專利名稱：抗酸緩瀉用片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及包括氧化鎂顆粒作為主要成分的抗酸緩瀉用片劑。更具體地，涉及具有不少于85襯％的高含量氧化鎂顆粒和10秒以下的短崩解時間并長期維持其短崩解時間特性的抗酸緩瀉用片劑。本發明還涉及盡管具有高含量氧化鎂顆粒但也具有對磨損和缺損 (chipping)具有極低敏感性的優異的形狀保持穩定性的抗酸緩瀉用片劑。本發明進一步涉及生產包含氧化鎂顆粒作為主要成分并具有上述特性性能的抗酸緩瀉用片劑的方法。
背景技術：
迄今為止，已知包括氧化鎂顆粒作為主要成分的片劑作為抗酸或緩瀉片劑，其量日益增加。該包含氧化鎂顆粒的片劑通過將添加劑如粘結劑和崩解劑與氧化鎂顆粒混合并將所得混合物壓片來生產。本發明的申請人早前提出了具有10秒以下的短崩解時間，因此當其給藥時容易服用并具有高含量氧化鎂顆粒的片劑(參見專利文獻1)。該專利文獻1的片劑包含88_97wt%的具有特定平均二次粒徑的氧化鎂顆粒、 l-10wt%作為粘結劑的結晶纖維素或淀粉和1-3. 5wt%作為崩解劑的交聯羧甲基纖維素鈉或羧基淀粉鈉。由于該片劑具有硬氧化鎂顆粒容易壓片的組成，并具有10秒下的崩解時間，所以其容易服用。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 JP-A 2003-146889
發明內容
發明要解決的問題上述專利文獻1的片劑是容易壓片并容易服用的優異的含氧化鎂片劑。然而，發現當該片劑保持在干燥狀態時，相對地長期維持其優異的崩解性，而當其保持在常溫、潮濕條件下時，其崩解時間延長。尤其是當該片劑保持在片劑(裸片劑)所需的加速試驗(40°C、 75% RH)的條件下時，發現片劑的短崩解時間特性在4-6天中受損。盡管該原因尚不知道， 但推測是在片劑表面上的一些氧化鎂顆粒晶體在高濕條件下吸收水分并變為具有不良溶解性的氫氧化鎂，以及通過水分的吸收使崩解劑成分增粘化。盡管上述片劑具有容易壓片和成型的優點，但在很大程度上發生所得片劑的碎裂、磨損和缺損，并期望這些的改進。接著，本發明人考慮到提供能夠長期維持作為壓片產物的優異的崩解性(下文中可以稱為“快速崩解性”)并通過改進片劑強度而具有優異的形狀保持穩定性的片劑來進行研究。結果，他們發現當以特定比例并與特定粘結劑組合使用特定的兩種不同化合物作為崩解劑時，即使當所得片劑保持在普通潮濕條件下其也長期維持其快速崩解性。本發明人推測該原因很可能是兩種不同崩解劑和粘結劑彼此相互作用從而防止一些氧化鎂顆粒晶體變為氫氧化鎂和防止崩解劑增粘化。根據由本發明人進行的研究，發現當該片劑具有特定形狀時，獲得很少經歷壓片問題并具有對磨損和缺損具極低敏感性的優異形狀保持穩定性的片劑。認為該形狀保持穩定性效果不僅是由于特定形狀而且還是由于兩種不同崩解劑和粘結劑的組合。用于解決問題的方案根據本發明，提供一種抗酸緩瀉用片劑，其包括氧化鎂顆粒作為主要成分，其中 (a)所述氧化鎂顆粒通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為0. 5-10 μ m，(b)所述氧化鎂顆粒含量為85-96wt%，(c)作為粘結劑的結晶纖維素含量為2-8wt%，(d)作為崩解劑-I 的交聯羧甲基纖維素鈉的含量為0. 8-2. 5wt%, (e)作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的含量為1-3. 5wt%，和(f)潤滑劑含量為0. 5-2wt%。優選地，本發明的抗酸緩瀉用片劑具有以下特征。(1)所述氧化鎂顆粒具有通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為1-7 μ m。