糖苷衍生物及其用途的制作方法

專利名稱：糖苷衍生物及其用途的制作方法
糖苷衍生物及其用途
背景技術：
糖尿病為代謝性疾病，特征在于與單一疾病或病癥不同的反復發作的或持久的高血糖癥(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平異常可以導致嚴重的長期并發癥，包括心血管疾病、慢性腎衰、視網膜損害、神經損害(多種)、微血管損害和肥胖。I型糖尿病也稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰島產生胰島素的細胞減少，導致胰島素缺乏。II型糖尿病曾經稱為成人發作性糖尿病、成熟發作性糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)-是由于肝臟葡萄糖輸出增加、胰島素分泌匱乏以 及胰島素抵抗或胰島素敏感性降低(組織對胰島素的響應性有問題)而導致的。慢性高血糖癥也可能導致葡萄糖毒性的發作或發展，特征在于￠-細胞的胰島素分泌減少、胰島素敏感性降低；糖尿病為自身加重性的疾病[Diabetes Care, 1990,13,610]。血糖水平的慢性升高也導致血管的損害。在糖尿病中，產生的問題可以分類為“微血管疾病”(由于小血管損害導致的)和“大血管疾病”(由于動脈損害導致的)。微血管疾病的實例包括糖尿病性視網膜病、神經病和腎病，而大血管疾病的實例包括冠狀動脈疾病、中風、外周血管疾病以及糖尿病性肌壞死。糖尿病性視網膜病的特征在于視網膜中弱化的血管生長以及黃斑水腫(黃斑腫脹)，它能夠導致嚴重的視カ損害或失明。視網膜損害(微血管病導致)在美國非老年人成年中是最常見的失明原因。糖尿病性神經病的特征在于下肢神經功能受損。當與血管受損一起發生時，糖尿病性神經病能夠導致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神經病可能為單神經炎或自發性神經病。糖尿病性腎病的特征在于腎臟受損，它能夠導致慢性腎衰，最終需要透析。糖尿病在世界范圍內為成年腎衰的最常見的原因。高糖飲食(即能夠導致高餐后血糖的膳食組成的飲食)已知為肥胖發展的誘因之一。II型糖尿病的特征在于胰島素抵抗和/或響應于血糖水平升高的胰島素分泌不足。II型糖尿病的治療的目標在于提高胰島素敏感性(例如TZDs)、改善肝臟葡萄糖利用(例如雙胍類)、直接調節胰島素水平(例如胰島素、胰島素類似物和胰島素促分泌劑)、增加腸促胰島素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制飲食中的糖吸收(例如a糖苷酶抑制劑)[Nature 2001，414，821-827]。葡萄糖不能通過細胞膜擴散，需要轉運蛋白的協助。葡萄糖向上皮細胞內的轉運需要通過ニ級活性共轉運系統，鈉-D-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)，它通過Na+/K+-ATP酶產生的鈉-梯度驅動。上皮細胞中蓄積的葡萄糖通過GLUT轉運蛋白促進擴散跨膜轉運到血液中[KidneyInternational 2007，72，S27-S35]。SGLT屬于鈉/葡萄糖共轉運蛋白家族SLCA5。兩種不同的SGLT同エ型SGLTl和SGLT2已經被鑒定為能夠調節人類腎小管葡萄糖再吸收[Curr. Opinon inInvestigational Drugs (2007) :8 (4)，285-292，該文獻的內容引入本文作為參考]。它們兩者的特征在于其對不同的底物具有不同的親合力。盡管它們兩者的氨基酸序列具有59 %的同源性，但是它們的功能是不同的。SGLTl能夠轉運葡萄糖以及半乳糖，在腎臟和腸內表達，而SGLT2只是在腎近端小管的SI和S2段被發現。因此，腎小球過濾的葡萄糖可以通過SGLT2被再吸收到腎近端小管上皮細胞，是ー個低親合力/高容量系統，位于SI和S2小管段水平細胞的表面。很少量的葡萄糖通過SGLTl吸收，SGLTl為高親合力/低容量系統，位于近端小管的更遠端。在健康人類中，腎小球過濾的99%以上的血漿葡萄糖被再吸收，導致只有不到I %的總過濾葡萄糖被排泄到尿液中。據估計90%的總腎葡萄糖吸收是通過SGLT2促進的；剩余的 10%可能通過 SGLTl 調節[J. Parenter. EnteralNutr. 2004, 28, 364-371]。作為可供選擇的鈉葡萄糖共轉運蛋白，SGLT2已經被克隆，其組織分布、底物特異性和親合力據報道與那些在腎近端小管中具有低親合力的鈉葡萄糖共轉運蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的藥物是新的并且可以作為已經存在的用于糖尿病及其相關疾病的藥物種類的補充，以滿足患者對于控制血糖同時保留胰島素分泌的需要。另外，SGLT2抑制劑能夠導致過量葡萄糖的消耗從而減少過量卡路里，這使其具有治療肥胖的潛 倉^:。已經發現了小分子SGLT2抑制劑，此類分子的抗糖尿病治療價值在文獻中已有報道[T-1095(Diabetes，1999，48，1794-1800 ;Dapagliflozin(Diabetes，2008，57，1723-1729)]。作為SGLT-2抑制劑的各種0-芳基和0-雜芳基糖苷在專利申請中已有報道，例如WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252 和 W005/021566。作為SGLT-2抑制劑的各種吡喃葡萄糖基-取代的芳族和雜芳族化合物在專利申請中也有報道，例如W0 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349、WO 05/085265、WO05/085237、WO 06/054629 和 W006/011502。SGLTl主要在腸內發現，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中發揮重要作用。因此，SGLTl抑制劑可能作用于腎臟和腸以減少卡路里攝取和高血糖。W02004/018491中公開了為SGLTl抑制劑的吡唑衍生物。在現有技術中公開了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位對糖部分進行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或雜芳族化合物(us 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US06/0074031、US 08/0027014 和 W008/016132)。


圖I 為通過方法 I 制備的(25，31 ，41 ，55，610-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1,4] ニ蝶英-6-基甲基)-4-こ基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇與L-脯氨酸的I I的共晶的差式掃描量熱法熱譜圖。圖2 為通過方法 I 制備的(25，31 ，41 ，55，610-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1,4] ニ略英-6-基甲基)-4-こ基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇與L-脯氨酸的
