專利名稱：在徑向負荷下具有均勻分布的應力的生物可再吸收的血管植入物的制作方法
技術領域：
總的來說，本發明涉及用于干預性治療或血管外科的可植入血管裝置，更具體來說，涉及在塌陷和擴張兩種構型下均表現出均勻應力分布的生物可再吸收的聚合物架子。
背景技術：
干預性治療和外科技術與科學，在使用比以前更小的切口或通過血管系統或身體 的開口進入來治療內部缺陷和疾病以減少治療位點周圍的組織創傷方面，取得持續不斷的進步。這類治療的一個重要方面涉及在給定的治療位點(或多個位點)處經皮放置支架或架子(scaffold)。支架典型地以塌陷構型導入到血管中，然后當置于血管中時擴張，以維持血管暢通。支架的擴張是基于記憶(即自擴張)、基于變形(即氣囊擴張)或兩者的組合。使用基于變形的技術來擴張的支架，包括在預定區域中集中應力以控制變形的區域。例如，可球囊擴張的支架在鉸接部具有高應力區域，以便于受控的卷曲和隨后的擴張。然而，作為這種構造的結果，當施加時，例如在擴張狀態下在來自于血管或身體開口的徑向負荷下，應力在這些區域中最高。在聚合物支架或架子(scaffold)的情況下,這些應力集中區域可能由于聚合物材料的粘彈性性質而經歷變形，從而引起對支架的不想要和有害的效應(即支架塌陷或回縮)。發明概述根據本發明的一個方面，用于植入到體腔內的生物可再吸收的血管植入物具有包含一個或多個環形支撐元件的管狀框架。一個或多個環形支撐元件中的每個包含由鉸接區互連的多個支撐條。多個支撐條中的每個還具有中段。血管植入物包含能夠使血管植入物在塌陷構型與擴張構型之間轉變的至少一種粘彈性材料。多個支撐條中的每個和鉸接區限定了橫截面。從中段朝向鉸接區，轉動慣量增加，以適應轉變并抵抗施加到處于擴張構型下的血管植入物的徑向負荷。附圖簡述對于本發明所涉及的技術領域的專業人員來說，在參考附圖閱讀下面的描述后，本發明的上述和其他特點將變得明顯，在所述附圖中圖IA是顯示了處于擴張構型下并按照本發明的一個方面構造的生物可再吸收的血管植入物的示意圖；圖IB是顯示了處于塌陷構型下的血管植入物(
圖1A)的放大部分的示意圖；圖2A是顯示了圖IA中的血管植入物的一部分的示意圖；圖2B是顯示了圖2A中的血管植入物的放大部分(虛線長方形)的示意圖2C是顯示了圖2A中的血管植入物的放大部分(虛線圓形)的示意圖；圖2D是沿著圖2C中的線2D-2D獲得的橫斷面圖；圖2E是沿著圖2C中的線2E-2E獲得的橫斷面圖；圖3A是顯示了圖IA中的血管植入物的鉸接區的放大側視圖的示意圖；圖3B是顯示了施加于圖3A中的鉸接區部分的負荷(箭頭)的示意圖；圖3C是顯示了圖3B中的鉸接區的自由體圖的示意圖；圖4A是顯示了具有錐狀鉸接區的常規架子的示意圖；圖4B是顯示了圖4A中的架子的鉸接區的放大側視圖的示意圖； 圖4C是顯示了施加于圖4B中的鉸接區部分的負荷(箭頭)的示意圖；圖4D是顯示了圖4C中的鉸接區的自由體圖的示意圖；圖5A是顯示了具有橫截面尺寸相等的鉸接區和支撐條中段的另一種常規架子的示意圖；圖5B是顯示了圖5A中的架子的鉸接區的放大側視圖的示意圖；圖5C是顯示了施加于圖5B中的鉸接區部分的負荷(箭頭)的示意圖；圖是顯示了圖5C中的鉸接區的自由體圖的示意圖；圖6是圖IA-B中的血管植入物的應力對應變的曲線，從中可以讀出最大應力和屈服應力。支架浸沒在37°C的水中，在2分鐘后，使用來自于MPT Europe公司(Mulderspark9-1,9351 NR Leek，荷蘭)的徑向測試儀RCM-60-WB在三個連續周期中進行徑向壓縮。在第一個周期中(曲線A)，產生15%的直徑減小。在第二個周期中(曲線B)，再產生15%的直徑減小。在第二個周期中(曲線C)，將支架的直徑減小至I. 7_。