(2)所述氧化鎂顆粒的含量為88_92wt%。(3)作為粘結劑的所述結晶纖維素的含量為4_6wt%。(4)作為崩解劑-I的所述交聯羧甲基纖維素鈉的含量為1. 2-1. 8wt%。(5)作為崩解劑-II的所述不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的含量為1. 5-2. 8wt%。(6)所述潤滑劑是硬脂酸鈣。(7)所述抗酸緩瀉用片劑在圓柱形的各上下水平面上具有圓拱形，所述在各上下水平面的圓拱形在包括所述圓柱形的中心線的截面形狀中滿足以下要求(a)、(b)和(c)(a)轉角(corner angle)角度應為 25-45°，(b)轉角水平長度應為0. 30-1. Omm,和(c)杯深應為 0. 6-1. 2mm。(8)在以上垂直截面形狀中所述轉角角度(a)為28-40°。(9)在以上垂直截面形狀中所述轉角水平長度(b)為0. 35-0. 85mm。(10)在以上垂直截面形狀中所述杯深(c)為0. 65-1. 1mm。(11)在以上垂直截面形狀中所述水平面的長度(直徑)為7-llmm。根據本發明，提供一種生產抗酸緩瀉用片劑的方法，所述抗酸 緩瀉用片劑包括氧化鎂顆粒作為主要成分，所述方法包括以下的步驟(1)將通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為0. 5-10 μ m的氧化鎂顆粒、作為粘結劑的結晶纖維素、作為崩解劑-I的交聯羧甲基纖維素鈉和潤滑劑混合在一起，并將所得混合物干式造粒以生產氧化鎂顆粒；(2)將作為粘結劑的結晶纖維素、作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮和潤滑劑與所述氧化鎂顆粒共混；和(3)將所得顆粒壓片。上述氧化鎂顆粒具有平均粒徑為250-550 μ m。發明的效果根據本發明，提供一種具有高含量氧化鎂顆粒、當其服用時短時間內在口腔中崩解、長期維持其快速崩解性并因此容易服用的抗酸緩瀉用片劑。另外，本發明的片劑容易壓片，并且所得片劑具有對磨損和缺損具極低敏感性的優異的形狀保持穩定性。根據本發明，還提供上述片劑的生產方法。
圖1示出具有在圓柱形的各上下水平面上具有圓拱形的優選形狀的本發明的片齊U。該圖示出片劑沿中心線的縱向截面結構。
具體實施例方式本發明的抗酸緩瀉用片劑及其生產方法在下文中將更詳細地描述。用于本發明的氧化鎂顆粒通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為 0. 5-10 μ m,優選1-7 μ m。具有85_96wt %、優選88_92wt %的高含量氧化鎂顆粒的片劑通過使用具有該粒徑的氧化鎂顆粒和上述特定粘結劑與上述特定崩解劑的組合來獲得。雖然壓片氧化鎂顆粒可以為粉末狀或粒狀的，但該顆粒優選為粒狀的，這是因為能夠獲得具有防止壓片機磨損的優異效果、更優異的形狀保持穩定性和高含量氧化鎂顆粒的片劑。氧化鎂顆粒通常通過焙燒氫氧化鎂顆粒獲得。借助在700-1，000°C下焙燒通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為1-10 μ m的氫氧化鎂而獲得的氧化鎂顆粒具有上述平均二次粒徑，并當它們壓片時提供具有優異崩解性的片劑。在本發明的片劑中，結晶纖維素用作粘結劑。結晶纖維素以2_8wt%、優選 4-6wt%的量在片劑中使用。在本發明的片劑中，使用兩種不同類型的崩解劑。即，交聯羧甲基纖維素鈉用作崩解劑-I和不溶性聚乙烯基吡咯烷酮用作崩解劑-II。作為崩解劑-I的交聯羧甲基纖維素鈉以0. 8-2. 