1 I的共晶的X射線粉末衍射圖。圖3 為通過方法 3 制備的(25，31 ，41 ，55，610-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1,4] ニ嗔英-6-基甲基)-4-こ基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇與L-脯氨酸的
2 I的共晶的差式掃描量熱法熱譜圖。圖4 為通過方法 3 制備的(25，31 ，41 ，55，610-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1,4] ニ嗔英-6-基甲基)-4-こ基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇與L-脯氨酸的
2 I的共晶的X射線粉末衍射圖。

發明內容
本發明涉及可以用于治療鈉D-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)介導的疾病和病癥(例如糖尿病)的化合物。本發明還提供了治療此類疾病和病癥的方法，以及用于治療的化合物和組合物等。本發明提供新的糖苷衍生物、其多晶體、立體異構體、前藥、溶劑化物、可藥用鹽和制劑。本發明還涉及制備本發明化合物的方法。本發明化合物具有鈉D-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)的抑制作用，該作用可以有益地用于預防、調節、治療、控制惡化或輔助治療其中SGLT的抑制是有益的疾病和/或病癥，所述疾病和/或病癥例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂異常、胰島素抵抗及其它代謝綜合征和/或糖尿病相關并發癥，包括視網膜病、腎病、神經病、缺血性心臟病、動脈硬化、^ -細胞功能障礙，該糖苷衍生物還可作為肥胖的治療和/或預防藥物。發明人已經發現式⑴化合物可以用于抑制SGLT。因此，在本發明的第一個方面中，提供了式(I)代表的化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
2.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，具有式(I)
3.權利要求I或2的化合物或其可藥用鹽，其中V為0H。
4.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中R1為H。
5.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中Rla為H。
6.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中t為I。
7.權利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中X為CH2。
8.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中Y為H或0H。
9.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中Y為0H。
10.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中環A被一或多個獨立選自下列的取代基取代1 素、輕基、Cu燒基、C3_7環燒基、Cu燒氧基、1 代Cu燒氧基和5_兀雜芳基。
11.權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中環A被一或多個獨立選自下列的取代基取代氯代、氟代、羥基、甲基、甲氧基、こ氧基、三氟甲氧基和N-吡唑基。
12.權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中環A被一或多個獨立選自下列的取代基取代氯代、こ基、異丙基和環丙基。
13.權利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中環A為被ー或多個氯取代基取代。
14.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中環A為萘基，任選如前述權利要求任一項所述被取代。
15.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中環A為苯基，任選如前述權利要求任一項所述被取代。
16.權利要求15的化合物或其可藥用鹽，其中Ya位于四氫吡喃環的間位。
17.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中環A具有一個取代基。
18.權利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中環A為苯基，Ya位于四氫吡喃環的間位且所述的一個取代基位于四氫吡喃環的對位。
19.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中Ya為單鍵或Cu亞烷基。
20.權利要求19的化合物或其可藥用鹽，其中Ya為CH2。
21.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中在各種情況下，R2獨立選自下列基團鹵素、羥基、氰基、硝基、CV6烷基、C3_7環烷基、C6,芳基、C6_1(l芳基Cy烷基、-C(O)OR3、-C (0) R3、-C (0) NR4R5,-NR4R5,-CH2NR4R5,C1^6 烷氧基、C3_7 環烷氧基、-CH2C (0) OR3、-CH2C (0)NR4R5, -NR3C(O) NR4R5、-NR3C(O) OR3、C6_10 芳基氧基、C2_10 雜環基、C1,雜芳基、C1,雜芳基氧基和C1,雜環氧基。
22.權利要求21的化合物或其可藥用鹽，其中R2為鹵素且n為I。
23.權利要求1-21中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中n為O。
24.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中環A’具有至少ー個0或N雜原子。
25.權利要求24的化合物或其可藥用鹽，其中環A’選自嗎啉環、哌啶環、吡咯烷環、四氫吡喃環、四氫呋喃環和1,4-ニ氧六環環。
26.權利要求24的化合物或其可藥用鹽，其中環A’選自嗎啉環、哌啶環和1，4_ニ氧六環環。
27.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中在各種情況下，R2a獨立選自下列基團氧代、羥基、C1^6烷基、C3_7環烷基Cy烷基、C6,芳基Cy烷基、-C(O) OR3、-C(O)R3> -C (0) NR4R5和CH2C (0) OR3 ;其中在各種情況下，R2a可以任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代齒素、輕基、Cu燒基和Cu燒氧基；或者 在相鄰原子上的兩個R2a與它們相連的原子一起可以形成稠合c3_7環烷基、C6芳基、3-至7-元雜環基或5-元雜芳基，其中稠合環烷基、芳基、雜環基和雜芳基可以任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代齒素、輕基、CV4燒基和Cu燒氧基；或者 在相同碳原子上的兩個R2a —起可以形成螺3-至7-元雜環基或螺C3_7環烷基，可以任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代齒素、輕基、Cj_4燒基和Cu燒氧基。
