專利名稱：福莫特羅和二丙酸倍氯米松的藥用氣霧制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于通過吸入給藥的藥物制劑。特別地，本發明涉及用于加壓計量吸入器(MDI)中的包含二丙酸倍氯米松和福莫特羅鹽的藥物制劑。本發明還涉及制備所述藥物制劑的方法及其在治療中的用途。
背景技術：
加壓計量吸入器(pMDI)是公知的用于通過吸入將藥物活性成分給藥于呼吸道的裝置。它們由含有多個劑量(例如，數十乃至上百個劑量)的容器組成，并且通過合適的計量閥來傳送這些劑量中的每一個。用于pMDI的制劑通常由液化推進劑中的一種或多種活性物質的懸浮液或溶液組成，所述液化推進劑用來將含有活性成分的固體顆粒或液滴作為氣霧制劑分別噴射至呼吸道。最常用的氣霧制劑推進劑是氫氟代烷(HFA ；也稱為氫氟碳或HFC)，特別地，1,1, 1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和 1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷(HFA 227)。氣霧制劑裝置(如pMDI)的效率是沉積在肺合適部位的劑量的函數。沉積受到幾個因素的影響，其中最重要的一個是空氣動力學的粒徑。可以通過質量中值空氣動力學直徑(MMAD)來表征氣霧制劑中的固體顆粒和/或液滴。通常認為可呼吸的顆粒是具有低于5微米的MMAD的那些。通常通過吸入傳送的活性物質包括支氣管擴張劑，如β -2腎上腺素受體激動劑和抗膽堿能藥、皮質類固醇、抗過敏藥和可以通過吸入有效給藥的其他活性成分，由此提高活性物質的治療指數和降低副作用。福莫特羅，S卩，2’ -羥基-5’ - [(RS)-I-羥基-2 {[ (RS)-P-甲氧基-α -甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特別是其富馬酸鹽，是公知的目前在臨床上用于治療支氣管哮喘和相關失調的β-2腎上腺素受體激動劑。二丙酸倍氯米松是用于預防和/或治療炎性呼吸障礙的有效抗炎類固醇，命名為 (8S，9R，10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R) _9_ 氯-11-羥基-10，13，16-三甲基-3-氧 _17-[2_(丙酰氧基)乙酰基]_6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環戊[α ]菲-17-基丙酸鹽，可依據多種商標獲得。通過加壓計量吸入器(pMDI)共同給藥富馬酸福莫特羅和二丙酸倍氯米松在哮喘的治療和控制中提供了顯著的優勢。目前市售的制劑含有溶解于作為助溶劑的HFA13^和乙醇的混合物中的兩種活性成分。當制劑是溶液形式時，不存在懸浮藥物顆粒的體積問題，并且產生更細小的液滴云，這很大程度上是由溶液中的藥物濃度來限定的。所述溶液制劑的主要優勢與溶液中皮質類固醇的存在相關，因為細小的液滴呈現出提高的肺部沉積和提高的滲透至呼吸樹的細支氣管肺泡遠端，在哮喘癥狀的自發加重中，炎癥在那里起著作用。
然而，盡管根據WO 01/89480的教導，由于福莫特羅在溶液中有限的穩定性，通過調節表觀PH，來提高其化學穩定性，所述制劑可以在冰箱溫度下(+2至+8°C)存儲不超過 15個月，在室溫下不超過5個月。這些穩定性特征不是最優的，特別在亞熱帶和熱帶國家。其中福莫特羅作為懸浮顆粒存在的HFA制劑顯然將遇到較少的化學穩定性問題。另一方面，用于溶解皮質類固醇的乙醇的含量對于確保懸浮藥物的穩定性可能不適當或不是最佳的。實際上公知如果懸浮藥物在介質中微溶，一種稱為奧斯特瓦爾德熟化的過程可以導致粒徑生長。奧斯特瓦爾德熟化的影響對于如福莫特羅這樣必須低劑量配制的藥物可能特別嚴重。鑒于上述問題，提供一種用于pMDI的包含福莫特羅和二丙酸倍氯米松的在化學上和物理上都穩定的氣霧制劑藥物制劑是非常有利的，使得在室溫下的保存期長于現有技術的制劑。