正如可以看到的，在第一個周期后，支架返回到其初始直徑，而在第二個周期后，支架塑性變形；圖7A-B是一系列OCT圖像，顯示了本發明的生物可再吸收的血管植入物完美地與動脈壁對抗，并向其提供了明顯的徑向支撐；圖8是放大的照片，顯示了圖7A-B中的生物可再吸收的血管植入物在植入豬血管系統中30天后，其交叉支撐條的斷裂；并且圖9A-B是一系列病理學載片，顯示了圖7A-B中的生物可再吸收的血管植入物在植入豬血管系統中30天后的良好的生物相容性。詳細描述除非另有定義，否則在本文中使用的所有技術術語，具有與本發明所屬技術領域的普通專業人員通常理解的相同的意義。在本發明的文本中，術語“對象”可以指任何溫血生物，包括但不限于人類、豬、大鼠、小鼠、狗、山羊、綿羊、馬、猴、猿、兔、牛等。當在本文中使用時，術語“生物可再吸收的聚合物”可以指其降解副產物可以通過對象身體中的自然途徑被生物同化或排泄的聚合物。當在本文中使用時，術語“卷曲”可以指涉及在血管植入物上施加徑向壓力以使血管植入物的直徑減小，而基本上不影響血管植入物的結構組分(例如壁或支撐條)的過程。當在本文中使用時，術語“可降解聚合物”可以指當置于對象體內或水性溶液中并維持在模擬生理介質的溫度、重量克分子滲透壓濃度、PH等條件下時被降解成單體和寡聚體的聚合物，所述降解優選不涉及酶降解，以將觸發對象抗原-抗體防御系統的風險降至最低。當在本文中使用時，術語“最終預定形狀和直徑”可以指已在體腔中展開的血管植入物的目標直徑、長度、設計和壁厚度。當在本文中使用時，術語“負回縮”可以指擴張的血管植入物的直徑的不想要的減小。當在本文中使用時，術語“正回縮”可以指被制造成具有所需最終直徑但尚未完全擴張到所需最終直徑的血管植入物的直徑的增加。當在本文中使用時，術語“玻璃化轉變溫度”和“Tg”可以指聚合物從玻璃態轉變成橡膠態或與之相反時的溫度。當在本文中使用時，術語“與松弛相關的回縮”可以指根據粘彈性聚合物材料的公 知行為，由于分子構型的時間依賴性緩慢重排而引起的血管植入物尺寸的緩慢變化。這樣的重排部分是由于永久性的靜態或動態負荷，其緩慢地引起構成血管植入物的聚合物材料達到熱力學平衡。總的來說，本發明涉及用于干預性治療或血管外科的可植入血管裝置，更具體來說，涉及在塌陷和擴張兩種構型下均表現出均勻應力分布的生物可再吸收的聚合物架子或支架。作為本發明的一種情況的代表，圖IA-B顯示了用于植入到體腔內的包含一個或多個環形支撐元件12的生物可再吸收的血管植入物10。所述一個或多個環形支撐元件12包含多個支撐條14，其每個包括中段16和鉸接區18。與包括預定的高應力區域(例如在鉸接處)的現有技術的可球囊擴張血管植入物(例如支架)不同，本發明的血管植入物10在處于擴張構型和動態負荷條件下(例如當在體腔中擴張、卷曲期間或在脈動的體腔中時)，表現出提高的徑向抗性。徑向抗性通過擴散和限制出現的最大應力以避免由高頻徑向負荷引起的蠕變而得到提高。結果，從支撐條14的中段16到最高轉矩區域，變形更均勻地分布或吸收。I.牛物可再吸收的血管棺入物本發明的一個方面包括生物可再吸收的血管植入物10，其包含一個或多個環形支撐元件12。血管植入物10可以包括具有基本上管狀的框架并能夠植入到體腔內的任何元件、裝置或器具。正如在下面更詳細描述的，血管植入物10包含能夠使血管植入物在塌陷構型與擴張構型之間轉變的至少一種粘彈性材料。在本發明的一個實例中，血管植入物10可以包含架子(scaffold)。架子(scaffold)的非限制性實例可以包括支撐元件、可塌陷元件、可擴張元件、可膨脹元件、剛性結構、篩網結構、網狀裝置、多孔結構、支撐條、膜、氣囊、傘形裝置、肋材、輻條、框架及其組合。架子(scaffold)可以被完全覆蓋、部分覆蓋或不覆蓋。被覆蓋的架子可以包含用膜、織物、薄膜、多個層部分或完全覆蓋和/或包被的骨架。