28.權利要求27的化合物或其可藥用鹽，其中在各種情況下，R2a獨立選自下列基團羥基、C^6烷基、C3_7環烷基Cy烷基；其中在各種情況下，R2a可以任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代齒素、輕基、Cj_4燒基和Cu燒氧基；或者 在相同碳原子上的兩個R2a —起可以形成螺c3_7環烷基，可以任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代齒素、輕基、Cu燒基和Cu燒氧基。
29.權利要求28的化合物或其可藥用鹽，其中在各種情況下，R2a獨立選自下列基團未取代的羥基和未取代的Cu烷基。
30.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中q為0或I。
31.權利要求30的化合物或其可藥用鹽，其中q為O。
32.前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用鹽，其中基團
33.權利要求32的化合物或其可藥用鹽，其中基團
34.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自下面的化合物1-72.1.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4-ニ氫-2H-苯并[1,4] Tj惡嗪_7_基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 2.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(4-こ基-3，4-ニ氫-211-苯并[1,4]略嗪 _7_ 基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 3.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-環丙基-3，4- ニ氫-2H-苯并[1,4]略嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基四氫吡喃_3，4，5-三醇. 4.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-芐基-3，4- ニ氫-2H-苯并[1,4]巧惡嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 5.(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~ {4-氣代-3- [4- (4-甲氧基-節基)-3,4- _■氧-2H-苯并[I，.4]巧惡嗪-6-基甲基]-苯基} -6-羥基甲基四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 6.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-芐基-2，2- ニ 甲基-3,4- ニ氫-2H-苯并[1,4]嗔嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 7.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-芐基-3，4- ニ氫-2H-苯并[1,4]嘴' 嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 8.(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [4-氯代-3- (3，4- ニ氫-2H-苯并[I，4]鳴嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 9.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(4-こ基-3，4-ニ氫-211-苯并[1,4] 口惡嗪 _6_ 基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 10.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(4-環丙基甲基-3，4-ニ氫-211-苯并[1,4]嘴嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 11.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4- ニ氫-2H-苯并[1,4]嘴嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 12.6- [2-氯代-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-2，3-ニ氫-苯并[1，4] P惡嗪-4-甲酸こ酯. 13.I-{6-[2-氯代-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-2，3_ ニ氫-苯并[1，4] P惡嗪-4-基}-こ酮. 14.(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~ {4-氣代-3- [I- (4-甲氧基-節基)-I，2, 3,4-四氫! _ 喧啉-6-基甲基]-苯基} -6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 15.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(I，2，3，4-四氫-喹啉-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 16.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(I，2，3，4-四氫-喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 17.(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~[4~ 氣代-3- (2, 3- 二氧-IH-卩引噪-5-基甲基)-苯基]-6-輕基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 18.(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- (2-芐基-I，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 19.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(l，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇.20.