N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-6-氧代己-4-烯-3-基] 丁酰胺；N-[(3S,4E)-6-(2,3- ニ 氫-IH-吲哚-1-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]_3_ 噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-(1, 3- ニ氫-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-ト基)-6-氧代己-4-烯-3-基]氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-{(3S,4E)-6-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-氧代己-4-烯-3-基}氮雜環丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S,4E)-6-氧代 _6-{[5_(三氟甲基)_1，3，4_ 噻ニ唑 _2_ 基]氨基} 己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S,4E)-6-{[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}_6_ 氧代己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S，4E)-6-{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；或N- [ (4E) -6- (2，3- ニ氫-IH-吲哚-1-基)-1，1，1-三氟-6-氧代己-4-烯-3-基]-L-丙氨酰胺；或其藥學上可接受的鹽。
25.化合物，其為(2S)-N-[(lS，2E)-4-(2，3-ニ氫-IH-吲哚-ト基)-ト乙基-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-氮雜環丁烷甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
26.化合物，其為QS)-N-[(lS，2m-4-(2，3-ニ氫-IH-吲哚-1-基)-1バ2_甲基丙基)-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-氮雜環丁烷甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
27.化合物，其為OS)-N-[(1S，2 -1-(環丙基甲基)-4-(2，3-ニ氫-IH-吲哚-1-基)-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-氮雜環丁烷甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
28.化合物，其為(4S)-N-[(lS，2E)-4-(2，3-ニ氫-IH-吲哚-ト基)-ト乙基-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-4-氟-L-脯氨酰胺或其藥學上可接受的鹽。
29.化合物，其為(2S)-N-[(1S，2E)-4-(2，3-ニ氫-IH-吲哚-ト基)-ト乙基-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-哌啶甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
30.化合物，其為OS)-N-[(lS，2m-4-(2，3-ニ氫-IH-吲哚-1-基)-1バ2_甲基丙基)-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-哌啶甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
31.化合物，其為(2S)-N-((1S，2 -1-(2-甲基丙基)-4-氧代-4-{[5-(三氟甲基)-1， 3,4-噻ニ唑-2-基]氨基} -2- 丁烯-1-基)-2-氮雜環丁烷甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
32.化合物，其為(2S)-N-((1S,2E)-1-(2-甲基丙基)-4_{甲基[5-(三氟甲基)-1，3， 4-噻ニ唑-2-基]氨基} -4-氧代-2- 丁烯-1-基)-2-氮雜環丁烷甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
33.化合物，其為GS)-N-((1S，2 -1-乙基-4-氧代-4-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻 ニ唑-2-基]氨基} -2- 丁烯-1-基)-4-氟-L-脯氨酰胺或其藥學上可接受的鹽。
34.化合物，其為(2S)-N-((lS，2m-l-(2-甲基丙基)-4-氧代-4-{[5-(三氟甲基)-1， 3,4-噻ニ唑-2-基]氨基} -2- 丁烯-1-基)-2-哌啶甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
35.藥物組合物，其包括根據權利要求1-34中任ー項的化合物或其鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
36.制備權利要求35中所限定的組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求1-34中任ー項的化合物或其鹽與藥學上可接受的賦形劑混合。
37.治療慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括給藥需要的患者有效量的根據權利要求1-34中任ー項的化合物或其鹽。
38.治療慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括給藥需要的患者根據權利要求35的藥物組合物。
39.制備根據權利要求1的化合物或其鹽的方法，所述方法包括1)使其中R3如權利要求1中所定義的下式的N-Boc保護的α-氨基醛與其中R1和R2 如權利要求1中所定義的式Wi3PCHC(O)NR1R2的酰胺穩定化Wittig試劑反應，
全文摘要
本發明公開了具有藥理活性的式(I)的4-氨基-2-丁烯酰胺類化合物，含有式(I)化合物的藥物組合物，以及治療由組織蛋白酶C介導的疾病例如慢性阻塞性肺病的方法。
文檔編號A61K38/00GK102573879SQ201080046051
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月11日 優先權日2009年8月12日
發明者A.M.布萊昂, B.伊萬斯, J.布希-彼得森, M.D.沃爾, M.R.帕洛維科, N.安德森, N.尼文斯, S.L.索里斯, 李惠潔 申請人:葛蘭素集團有限公司