在本發明的另一個實例中，架子(scaffold)可以包含支架。如圖I中所示，血管植入物10包含一個或多個環形支撐元件12。當血管植入物10包含兩個環形支撐元件12時，至少一個交叉支撐條20可以與環形支撐元件相交。所述至少一個交叉支撐條20可以由與一個或多個環形支撐元件12相同或不同的粘彈性材料制成。所述至少一個交叉支撐條20可以具有與一個或多個環形支撐元件12的降解或吸收率相比更慢、更快或相同的降解或吸收率。例如，所述至少一個交叉支撐條20可以具有約90天或更多天、約60天或約30天或更少天的降解或吸收率。血管植入物10可以包括任何數量的交叉支撐條20。例如，為了提供當植入到彎曲的血管系統中時具有更好柔性的血管植入物10，可能希望包含較少的交叉支撐條20，以便在交叉支撐條在較短時間內降解(例如分解或斷裂)或吸收后血管植入物能夠適應于血管系統的形狀。應該認識到，包含交叉支撐條20作為血管植入物10的一部分還是省略它們，將取決于打算使用血管植入物的具體應用，并且降解或吸收的時間長度，取決于用于形成交叉支撐條的材料等級、交叉支撐條的橫截面形狀、血管系統的解剖學以及交叉支撐條的數量。此外，應該認識到，交叉支撐條20可以具有圖2A-C中所示的桿狀構造之外的任何適合的尺寸和形狀。一個或多個環形支撐元件12中的每個包括第一末端22、第二末端24和在兩個末端之間延伸的通道26(圖1A)。正如上面提到的，一個或多個環形支撐元件12中的每個(圖2A-C)還包含由鉸接區18互連的多個支撐條14。所述多個支撐條14的每個和鉸接區18 限定了橫截面。每個支撐條14與鉸接區18的橫截面可以是長方形、圓形、橢圓形、正方形或任何其他所需的形狀。在本發明的一個實例中，每個支撐條14 (圖2A-E)包括限定了寬度Ws的中段16，并且每個鉸接區18限定了寬度WH。如圖2A中所示，第一個環形支撐元件12’包含通過鉸接區18相連的一系列重復的V形支撐條14，第二個環形支撐元件12”包含也由鉸接區相連的一系列重復的V形支撐條。應該認識到，取決于血管植入物10的目標應用，包括環形支撐元件12的每個支撐條14可以具有一致或不同的構造(例如形狀和尺寸)。環形支撐元件12的每個包括由支撐條14和鉸接區18界定的多個網格28。網格28允許將血管植入物10從較大直徑(即擴張構型)卷曲成較小直徑(即塌陷構型)，而基本上不改變交叉支撐條20或環形支撐元件12的構造。這樣的網格28可以由標準的加工技術例如模制、激光切割、雕刻或光蝕刻來形成。每個環形支撐元件12可以包括所需數量的網格28。例如，每個環形支撐元件12可以包括約4至約15個網格28，更優選為約5至約6個網格。參考圖3A-C，可以最好地理解本發明。正如在圖3A-C中看到的，每個支撐條14的至少一部分的寬度Ws小于每個鉸接區18的寬度WH。例如，中段16的寬度Ws可以為約150 iim或更多，鉸接區18的寬度Wh可以為約250 iim或更多。在本發明的一個實例中，中段16處的寬度Ws可以為約160iim，鉸接區18處的寬度Wh可以為約300 iim。從鉸接區18向每個支撐條14的中段16，寬度Wh可以基本上連續減小。這種逐漸減小的效果是使轉動慣量從中段16朝向鉸接區18增加，以抵抗施加于血管植入物10 (即處于擴張構型下)的徑向負荷或其切向源分量。換句話說，效果將是在鉸接區18處(即高撓矩處)更高的抗變形性，并且使整體應力變形更加均勻。因此，遍及一個或多個環形支撐元件12的應力的均勻分布，確保了當血管植入物擴張并隨后經受徑向負荷時，血管植入物10的切向源徑向強度和機械抗性不受損害。寬度的理想減小是由努力保持撓曲半徑恒定所驅動的復雜函數。例如，矩形梁的撓曲由下列公式控制1/R=12FL/ (ETff3)；其中R是鉸接區18的曲率半徑，F是施加的力，L是距終點的距離，E是楊氏模量，T是支撐條14的厚度，W是支撐條寬度。