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(2，2-二甲基-3，4-二氫-211-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 21.(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯代-3-苯并ニ氫吡喃-6-基甲基-苯基)-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇.22.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(2,3- ニ 氫-苯并呋喃 _5_ 基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇.23.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-——￥—-6-[4-甲基-3-(I，2，3，4-四氫-喹啉 _7_ 基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 24.(25，31 ，41 ，55，610-2-[3-(3，4-ニ氫-211-苯并[1,4] 5惡嗪 _6_ 基甲基)-4-氟代-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇.25.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1,4] ニ5惡英 _6_ 基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇 . 26.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-——￥—-6-[4-甲氧基-3-(I，2，3，4-四氫-喹啉-6-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-3，4，5-三醇 . 27.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥基甲基-6-[4-甲氧基-3-(1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-3，4，5-三醇 . 28.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(3，4-ニ氫-211-苯并[1,4] 惡嗪 _7_ 基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇 . 29.(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~ [4-氣代-3- (4,4-螺-環丙基-苯并二氧卩比喃-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 30.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[5-(2，3-ニ氫-苯并[1,4] ニ5惡英 _6_ 基甲基)-2-こ氧基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 31.(25，31 ，41 ，55，610-2-[3-(3，4-ニ氫-211-苯并[1,4] 5惡嗪 _6_ 基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 32.(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3-苯并ニ氫吡喃-6-基甲基-4-甲氧基-苯基)-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 33.(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3-苯并ニ氫吡喃-6-基甲基-4-三氟甲氧基-苯基)_6_羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 34.6-[2-氯代-5-((25，31 ，41 ，55，610-3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-苯并吡喃-4-酮. 35. 6-[2_ 氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-苯并ニ氫吡喃-4-酮. 36.(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [4-氯代-3- (4-羥基-苯并ニ氫吡喃-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 37.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(螺[苯并ニ氫吡喃 _2，I'-環戊烷]_6_ 基甲基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫吡喃_3，4，5-三醇.38.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-氯代-3-(螺[苯并ニ氫吡喃 _2，I'-環戊烷]_6_ 基甲基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫吡喃_3，4，5-三醇.39.6- [ [2-氯代-5- [ (2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]螺[苯并二氫吡喃_2，4'-哌啶]-4_酮. 40.6- (2-甲氧基-5- ((2S，3S，4R，5R，6R) -3，4，5-三(芐基氧基)_6_ (芐基氧基甲基)四氫-2H-卩比喃-2-基)節基)螺[苯并二氫卩比喃_2，I ’ -環丁燒 . 41.(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-甲氧基-3-(螺[苯并_■氧批喃 _2,1' _ 環丁燒]_6-基甲基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫吡喃_3，4，5-三醇. 42.7- [2-氯代-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-4H-苯并[I，4] 5惡嗪-3-酮 .43.7- [2-甲氧基-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-4H-苯并[I，4] P惡嗪-3-酮 . 44.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氫吡喃 _2，I'-環丁烷]_6_ 基甲基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫吡喃_3，4，5-三醇. 45.[ (2R, 3R, 4R, 5S, 6S) -3,4, 5- 二乙酸氧基-6-[4-氣代-3-[(2,2- _-甲基-3-氧代-4H-1，4-苯并巧惡嗪-6-基)甲基]苯基]四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯. 