發明概述本發明的目的是提供一種用于pMDI的包含藥物學上可接受的福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松的在化學上和物理上都穩定的氣霧制劑藥物制劑，使得在室溫下的保存期長于現有技術的制劑。因此，本發明提供了一種用于pMDI中的藥用氣霧制劑，其包含(a) 0. 001至0. 05% w/w的藥物學上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物；(b) 0. 05 至 0. 16% w/w 的二丙酸倍氯米松(BDP)；(c) 2. 0 至 4. 8 % w/w 的乙醇；(d)HFA 134a,其特征在于HFA 134a是僅有的推進劑，并且福莫特羅鹽以微粉化形式懸浮，同時皮質類固醇是完全溶解的。根據另一個方面，本發明提供了一種加壓計量吸入器(pMDI)，其包含填充有本發明藥物制劑的罐，和用于傳送治療有效量的活性成分的計量閥。在進一步的方面中，本發明包括一種預防和/或治療哺乳動物中炎性或梗阻性氣道疾病的方法，所述疾病如哮喘或慢性梗阻性肺病(COPD)，所述方法包括通過吸入有效量的上述制劑來給藥。最后，本發明涉及皮質類固醇用于吸入性氣霧制劑的用途，所述氣霧制劑包含作為活性成分的藥物學上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物以及作為載體的HFA134和乙醇的混合物，用于降低所述福莫特羅鹽在所述載體中的溶解度，其中載體具有表示為約9. 5至約11.0(優選約9. 5至約10.5)的介電常數^的極性。皮質類固醇有利地選自二丙酸倍氯米松及其溶劑化物、布地縮松及其差向異構體、氟替卡松及其酯(如丙酸酯和糠酸酯)、糠酸莫米他松、氟尼縮松和環索耐德，優選二丙酸倍氯米松。定義術語“活性藥物”、“活性成分”、“活性物”、“活性化合物”、“活性物質”和“治療劑”
作為同義詞來使用。福莫特羅包括兩個不對稱中心，并因此可以以四種不同的立體異構體存在；此外，其富馬酸鹽可以以兩種不同的化學計量存在，例如，1 1和2 1。術語“富馬酸福莫特羅”指的是其中福莫特羅可以是基本上純形式的或任何比例混合的每種可能異構體的鹽，優選作為(R，R)和(S，S)立體異構體的外消旋混合物。表述“％ w/w”和“％ w/v”意思是各自相對于組合物總重或總體積的成分重量百分比。通過測定載體的密度，可以計算對應于“％ W/V”的“％ w/w”。“日治療有效劑量”意思是在啟動吸入器時通過吸入一次給藥的活性成分的含量。“啟動”意思是活性成分通過單次活動(例如，機械的或呼吸)從裝置的釋放。“質量中值空氣動力直徑”意思是吸入器啟動時50%重量的氣霧化顆粒的直徑。“助溶劑”意思是比推進劑具有更高極性的物質。“化學穩定制劑”意思是其中活性成分的穩定性和保質期滿足關于“新活性物質 (和藥品)的穩定性測試”的ICH指導QlA的需求的制劑。“物理穩定”指的是如下的制劑其中懸浮的活性成分在延長時間段中呈現出基本上沒有粒徑生長，并且易于再分散，而且在再分散時，沒有很快絮凝以致于妨礙其恒定的定
量給藥。“可呼吸部分”指的是將到達病人深肺的活性顆粒的百分比指數。使用合適的體外裝置，如多級撞擊分級取樣器(Multistage Cascade Impactor) 或多級液體采樣器(Multi Stage Liquid Impinger (MLSI))，根據常用藥典報道的程序，來評價可呼吸部分，該部分也稱為細顆粒部分。通過可呼吸劑量和傳送劑量之間的比例來計
笪弁。從裝置中的累積沉積來計算傳送劑量，同時從階段3(S;3)的沉積到對應于顆粒 ^ 4. 7微米的濾器(AF)來計算可呼吸劑量(細顆粒劑量)。根據全球哮喘防治創議(GINA)指導2002，將“輕度持續性哮喘”限定為特征在于一周日癥狀少于兩次、一月夜發性哮喘癥狀少于兩次和一秒強制呼氣容積(FEVl)高于 80% (具有20至30%的可變性)的形式。已知每種純溶劑的ε值，通過以下等式來計算溶劑混合物的介電常數εω:em= 溶劑 i/100) ε 溶劑 2/100) ε 2+…·· 溶劑 η/100) εη純HFA 13 和乙醇的介電常數各自為 9. 51 和 25. 7(Solvay Solkane HFA13a ；Duncan Q Dielectric Analysis of Pharmaceutical Systems ( ^1 ^ ^