因此，作為指導方針，支撐條的寬度W應該隨著距支撐條14的一個末端的距離的立方根而變。也就是說，在沿著支撐條14的中段16的任何點處，寬度W將與該點距最接近的一個末端的距離的立方根成正比。然而，寬度W的任何逐漸減小，即使是簡單的線性逐漸減小，也仍代表了與恒定寬度支撐條相比的顯著改進。由于支撐條14在其鉸接區18處更寬，因此整個血管植入物10可以應付更大的壓縮和擴張力。因此,血管植入物10可以應付更大的疲勞應力，這能夠產生更耐用、更牢固的血管植入物。在將鉸接區18所經歷的最大應力降至最低的嘗試中，本發明利用了結構幾何學，其將應力分配到支撐條14上與其他區域相比對斷裂不太敏感的區域(例如中段16)。例如，當支架擴張時，常規支架結構最脆弱的區域之一是鉸接區內側上的半徑。鉸接區的這些內部半徑一般來說是這類支架結構上具有最高應力水平的區域。圖4A-D和圖5A-D分別顯示了常規支架結構30和32的實例。如圖4A-D中所示，某些支架結構30包括錐形連接區34，其寬度Wh小于支撐條38的中段36的寬度Ws。這樣的支架構造是不利的，這是因為在施加徑向負荷后轉動慣量從鉸接區34向中段36增加，因此增加了鉸接處的應力。類似地，如圖5A-D中所示，其他常規支架結構32包括具有相等寬度Wh和Ws的鉸接區40和支撐條中段42。這樣的支架構造是不利的，這是因為在施加徑向負荷后轉動慣量從鉸接區40向中段42保持恒定，從而在整個支架結構32上產生了不均勻的應力分布。常規支架結構的其他實例公開在Duerig等的美國專利No. 6, 190, 406、Roeder等的美國專利No. 7，753，948 (在后文中稱為“Roederl”)和Roeder等的美國專利申請號11/454, 303 (在后文中稱為“Roederll”)中。Duerig教導了表現出均勻分布的應變并由超彈性材料例如鎳鈦諾制成的可自擴張的支架。Roeder I教導了具有均勻分布的應力的可自擴張支架，其可以移動到塌陷構型中并置于將支架維持在塌陷狀態下以用于血管內遞送所需的鞘中。Roeder I還教導了支架由彈性、非彈性和超彈性材料(例如鎳鈦諾)制成，但是沒有教導支架由粘彈性聚合物制成。Roeder II教導了在塌陷狀態下能夠容納大量應變而沒有永久損壞的可自擴張支架。Roeder II還教導了支架由彈性、非彈性和超彈性材料(例如鎳鈦諾)制成，但是沒有教導支架由粘彈性聚合物制成。正如上面提到的，本發明的一個優點是在施加徑向負荷后，應力更均勻地分布在整個血管植入物10上。具體來說，應力水平可以從鉸接區18重新分配掉，并沿著支撐條14的長度、例如在每個支撐條的中段16處或其附近分布。結果，可以降低鉸接區18處的最大應力水平。本發明的另一個優點在于通過將應力均勻分布于整個血管植入物10，可以增加血 管植入物的疲勞壽命。使用傳統支架結構時，疲勞壽命可能是一種顧慮，因為即使在植入后，支架仍然受到動脈壁或其他組織結構的輕微壓縮。這種壓縮將操作應力引入支架結構中。因為對象的心臟在每次心搏時典型地引起血管系統中的動脈少量擴張和收縮，因此植入的支架在每次心搏時一般也少量擴張和收縮。在常規的支架結構中，由于操作應力循環集中在絞接區中，這可能在支架結構的絞接區中引起疲勞斷裂。相反，本發明的血管植入物10可以通過使操作應力水平降至最低，來降低在彎曲或鉸接處斷裂的風險。血管植入物10的全部或一部分可以從至少一種粘彈性材料形成。本發明的粘彈性材料可以包括當經歷變形時顯示出粘性和/或彈性特性的材料中的任一種或其組合。粘性行為的特征在于當施加應力時，切變流和應變隨時間線性變化，并且不存在初始狀態的記憶。彈性材料在拉伸時即刻應變，并在應力移除后同樣快速地返回至其原始狀態。