46.6- [2-氯代-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-2，2-二甲基-4!1-苯并[1，4] 惡嗪_3_酮. 47.6- (2-氯代-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3,4, 5-三羥基 _6_ (羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)-2H-苯并[b] [1,4]巧惡嗪-3 (4H)-酮. 48.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[(4-芐基螺[3H_1，4_ 苯并 5惡嗪 _2，I '-環丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羥基甲基)四氫吡喃-3，4，5-三醇. 49.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氫-I，4-苯并5惡嗪-2，I'-環丙烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫吡喃-3，4，5-三醇. 50.乙酸(2R,3R, 4R, 5S, 6S)-3,4, 5_ 二乙酸氧基 _6-[4_ 氣代 _3_(2_ 氛基-3, 4_ 二氫-2H-苯并[1，4] P惡嗪-6-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-2-基甲基酯 .51.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] 惡嗪-2-甲腈 .52.6- [2-氯代-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] P惡嗪-2-甲酸甲酯 .53.6- [2-氯代-5- ((2S，3R，4R，5S，6R) -3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] 5惡嗪2-甲酸 . 54.6- [2-溴代-5- ((3S，4R，5R，6R) -3，4，5-三-芐基氧基_6_芐基氧基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-苯并二氫吡喃. 55.6-[2-環丙基-5- ((3S，4R，5R，6R) -3，4，5-三-芐基氧基_6_芐基氧基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-苯并二氫吡喃. 56.(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3-苯并二氫吡喃-6-基甲基-4-環丙基-苯基)-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 57.[ (2R，3R，4R，5S，6S) -3,4, 5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3- (2，3- 二氫-1,4-苯并二口惡英-6-基甲基)苯基]四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯.58.[ (2R，3R，4R，5S，6S) -3,4, 5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3- (2，3- 二氫-1,4-苯并二5惡英-6-基甲基)苯基]四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯. 59.乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-環丙基-3-(2，3-二氫-苯并[I,4] 二5惡英-6-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-2-基甲基酯 . 60.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-環丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二5惡英 _6_ 基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 61.乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4]二碼英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-四氫-吡喃-2-基甲基酯. 62.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3- 二氫-苯并[1,4] 二 5惡英 _6_ 基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 63.4-芐基-6- [2-溴代-5- ((2S, 3S, 4R, 5R, 6R) -3，4，5-三-芐基氧基_6_芐基氧基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] 5惡嗪.64.4-芐基-6- [2-環丙基-5- ((2S, 3S, 4R, 5R, 6R) -3，4，5-三-芐基氧基_6_芐基氧基甲基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] P惡嗪 .65.(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-環丙基-3-(3，4-二氫-2!1-苯并[1,4] 5惡嗪 _6_ 基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇.66.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氫-2H-苯并[1,4] 5惡’嗪 _6_ 基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇.67.(25，31 ，41 ，55，610-2-[2-(3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]5惡_嗪-6-基甲基)-4'-甲基-聯苯-4-基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 68.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-芐基-3,4- 二氫-2H-苯并[1,4]巧惡嗪-6-基甲基)-4-異丙基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇. 69.(25，31 ，41 ，55，610-2-[3-(3，4-二氫-2!1-苯并[1,4] 口惡嗪 _6_ 基甲基)-4-異丙基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇.70.(2S，3R，4R，5S，6R) -2-[3- (I-芐基-I，2，3，4-四氫-喹啉-7-基甲基)-4-異丙基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇.71.(2R，3S，4R，5R，6S) -2-羥基甲基 _6-[4_ 異丙基-3- (1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-3，4，5-三醇. 72.(2R，3S，4R，5R，6S) -2-羥基甲基-6-[4-異丙基-3- (I，2，3，4-四氫-喹啉-6-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-3，4，5-三醇。