分析)，1995，Taylor 和 Francis，倫敦)。以w/w表示的濃度是合適的，因為它們沒有抵償HFA13a和乙醇之間的密度不匹配。然而，本領域技術人員可以容易地測定精確值。附圖
附圖-含有遞增含量(％，w/w)乙醇的HFA13^中的BDP溶解度(％ w/w)。發明詳述本發明提供了一種用于pMDI中的藥用氣霧制劑，其包含(a) 0. 001至0. 05% w/w的藥物學上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物；(b) 0. 05 至 0. 16% w/w 的二丙酸倍氯米松(BDP)；(c) 2. 0 至 4. 8 % w/w 的乙醇；(d)HFA 134a,
其特征在于HFA 134a是僅有的推進劑，并且福莫特羅鹽以微粉化形式懸浮于制劑中，同時皮質類固醇是完全溶解的。優選，該制劑只包含福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松的組合物作為活性成分。福莫特羅鹽優選作為(R，R)和(S，S)立體異構體的外消旋混合物存在。還優選以晶體形式存在，更優選具有高于95%，甚至更優選高于98%的結晶度，如根據已知方法測定的。福莫特羅鹽的濃度范圍為0. 001至0. 05% w/w，優選0. 002至0. 03% w/w,更優選 0. 0025 M 0.01% w/w ο藥物學上可接受的鹽有利地選自富馬酸鹽、馬來酸鹽、昔耐酸鹽(xinafoate)和雙羥萘酸鹽，優選福莫特羅是富馬酸鹽的形式，更優選富馬酸福莫特羅二水合物。有利地，以無水形式或作為溶劑化物(如，一水合物形式)來使用二丙酸倍氯米松 (BDP)。BDP 的濃度為 0. 05 至 0. 16% w/w，優選 0. 06 至 0. 12% w/w，更優選 0. 07 至 0. 10%
w/w ο已經令人驚訝地發現了 在足以溶解治療量的二丙酸倍氯米松的乙醇和HFA13^ 推進劑的混合物中，所述皮質類固醇的存在明顯降低了富馬酸福莫特羅二水合物的溶解度，這阻礙了奧斯特瓦爾德熟化過程的發生，并因此阻礙了粒徑的生長。這種發現有助于提高福莫特羅鹽的懸浮顆粒在延長時間段內的物理穩定性。懸浮液中福莫特羅鹽的存在使得制劑的化學穩定性基本上取決于溶解的BPD的化學穩定性，并且發現了乙醇/HFA13^混合物中的BDP可以在室溫下儲存至少35個月，而沒有明顯降解。此外，將懸浮藥物的粒徑控制在固體藥物通過微粉化減小得到的大小，而將溶解藥物的大小控制在吸入器啟動時產生的液滴大小。因此，在吸入器啟動時，本發明的制劑是高度有效的，特別是對于輕度持續性哮喘的治療，產生了 MMAD在2-5 μ m范圍內的福莫特羅顆粒，已知其是更有效的支氣管擴張藥， 和具有更小MMAD ( < 1. 5 μ m)的BDP顆粒，其可以容易地到達呼吸樹的支氣管肺泡遠端，已知在哮喘癥狀的自發加重中，炎癥在那里起著作用。與現有技術建議使用較低極性的HFA227推進劑或其與HFA13^的混合物來制備懸浮制劑的優選教導相反，鑒于BDP對福莫特羅鹽溶解度出人意料的影響，本發明的氣霧制劑將利用HFA13^作為唯一的推進劑，其呈現出更高的蒸汽壓。較高的壓力隨后可以導致更有效的氣霧化和更細的噴霧。總之，在一些或全部實施方案中，本發明的優點包括如下事實本發明的氣霧制劑是環保的，化學上比現有技術的制劑更穩定，不太易于奧斯特瓦爾德熟化，因此在物理上是穩定的，由于低含量的乙醇而能夠傳送高可呼吸部分，并且可以容易和/或經濟地制造。制劑的載體包含HFA13^和乙醇的混合物。優選，所述載體表示為介電常數的極性為約9. 5至約11. 0，更優選約9. 5至約 10. 5。乙醇的含量應當為2. 0至4. 8% w/w。優選，所述含量為2. 2至4. 5% w/w，更優選 2. 5%至 4. 0% w/w，再更優選 2. 6%至 3. 5% w/w。