取決于溫度和變形速率，粘彈性材料可以表現出粘性和/或彈性行為。在粘彈性聚合物的情況下，彈性通常是沿著有序固體中的晶體學平面拉伸的鍵或大分子結構缺少變形時間的結果(即低于玻璃化轉變溫度或在高變形比率、速度下)，而粘性是大分子部分和/或大分子和/或大分子框架的運動的結果(高于玻璃化轉變溫度，或在低變形比率、速度下)。在可植入聚合物裝置的情況下，應力-應變行為取決于玻璃化轉變相對于體溫的位置。用于形成本發明的血管植入物10的粘彈性材料具有這兩種性質的要素，因此表現出時間依賴性的應變。在本發明的一個實例中，血管植入物10可以由任一種粘彈性材料、例如可降解、生物可再吸收的聚合物(例如熱塑性聚合物)或其組合來形成。血管植入物10可以由玻璃化轉變溫度(Tg)為約32°C〈Tg〈100°C、更具體為約35°C <Tg〈68°C的可降解和生物可再吸收的聚合物形成。例如，血管植入物10可以由具有低工作溫度范圍(例如Tg約為37°C)的一種或多種可降解和生物可再吸收的聚合物(例如熱塑性聚合物)形成，因為某些材料(例如鋼)可以在高溫下表現出一定粘彈性。
形成血管植入物10的聚合物可以是由一種或多種無定形的生物可再吸收的聚合物、即在室溫下不是晶體的聚合物的薄層形成的同聚物或共聚物。用于形成血管植入物10的聚合物在體內降解后不產生晶體殘留，并且可以交聯或者不交聯。例如，如果允許血管植入物10的馴化、卷曲和展開的熱學和粘彈性特征得到充分維持，可以使用光交聯。可用于形成血管植入物10的聚合物的實例包括但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯及其相關共聚物、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚二噁烷酮和聚羥基丁酸酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲、聚醚、多糖、聚酰胺、聚胺、聚磷酸酯、聚膦酸酯、聚磺酸酯、聚磺胺、聚磷腈、聚降冰片烯以及聚降冰片烯的共聚物、聚莰烯與KRATON⑩(熱塑性彈性體)和聚乙烯的摻混物、苯乙烯系嵌段共聚物彈性體(例如苯乙烯-丁二烯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯、聚異戊二烯、聚己內酯和聚己內酯共聚物、聚乳酸共聚物、聚乙醇酸共聚物、聚二烯類、尼龍、聚環辛烯(PC0)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚乙酸乙烯酯/聚偏氟乙烯的摻混物(PVAc/PVDF)、聚甲基丙烯酸甲酯/聚乙酸乙烯酯/聚偏氟乙烯的摻混物(PVAc/PVDF/PMMA)、聚氯乙烯(PVC)，它們的摻混物、衍生物、共聚物和/或組合。在本發明的一個實例中，血管植入物10可以由下列聚合物形成基于乳酸的立體共聚物(由L和D型單元構成的PLAx共聚物，其中X是L-乳酰基單元的百分數)(55〈Tg〈60)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLAxGAy，其中X是L-乳酰基單元的百分數，Y是乙醇酰基單元的百分數，共聚物的Tg高于約45°C)，以及乳酸-乙醇酸-葡萄糖酸共聚物，其中葡萄糖酰基單元的OH基可以被或多或少取代(pLAxGayGLz，其中X是L-乳酰基單元的百分數，Y是乙醇酰基單元的百分數，Z是葡萄糖酰基單元的百分數，使得三元聚合物的Tg高于約45°C)。在本發明的另一個實例中，血管植入物10可以從由L-和DL乳酸交酯產生的聚乳酸立體共聚物形成。所述聚合物在本文中被命名為“PLAX”，其中X表示在用于制備乳酸交酯的單體混合物中L-乳酸單元的百分數。X可以在約2至約98、例如約20至約80的范圍內。