35.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，具有式(I-ia)
36.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，具有式(I-iia)
37.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，具有式(I-iiia)
38.權利要求I或2的化合物或者其可藥用鹽，具有式(V)
39.用于治療的前述權利要求中任ー項的化合物或其可藥用的鹽。
40.藥用組合物，該藥用組合物包含權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的賦形劑。
41.治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要的個體根據權利要求1-38中任一項的化合物或其可藥用的鹽。
42.治療哺乳動物由鈉D-糖苷共轉運蛋白介導的疾病或病癥的方法，該方法包括給予需要的哺乳動物治療有效量的根據權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽。
43.根據權利要求42的方法或其可藥用的鹽，其中所述疾病或病癥為代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發癥、體重疾病、失重、體重指數或瘦素蛋白相關性疾病。
44.根據權利要求43的方法或其可藥用的鹽，其中所述代謝綜合征為血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量蛋白尿血癥、高尿酸血癥和血凝過快。
45.權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽，用于在個體中治療由鈉D-糖苷共轉運蛋白介導的疾病或病癥。
46.選自下列的藥物在生產用于在個體中治療由鈉D-糖苷共轉運蛋白介導的疾病或病癥的藥物中的用途胰島素、胰島素衍生物或擬似物、胰島素促分泌劑、促胰島素磺酰脲受體配體、PPAR配體、胰島素增敏劑、雙胍、a -葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I、GLP-I類似物或擬似物、DPPIV抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、FXR或LXR配體、消膽胺、貝特類、煙酸和阿司匹林，其中所述藥物與權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽組合給藥。
47.權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽在生產用于在個體中治療由鈉D-糖苷共轉運蛋白介導的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述化合物與選自下列的藥物組合給藥胰島素、胰島素衍生物或擬似物、胰島素促分泌劑、促胰島素磺酰脲受體配體、PPAR配體、胰島素增敏劑、雙胍、a -葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-U GLP-I類似物或擬似物、DPPIV抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、FXR或LXR配體、消膽胺、貝特類、煙酸和阿司匹林。
48.權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽與選自下列藥物的組合在生產用于在個體中治療由鈉D-糖苷共轉運蛋白介導的疾病或病癥的藥物中的用途胰島素、胰島素衍生物或擬似物、胰島素促分泌劑、促胰島素磺酰脲受體配體、PPAR配體、胰島素增敏齊U、雙胍、a -葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1、GLP-1類似物或擬似物、DPPIV抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、FXR或LXR配體、消膽胺、貝特類、煙酸或阿司匹林。
49.權利要求45-48中任ー項的化合物或其可藥用的鹽，其中所述疾病或病癥為代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發癥、體重疾病、失重、體重指數或瘦素蛋白相關性疾病。
50.權利要求49中所要求保護的化合物或其可藥用的鹽，其中所述疾病或病癥為代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病。
51.權利要求49或50中所要求保護的化合物或其可藥用的鹽，其中所述代謝綜合征為血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量蛋白尿血癥、高尿酸血癥和血凝過快。
52.藥用組合物，該藥用組合物包含治療有效量的權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽以及與之組合的治療有效量的下列藥物胰島素、胰島素衍生物或擬似物、胰島素促分泌劑、促胰島素磺酰脲受體配體、PPAR配體、胰島素增敏劑、雙胍、a -葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I、GLP-I類似物或擬似物、DPPIV抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、FXR或LXR配體、消膽胺、貝特類、煙酸或阿司匹林。
53.產品，該產品包括權利要求1-38中任ー項的化合物或其可藥用的鹽以及選自下列的藥物胰島素、胰島素衍生物或擬似物、胰島素促分泌劑、促胰島素磺酰脲受體配體、PPAR配體、胰島素增敏劑、雙胍、a -葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1、GLP-1類似物或擬似物、DPPIV抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、FXR或LXR配體、消膽胺、貝特類、煙酸和 阿司匹林，它們在治療中可以同時、分別或順序使用。
54.晶體形式的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-ニ氫-2H-苯并[1，4]噴嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇與L-脯氨酸的共晶。