5wt%、優選1. 2-1. 8wt%的量在片劑中使用。作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮以1-3. 5wt%、優選1. 5-2. 8wt%的量在片劑中使用。作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮通過交聯可溶性聚乙烯基吡咯烷酮并使其不溶解而獲得。術語“不溶性” 意指乙烯基吡咯烷酮幾乎不溶于或不溶于水、甲醇、乙醇或二乙醚中。當可溶性聚乙烯基吡咯烷酮用作本發明片劑中的崩解劑時，其不具有維持快速崩解性的效果。作為崩解劑-Ii 的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮是在交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)的通用名稱下銷售的，特別是BASF Japan AG的商品名Kollidone CL0在本發明的片劑中使用潤滑劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸及其鹽(Na、Mg和Ca鹽)。優選硬脂酸鹽，特別優選硬脂酸鈣和硬脂酸鎂。這些中，硬脂酸鈣是最有效的。當潤滑劑的量太大時，崩解延遲，和當潤滑劑的量太小時，潤滑劑粘附至杵或白。因此，潤滑劑的量優選為0. 5-2wt%，更優選 0. 8-1. 5wt%。為生產本發明的片劑，上述氧化鎂顆粒、粘結劑、崩解劑-I、崩解劑-II和潤滑劑以預定比例混合在一起，并將所得混合物壓片。優選應該生產和壓片顆粒，如在后文中描述的。壓片壓力以每片的沖壓壓力計優選為5_12kN，更優選6-10kN。杵的形狀除了 R-表面以外還可以具有轉角角度R、轉角角度-平面或圓轉角-平面。本發明的片劑可以以高比例包含氧化鎂顆粒并容易服用，這是因為當其用水服用時，在口中快速地崩解。作為下文中將描述的加速試驗的結果，本發明的片劑具有優異的形狀保持穩定性，并且長期維持其快速崩解性。本發明的片劑在尺寸和形狀上不同于普通口服用片劑。本發明的片劑具有直徑為5-12mm、優選6_10mm、特別優選6_9mm。片劑具有厚度為2_6mm、優選2_5mm、特別優選 2. 5-4. 5_。此外，各片劑的重量為100-1，OOOmg、優選150_800mg、最優選200_600mg。根據由本發明人進行的研究，發現形狀保持穩定性和快速崩解性特別優異的片劑通過借助下文中描述的方法將上述成分混合在一起以獲得顆粒并將所得顆粒壓片而獲得。即，根據本發明，提供以下生產片劑的方法。包括氧化鎂顆粒作為主要成分的抗酸緩瀉用片劑的生產方法包括以下步驟(1)將通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為0. 5-10 μ m的氧化鎂顆粒、作為粘結劑的結晶纖維素、作為崩解劑-I的交聯羧甲基纖維素鈉和潤滑劑混合在一起，并將所得混合物干式造粒以生產氧化鎂顆粒；(2)將作為粘結劑的結晶纖維素、作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮和潤滑劑與所述氧化鎂顆粒共混；和(3)將所得顆粒壓片。上述生產方法的特征在于生產顆粒然后壓片，崩解劑-I在生產顆粒時共混，和崩解劑-II在獲得顆粒之后共混。結晶纖維素在生產顆粒時和在生產顆粒之后共混兩次。這些結晶纖維素可相同或不同。顆粒的平均粒徑為250-550 μ m、優選300-500 μ m。此外，根據由本發明人進行的研究，發現當片劑具有以下形狀時，其容易壓片，很少缺損并且形狀保持穩定性極其優異。所得片劑對磨損和缺損具低敏感性。