在本發明的另一個實例中，血管植入物10可以從包含由L和DL乳酸交酯和乙醇酸交酯產生的聚乳酸和乙醇酸共聚物的聚合物形成。聚合物在本文中被命名為“PLAXGAY”，其中Y表示在用于制備共聚物的單體混合物中乙醇酸單元的百分數。所述共聚物不含乙醇酰基重復單元，因為已知這樣的單元比乳酰基重復單元更活潑。聚合物可以使用金屬鋅或乳酸鋅作為引發劑來制備。為了確保血管植入物10的良好的初始機械性質，共聚物的分子量可以高于約20，000道爾頓，例如約100，000道爾頓或更大。多分散性I=Mw/Mn，可以低于約2，并且不應該極大地反映出存在小于約2，000道爾頓(當通過例如孔徑排阻層析測定時)的低分子量寡聚體的存在。II.牛物可再吸收的血管棺入物的馴化和卷曲血管植入物10可以通過標準技術來形成，所述技術例如擠出、模制、旋紡、注射模制、激光切割、它們的組合或將粘彈性聚合物轉變成具有管狀框架的中空裝置的任何其他加工技術。通過這些方法中的任一種或組合形成的血管植入物10，可以被構造成具有為將要使用血管植入物的應用而定制的最終預定構型(例如形狀、長度、厚度、直徑)。例如，血管植入物10可以被預制成初始直徑，然后在所選玻璃化轉變溫度下或更高溫度下加熱。然后可以將血管植入物10卷曲(例如使用機械手段和/或冷卻)成適合于遞送至體腔中的較小 的、收縮的外形。然后可以將血管植入物10冷卻，并在植入之前組裝到引導導管(未顯示)或其他遞送系統(例如氣囊)上。可用于形成血管植入物10的方法的更詳細討論，公開在PCT出版號WO 2005/096992 Al中，其全部內容在此引為參考。血管植入物10可以被制造成攜帶并遞送各種材料或治療劑，只要這些材料或藥劑不與粘彈性聚合物形成固體溶液，并且不起到顯著改變植入物功能的增塑劑的作用即可。可以通過壓緊或化學偶聯，將材料或藥劑沉積在血管植入物10的外表面或內表面上。這樣的材料或藥劑可以包括藥品、藥物活性劑、藥物、遺傳因子、非遺傳因子和細胞。在本發明中可以使用廣泛的各種治療劑，包括用于治療廣泛的各種疾病和病癥(即預防疾病或病癥、減輕或消除與疾病或病癥相關的癥狀、或基本上或完全消除疾病或病癥)例如心血管疾病和癌癥的治療劑。III.確定牛物可再吸收的血管棺入物的馴化和卷曲所用時間和溫度的稈序適用于馴化血管植入物10，由此展開對負回縮具有抗性的血管植入物的溫度和時間，可以通過首先將血管植入物在氣囊導管上卷曲來評估。然后使氣囊膨脹以啟動血管植入物10的擴張。除去氣囊，并將血管植入物10儲存在約37°C。在儲存時，由于血管植入物的正回縮性質，血管植入物10的直徑可能增加。如果當血管植入物10在這些條件下儲存約4至6周的時間段(例如動脈壁從PTC血管成形術恢復的估計時間)時表現出很少或沒有負回縮，則用于馴化血管植入物10的時間和溫度是適合的。在血管植入物10表現出少量回縮的情況下，可以將血管植入物以略微大于最終預定直徑的直徑下馴化，以補償少量的負回縮。用于將血管植入物10卷曲至減小直徑的溫度和時間，可以通過將固定于氣囊導管的血管植入物置于約室溫下或儲存溫度下來評估。如果卷曲的血管植入物10在這些條件下保持塌陷成對應于排氣氣囊的小直徑，則在卷曲期間使用的時間和溫度是適合的。可以通過將最終產品儲存在低于約20°C的室溫下，來實現血管植入物10被賦予的機械性質(例如正回縮)的優化。例如，可以將最終產品冷藏在約6°C至約8°C下。IV.牛物可再吸收的血管棺入物的展開在形成血管植入物10后，可以將血管植入物植入到體腔中來治療任一種疾病或病癥(例如狹窄或脆弱斑塊)或其組合。可以植入血管植入物10的體腔或通道的實例，包括胃腸道(例如膽管、結腸、十二指腸)、食道、氣管、支氣管、泌尿道(例如尿道、前列腺、輸尿管)、胰管系統、腸、眼管、輸精管和輸卵管以及血管系統，例如動脈和靜脈(例如femeroiliac動脈、頸動脈、椎基底動脈、腎動脈、冠狀血管、外周血管、顱內血管等)。