在特定的實施方案中，所述含量為3. 0至3. 5% Wi有利地，本發明的制劑適用于在一次或兩次吸入器的啟動(噴射)中傳送治療量的福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松。例如，制劑將適用于每次啟動時傳送6-12yg，尤其是每次啟動時傳送6yg或 12 μ g福莫特羅(作為富馬酸鹽二水合物)，以及每次啟動時傳送50-200 μ g，尤其是每次啟動時傳送50或100 μ g 二丙酸倍氯米松。根據本發明的制劑將結合合適的計量閥來一起使用。有利地，可以通過能夠傳送 50 μ 1至100 μ 1 (例如，50 μ 1或63 μ 1或100 μ 1)體積的計量閥來啟動制劑。本領域技術人員將根據計量閥的體積來調節活性成分的濃度在所述范圍內。例如，對于6yg福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和50 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用63μ1計量閥時，每次啟動傳送的富馬酸福莫特羅二水合物的終濃度為 0. 0095% (w/v)，而每次啟動BDP的終濃度為0. 079% (w/v)。對于6 μ g福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和100 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用100 μ 1計量閥時，每次啟動傳送的福莫特羅的終濃度為0.006% (w/v)，而每次啟動時傳送BDP的終濃度為0. 1% (w/v)。對于12 μ g福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和100 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用100 μ 1計量閥時，每次啟動傳送的福莫特羅的終濃度為0.012% (w/v)，而每次啟動傳送的BDP的終濃度為0. 1% (w/v)。對于6 μ g福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和50 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用50 μ 1計量閥時，每次啟動傳送的福莫特羅的終濃度為0. 012% (w/v)，而每次啟動傳送的BDP的終濃度為0. 1% (w/v)。在本發明的制劑中，低含量的乙醇作為用于溶解BDP的助溶劑，但也有助于制劑的物理穩定性。然而，本發明的制劑可以包含低含量的表面活性劑，用于進一步穩定懸浮的活性成分和閥潤滑的目的。合適的已知表面活性劑包括聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、山梨聚糖三油酸酯和卵磷脂。例如，可以將含量為0. 002-0. 05% w/w卵磷脂或油酸加入制劑中。在一個實施方案中，本發明的制劑還可以進一步包含適于吸入的活性成分，如毒蕈堿受體拮抗劑和PDE4抑制劑。可以將根據本發明的藥物制劑裝入適用于傳送藥用氣霧制劑的罐中。罐通常包括容器，如塑料瓶或塑料涂覆的玻璃瓶，或優選金屬罐，例如，鋁罐，其任選是陽極化的、涂漆的和/或塑料涂覆的，該容器用計量閥密封。優選，使用鋁罐，例如，從I^resspart購得的那些。計量閥結合了密封圈，以防止推進劑通過閥滲漏。密封圈可以包含任何合適的彈性體材料，如，例如，低密度聚乙烯、氯丁基橡膠、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠、氯丁橡膠、EPDM(例如，如W095/(^651中所述的) 和TPE (熱塑性彈性體；例如，W092/11190中所述的)。優選EPDM橡膠。合適的閥可以從已知的制造商購得，例如，從Valois，法國，Bespak pic UK，3M，Neotechnic Ltd UK購得。優選，使用依據編碼000100200376銷售的Bespack閥。常規的散裝制造方法和已知的機械設備可以用于制備大規模批次的填充罐的商業生產。