S卩，根據本發明，提供在圓柱形的各上下水平面上具有圓拱形作為片劑的優選形狀的抗酸緩瀉用片劑(下文中可稱為“片劑A”)，在各上下水平面上的圓拱形在包括圓柱形的中心線的垂直截面形狀中滿足以下要求(a)、(b)和(c)(a)轉角角度應為25-45°、優選28-40°，(b)轉角水平長度應為0. 30-1. 0mm、優選0. 35-0. 85mm，和(c)杯深應為 0. 6-1. 2mm、優選 0. 65-1. 1mm。本發明片劑A的優選形狀將參考附圖描述。圖1示出沿片劑A圓柱形的中心線1的縱向的截面結構。如圖1所示，沿片劑A 中心線的縱向的截面結構(下文中可簡稱為“截面形狀”)關于作為中心軸的中心線兩側對稱，并且圓柱形具有由為上部水平面2-a、下部水平面2-b、周圍側面3-a和周圍側面3_b的四側構成的基本骨架，以及還有在該基本骨架的上部水平面2-a上的圓拱形和在下部水平面2-b上的圓拱形。上部水平面上的圓拱形和下部水平面上的圓拱形沿縱向是對稱和相同的。本發明的片劑A在截面形狀中具有以下特征(a)-(e)(a)片劑具有基于圓柱形的四邊基本骨架(基本骨架部分具有板狀形狀)，(b)從上部水平面2-a端部的圓拱形的各直線邊8和水平面之間的角度θ (稱為 “轉角角度”)為25-45°，
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(c)具有上述轉角角度的各直線邊8長度的投射在上部水平面的距離9 (稱為“轉角水平長度”)為0. 35-0. 85mm,(d)從上部水平面至圓拱形頂點的中心線的長度7 (稱為“杯深”)為0. 65-1. Imm, 禾口(e)片劑關于作為中心軸的中心線1兩側對稱，以及在上部水平面上和在下部水平面上的圓拱形沿縱向對稱。此外，在本發明片劑的截面形狀中，期望上圓拱形水平面4_a上形成的圓拱形為具有單一曲率R(稱為“曲率R” )的圓部分，和曲率R的半徑為7-25mm、優選8_22mm。本發明的片劑A的特征在于其具有(a)-(e)中所示的截面形狀和長度。這些中，轉角角度θ為25-45°、優選28-40°、特別優選29-33°。重要的是形成該轉角角度的水平面兩端的邊8應為直線狀并且應具有固定長度。S卩，本發明片劑A的截面形狀的特征在于上下水平面上形成的各圓拱形具有由從水平面兩端的直線部分(直線邊8)和具有曲率R的圓的一部分構成的兩段結構。因為由于該兩段結構而在壓片時通過壓縮固體顆粒從其平穩地除去空氣、因而具有強固形狀的片劑對由片劑之間的沖擊和接觸引起的磨損和缺損具有極低敏感性。當制造具有直接從水平面兩端具有曲線的圓拱形的片劑時，即使各圓拱形的角度為約30°，空氣的除去也出現不完全，和可能獲得易于磨損和缺損的片劑。本發明的片劑A在截面形狀中具有轉角水平長度9為0.3-1. 0mm、優選 0. 35-0. 85mm。杯深 7 為 0. 6-1. 2mm、優選 0. 65-1. 1mm。本發明的片劑A包括氧化鎂顆粒作為主要成分，并各自具有重量約200至約 600mg。關于本發明片劑的尺寸，片劑重量能夠通過改變其厚度和直徑而改變。片劑的直徑 5 (各上下水平面的長度)為6-14mm、優選7-11mm，片劑厚度6為4_6mm、優選4. 2-5. 6mm。 基于各片劑的期望重量，直徑5和厚度6可以從上述范圍適當確定。根據本發明，能夠提供以下片劑其具有高含量氧化鎂顆粒、壓縮成片和通過指定其形狀在壓縮成片、運輸、貯存、包裝和銷售過程中具有對磨損和缺損具極低敏感性的優異形狀保持穩定性。本發明含氧化鎂顆粒的片劑可具有高含量氧化鎂顆粒，形狀穩定性極其優異，由于當經口給藥時其崩解時間非常短而容易服用并維持其崩解性。本發明的片劑為抗酸或緩瀉目的而經口給藥。片劑的劑量根據目的和疾病狀況而不同。