55.權利要求54的晶體形式，其中L-脯氨酸與(2S，3R，4R，5S，6R)~2~[4~氯代-3- (3，4-ニ氫-2H-苯并[1,4]巧惡嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇的摩爾比約為I : I。
56.權利要求55的晶體形式，其中根據差式掃描量熱法測定該晶體形式在約64°C、約104°C和/或約157°C處具有吸熱。
57.權利要求54-56中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約19.3度的2 0粉末衍射 峰。
58.權利要求54-57中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約23.2度的2 0粉末衍射峰。
59.權利要求54-58中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約17.0度的2 0粉末衍射峰。
60.權利要求54-59中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約5.7度的2 0粉末衍射峰。
61.晶體形式的(25，31 ，41 ，55，610-2-[4-環丙基-3-(2，3-ニ氫-苯并[1,4]ニ嘴英-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇與L-脯氨酸的共晶。
62.權利要求61的晶體形式，其中L-脯氨酸與(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-環丙基-3- (2，3- ニ氫-苯并[1，4] ニ英-6-基甲基)-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5_三醇的摩爾比約為I : I。
63.權利要求61或62的晶體形式，其中根據差式掃描量熱法測定該晶體形式在約151°C處具有吸熱。
64.權利要求61或63中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約16.7度的2 0粉末衍射峰。
65.權利要求61-64中任一項的晶體形式,該晶體形式具有約19.9度的2 0粉末衍射峰。
66.權利要求61-65中任一項的晶體形式,該晶體形式具有約17.6度的2 0粉末衍射峰。
67.權利要求61-64中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約21.9度的2 0粉末衍射峰。
68.晶體形式的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1，4]ニ巧惡英 _6_ 基甲基)-4-こ基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇與L-脯氨酸的共晶。
69.權利要求68的晶體形式，其中L-脯氨酸與(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1，4] ニ巧惡英-6-基甲基)-4-こ基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇的摩爾比約為I : I。
70.權利要求68或69的晶體形式，其中根據差式掃描量熱法測定該晶體形式在約136 °C處具有吸熱。
71.權利要求68-70中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約17.3度的2 0粉末衍射峰。
72.權利要求68-71中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約20.4度的2 0粉末衍射峰。
73.權利要求68-72中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約18.0度的2 0粉末衍射峰。
74.權利要求68-73中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約18.9度的2 0粉末衍射峰。
75.權利要求68-74中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約23.8度的2 0粉末衍射峰。
76.權利要求68的晶體形式，其中L-脯氨酸與(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-ニ氫-苯并[1，4] ニ^i英-6-基甲基)-4-こ基-苯基]-6-羥基甲基-四氫-吡喃_3，4，5_三醇的摩爾比約為2 I。
77.權利要求76的晶體形式，其中根據差式掃描量熱法測定該晶體形式在約176°C處具有吸熱。
78.權利要求76-77中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約17.8度的2 0粉末衍射峰。
79.權利要求76-78中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約9.I度的2 0粉末衍射峰。
80.權利要求76-79中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約20.9度的2 0粉末衍射峰。
81.權利要求76-80中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約18.9度的2 0粉末衍射峰。
82.權利要求76-81中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約15.2度的2 0粉末衍射峰。
83.權利要求76-82中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約16.5度的2 0粉末衍射峰。
84.權利要求76-83中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約6.I度的2 0粉末衍射峰。
85.權利要求76-84中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約12.8度的2 0粉末衍射峰。
86.權利要求76-85中任一項的晶體形式，該晶體形式具有約28.4度的2 0粉末衍射峰。
87.權利要求76或77的晶體形式，其X射線粉末衍射圖基本上與附圖4所示的X射線粉末衍射圖相同。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，在式(I)中，各變量如本文中所定義，這些化合物可以用于治療由鈉D-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)所介導的疾病和病癥，例如糖尿病。本發明還提供了治療此類疾病和病癥的方法以及用于治療的組合物。
文檔編號A61K31/70GK102656165SQ201080044483
公開日2012年9月5日 申請日期2010年10月19日 優先權日2009年10月20日
發明者A·K·哈耶雷, D·S·雷迪, D·布尼亞, G·R·貝伯恩尼茨, M·G·博克, N·S·沙科赫, P·V·佩爾, S·B·博薩勒, S·E·庫爾哈德, V·維瓦哈雷, V·薩倫克, 馮麗麗 申請人:諾瓦提斯公司