在用于形成用于將藥物給藥于病人肺部的計量吸入器之前，將每個填充的罐方便地填入合適的溝槽式裝置中。合適的溝槽式裝置包括，例如，閥啟動器和圓柱狀或圓錐形通道，通過其藥物可以從填充的容器通過計量閥傳送至病人的口腔，例如，這種裝置為吹口啟動器。在通常的設置中，將閥桿安裝在噴嘴組件中，噴嘴組件具有通向膨脹室的開口。膨脹室具有延伸至吹口中的出口。具有0. 15-0. 45mm范圍直徑和0.30至1.7mm長度的啟動器(出)口通常是合適的。優選，可以使用具有0. 2至0. 44mm直徑，例如，0. 22,0. 25,0. 30,0. 33或0. 42mm的開口。為了避免萬一水進入制劑中，希望將MDI產品包裝在能夠抵抗水進入的柔性包裝中。還可能希望在包裝內結合能夠吸收從罐中泄漏出來的任何推進劑和助溶劑的材料(例如，分子篩)。任選，可以將填充有本發明制劑的pMDI裝置與有助于吸入器正確使用的合適輔
助裝置一起使用。所述的輔助裝置是可購得的，并且根據它們的形狀和大小，稱為“間隔物”、“存儲器”或“膨脹室”。例如，Volumaic 是最出名和最常使用的存儲器之一，而Aerochamber 是最常用和最出名的間隔物之一。例如，在WO 01/49350中報道了合適的膨脹室。pMDI裝置還可以裝備劑量計數器或劑量指示器，其記錄給藥劑量的次數并且在數量上表示，或通過一些其他表示剩余劑量數量的方式，使得病人將知道什么時候藥物罐傳送了規定的內含物。本發明的制劑還可以與常規的加壓呼吸啟動吸入器一起使用，如已知的具有注冊名稱 fesi-Breathe 和 Autohaler 的那些。本發明氣霧制劑的給藥可以表述為用于預防和/或治療輕度、中度或重度急性或慢性癥狀或用于預防性處理呼吸道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。作為炎性和粘液存在結果的特征在于外周氣道梗阻的其他呼吸道病，如慢性梗阻性細支氣管炎和慢性支氣管炎，可以受益于這種制劑。特別地，如上所述，本發明的氣霧制劑的指證為用于控制受輕度持續性哮喘影響的病人的癥狀。通過以下實施例更好地說明了本發明。實施例1根據Gupta A 等，J Aerosol Medicine 2003，16 O)，167-174 中報道的方法，測定了 BDP在HFA13^/乙醇混合物中的溶解度，稍微進行了如下的修改。在HFA13^中的2%、3%、4%和5%乙醇下，制備了含有過量BDP的小瓶。
平衡后，將樣品通過與I^resspart標準CU6罐直列式排列的0. 2 μ m PTFE濾器過濾樣品，罐與具有汲取管的Bespak EPDM相配合。在曲線圖中記錄了結果，從其可以推斷出BDP溶解度。實施例2根據實施例1的方法，估算出在0. 1% w/w BDP的存在和不存在的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在HFA13^ 乙醇97. 3 2. 7 (w/w)中的溶解度。在不含BDP的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在20°C的溶解度計算為約 0. 005 μ g/ μ 1，對應于約 0. 0005% w/w。加入50 μ 1的0. lw/w BDP溶液，降低超過一半，S卩，降至0.002 μ g/μ 1，對應于約 0. 0002% w/w。比較實施例3根據實施例2的方法，估算出在BDP的存在和不存在的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在HFA227 乙醇92. 5 7. 5 (w/w)中的溶解度。在不含BDP的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在20°C的溶解度計算為約 0. 03 μ g/μ 1，對應于約0. 003% w/w，在BDP存在的情況下沒有變化。比較實施例4根據實施例2的方法，估算出在BDP的存在和不存在的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在HFA227 乙醇97. 3 2. 7 (w/w)中的溶解度。在不含BDP的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在20°C的溶解度計算為約 0. 006 μ g/μ 1，對應于約0. 0006% w/w,并且在BDP存在的情況下沒有變化。實施例5從通過研磨獲得的具有2微米MMD的微粉化富馬酸福莫特羅二水合物開始制備氣霧制劑，二丙酸倍氯米松是購得的。所述制劑具有以下組成