血管植入物10可以通過各種不同方法來展開。例如，血管植入物10可以使用例如引導導管導入到體腔或通道內，然后前進到體腔內的靶位點(例如狹窄或脆弱斑塊位點)。血管植入物10的直徑和位置可以通過任何方法來確定。例如，可以將一部分或全部血管植入物10用不透輻射的材料包被或包裹，以允許在植入期間實時觀察血管植入物。這種不透輻射的材料的一個實例可以包括金，其不刺激、基本上不過敏、在非常薄的層的情況下提供高的熒光鏡可視性，并且據信減少血栓形成。在本發明的一個實例中，血管植入物10可以包括至少兩個配置的標志物(未顯示)，可以根據它們實時確定血管植入物的直徑。標志物可以以大量方式中的任一種施加到 血管植入物10上，例如卷曲在血管植入物的支撐條上的條帶和/或部分濺射的重金屬涂層。正如下面進一步描述的，標志物可能幫助確定血管植入物10是否正確擴張，以及在任何給定時間點血管植入物的直徑是增加還是減小。用于檢測標志物的成像方式在本技術領域中是已知的，并可以包括X-射線、磁共振成像(MRI)和超聲波成像。標志物可用于示蹤血管植入物10在通過對象身體移動時的位置，這極大地有助于確定血管植入物是否正通過對象的正確路徑移動。此外，這幫助將血管植入物10放置在體腔內的正確位點處。應該認識到，血管植入物10可以可選地包括至少三個標志物。使用至少三個標志物能夠在植入期間的任何時間點確定血管植入物10的三維位置。這個特點確保血管植入物10在體腔內沒有旋轉運動，這種旋轉運動在血管直徑的外徑小于放置血管植入物的體腔的內徑時可能發生。血管植入物10在體腔內的旋轉運動是不利的，因為它能夠增加血流濁度，從而引起血栓形成。在血管植入物10植入期間檢測到旋轉運動的情況下，應該理解因此應該將血管植入物的直徑適當增加。在將血管植入物10定位到體腔內的靶位點處之后，可以使血管植入物擴張成其最終預定形狀。血管植入物10可以使用已知技術中的任一種或其組合來擴張，例如通過氣囊、膨脹流體和/或對象的身體熱量。例如，血管植入物10可以使用持續的氣囊擴張與記憶恢復(即當達到支架的所選Tg時)的組合來擴張，正如在美國專利申請系列號12/282，738中所公開的，該專利申請在此以其全文引為參考。血管植入物10的緩慢且持續的、基于記憶的正回縮，阻止或減少了可能對靶位點處的組織造成損傷的血管植入物的不受控制和過度的擴張。此外，由于血管植入物10的粘彈性材料顯示出時間依賴性應變，因此血管植入物的緩慢且持續的展開避免了典型情況下與聚合物架子或支架的展開相伴的裂縫和裂紋。在擴張期間和之后，均勻分布在整個血管植入物10上的應力確保植入物的徑向強度和機械抗性不受損害，從而阻止或減少了對支架的不想要的或不利的影響(即支架塌陷或回縮)。因此，展開的血管植入物10不僅表現出徑向剛性以抵擋彈性動脈回縮，而且通過減少應力或阻止應力超過屈服應力來避免壓碎。下面的實施例僅僅是出于說明的目的，不打算用于限制本文隨附的權利要求書的范圍。實施例在32只豬中每只豬的冠狀血管系統中植入2個生物可再吸收的支架(如圖1A-2E中示意顯示的)，其中16只為家豬，16只為小型豬。按照適合的規程，將所有支架遞送至其相應的靶位點并正確展開。在28天時處死家豬，在90天時處死小型豬。在支架植入后一個月，再狹窄的百分率低于50%，其中實測的晚期管腔平均丟失為