富馬酸福莫特羅二水合物 0. 0095% w/w 二丙酸倍氯米松0. 079% w/w
乙醇2. 7°/ w/w
HFAl34至 100%將該制劑在壓力下裝入鋁罐中，并且配備具有63 μ 1計量室的計量閥。其適用于每次啟動傳送6 μ g福莫特羅和50 μ g 二丙酸倍氯米松。根據歐洲藥典第6版，2009 (6. 5)，分2. 09. 18部中所述的程序，使用安德森撞擊分級取樣器(Andersen Cascade Impactor)來評價氣霧制劑性能。使用HPLC方法進行了二丙酸倍氯米松(BDP)和富馬酸福莫特羅二水合物(FF)的定量。測定了以下參數i)從ACI中的累積沉積計算傳送的劑量，除以每次實驗的啟動次數；ii)從ACI的階段3(S 3)至濾器(AF)的沉積獲得可呼吸劑量(細顆粒劑量= FPD)，對應于直徑< 4. 7微米的顆粒，除以每次實驗的啟動次數；
iii)可呼吸部分(細顆粒部分=FPF)，其是可呼吸劑量和傳送劑量之間的百分比；iv)質量中值空氣動力學直徑(MMAD)，其是一種直徑，圍繞該直徑發射顆粒的質量空氣動力學直徑相等分布；ν)幾何標準偏差(GSD)，其是空氣動力學粒徑分布的展開的測量。結果概括于表中。表氣霧制劑性能概述。數據表示平均(n = 2)
藥物_BDP_FF_
傳送的劑量(Pg)46. O3. 9
「 ^細顆粒劑量(Pg)30. O2. 權利要求
1.一種用于加壓計量吸入器(PMDI)中的藥用氣霧制劑，其包含(a)0. 001至0. 05% w/w的藥物學上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物；(b)0.05 M0. 16% w/w的二丙酸倍氯米松(BDP)；(c)2.0 至 4. 8% w/w 的乙醇；(d)HFA134a,其特征在于HFA 134a是僅有的推進劑，并且福莫特羅鹽以微粉化形式懸浮于所述制劑中，同時皮質類固醇是完全溶解的。
2.權利要求1中所要求的制劑，其只包含福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松的組合作為活性成分。
3.權利要求1或2中所要求的制劑，其中福莫特羅鹽選自富馬酸鹽、馬來酸鹽、昔耐酸鹽和雙羥萘酸鹽。
4.權利要求3中所要求的制劑，其中鹽是富馬酸福莫特羅二水合物。
5.前述任一項權利要求中所要求的制劑，其中乙醇的含量為2.5至4. 5% w/w。
6.權利要求5中所要求的制劑，其中所述含量為2.5%至4. 0% w/w。
7.一種加壓計量吸入器，其包含填充有權利要求1至6任一項的藥物制劑的罐和用于傳送治療有效量的活性成分的計量閥。
8.權利要求7中所要求的加壓計量吸入器，其中福莫特羅鹽的劑量為6或12μ g。
9.權利要求7或8中所要求的加壓計量吸入器，其中二丙酸倍氯米松的劑量為50或 100 μ g。
10.皮質類固醇用于包含福莫特羅藥物學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分以及 HFA134和乙醇混合物作為載體的吸入氣霧制劑的用途，用于降低所述福莫特羅鹽在所述載體中的溶解度，其中所述載體具有表示為介電常數ε m的約9. 5至約11. 0的極性。
全文摘要
本發明涉及用于通過吸入給藥藥物中的藥物制劑。特別地，本發明涉及包含二丙酸倍氯米松和福莫特羅鹽的用于加壓計量吸入器(pMDI)中的藥物制劑。
文檔編號A61K9/00GK102548537SQ201080044596
公開日2012年7月4日 申請日期2010年9月27日 優先權日2009年10月2日
發明者G·布拉姆比拉 申請人:奇斯藥制品公司