0.6mm左右。正如可以在圖7A-B中看出的，在30天和90天時支架完美地與動脈壁對抗，從而提供了明顯的徑向支撐。此外，將一些支架移出并通過酶消化流程進行處理。在回收的支架上測量了殘留徑向力。如圖8中所示，在一個回收的支架中證實了連接斷裂。在30天時，徑向力和剛度與植入之前的值相比沒有降低。此外，組織學分析證實了 30天時支架的良好的生物相容性(圖 9A-B)。組織學分析由 CBSET, 500 Patriot Way, Lexington, MA 02421，USA 執行。 根據上面本發明的描述，本技術領域的專業人員可以設想出改進、改變和修改。這樣的改進、改變和修改在本領域的技術范圍之內，并打算通過隨附的權利要求書來覆蓋。
權利要求
1.一種生物可再吸收的血管植入物，其具有管狀框架并用于植入到體腔中，所述支架包含 一個或多個環形支撐元件，所述一個或多個環形支撐元件的每個包含由鉸接區互連的多個支撐條，所述多個支撐條的每個包括中段； 其中所述血管植入物包含能夠使所述血管植入物在塌陷構型與擴張構型之間轉變的至少一種粘彈性材料，所述多個支撐條的每個和所述鉸接區限定了橫截面； 其中從所述中段朝向所述鉸接區，轉動慣量增加，以適應所述轉變并抵抗施加到處于擴張構型下的血管植入物的徑向負荷。
2.權利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中所述血管植入物是架子。
3.權利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中所述血管植入物是支架。
4.權利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中橫截面限定了寬度。
5.權利要求4的生物可再吸收的血管植入物，其中寬度隨著徑向負荷的施加而增加。
6.權利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其還包含與所述一個或多個環形支撐元件相交的至少一個交叉支撐條。
7.權利要求4的生物可再吸收的血管植入物，其中所述至少兩個交叉支撐條的每個的寬度小于所述鉸接區的寬度。
8.權利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中所述鉸接區的寬度大于所述中段的覽度。
9.權利要求I的生物可再吸收的支架，其中在所述血管植入物植入到體腔內之后，所述至少一個交叉支撐條在少于約90天內斷裂。
10.權利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中在所述多個支撐條的所述中段與所述鉸接區之間的變形，在施加徑向負荷下均勻分布于處于擴張構型的所述血管植入物。
11.權利要求10的生物可再吸收的血管植入物，其中變形是彈性變形、塑性變形或其組合。
12.權利要求I的生物可再吸收的血管植入物,其中所述粘彈性材料包含熱塑性聚合物。
13.權利要求12的生物可再吸收的血管植入物，其中所述熱塑性聚合物的玻璃化轉變溫度為至少約37°C。
14.權利要求13的生物可再吸收的血管植入物，其中所述熱塑性聚合物是聚乳酸(PLA)聚合物。
15.權利要求14的生物可再吸收的血管植入物，其中所述PLA聚合物是聚DL-乳酸。
全文摘要
一種用于植入到體腔內的生物可再吸收的血管植入物，其具有管狀框架并包含一個或多個環形支撐元件。一個或多個環形支撐元件中的每個包括由鉸接區互連的多個支撐條。多個支撐條中的每個還具有中段。血管植入物還包含能夠使血管植入物在塌陷構型與擴張構型之間轉變的至少一種粘彈性材料。多個支撐條中的每個和鉸接區限定了橫截面。從中段朝向鉸接區，轉動慣量增加，以適應轉變并抵抗施加到處于擴張構型下的血管植入物的徑向負荷。
文檔編號A61F2/90GK102711677SQ201080045203
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月6日 優先權日2009年10月6日
發明者馬歇爾·范德里斯特 申請人:動脈再造技術股份有限公司