通常，每人每天給藥2g。該2g平均相當于6-8片，并每天分為1-3份給藥。實施例提供以下實施例以進一步說明本發明的片劑。在實施例和比較例中，(a)硬度、(b)崩解時間、(c)磨損度(degree of friability)和(d)片劑厚度，和(e)顆粒的粒徑分布、(f)顆粒的平均粒徑和(g)顆粒的堆積密度為通過以下方法測量的值。(a)片劑硬度片劑硬度通過使用DC-50片劑硬度計(Okada Seiko Co.，Ltd.)測量。(b)崩解時間其通過使用水作為測試液體根據“第15次修訂的日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)測試法的一般試驗法/崩解試驗法”來測量。
(c)磨損度通過使用與盡可能接近于6. 5g總質量的量相當的數量的片劑作為試驗樣品，在 100次旋轉(24-26rpm)之后來計算磨損度(對于初始質量的質量損耗百分比)。這根據“第15次修訂的日本藥典測試法的參考信息/片劑磨損度試驗方法”測量。
/nA < i>-<ii > X100 磨損度(%)=--
<iii》<i> 磨損試驗前片劑的起始質量(g)<ii> 磨損試驗后的片劑質量(g)<iii> 100/磨損試驗前片劑的起始質量(g)(d)片劑厚度片劑厚度通過使用測厚儀(Niigata Seiki Co.，Ltd.)來測量。(e)顆粒的粒徑分布電磁振動篩機Octagon of Endecots Co.，Ltd。使用的篩850、710、500、355、180、150、106μπι試驗條件振動強度5、過篩時間5分鐘約IOOg樣品放置在包括接受器和放置在接受器上的篩的容器的頂篩中，頂蓋放置在該容器上，并將該容器放于該機器中。在將其在上述條件下測試之后，測量留在各篩和接受器上的殘余物的重量(最低單位0. Olg)。(f)顆粒的平均粒徑D50這是通過從上述粒徑分布中的大顆粒的粒徑積分獲得的50襯％積分值的粒徑。(g)顆粒的堆積密度樣品通過16目(1.0mm開口)的標準篩進入在根據JIS K5101的表觀比容靜置法中使用的具有IOOml體積的容器中，直至其堆積出來。該堆用抹刀沿直線削去。稱量接受器的內容物的質量最低單位至0. Olgo堆積密度(g/ml) = F/100(F 接受器中樣品質量，100 接受器體積(ml))制劑配方例根據示于表1、2和3中的配方例進行以下生產過程。基本上，330mg制劑和250mg制劑是基于幾乎與500mg制劑相同比例的配方。以下為用于實施例和比較例的試劑的產品名(或商品名)及它們的制造商。氧化鎂顆粒“氧化鎂T” (Kyowa Chemical Industry, Co.，Ltd.)結晶纖維素-I"VIVAPUR 101 Premium，，(JRS Pharma Gmbh & Co.，Kg.)結晶纖維素-II“Theorus KG-1000" (Asahi Kasei Chemicals Co.，Ltd.)玉米淀粉“純化干燥滅菌的玉米淀粉”(Matsuya Kagaku Kogyo Co.，Ltd.)交聯羧甲基纖維素鈉“KIkkorateND_2HS”(Nichirin Kagaku Kogyo Co. ,Ltd.)硬脂酸鈣“植物類硬脂酸鈣”(TaiheiKagaku Sangyo Co.，Ltd.)不溶性聚乙烯基吡咯烷酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)“Kollidon CL” (BASF Japan AG)
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表1至3中，“內部添加劑”是指當制備顆粒時使用的試劑，和“外部添加劑”是指與所得顆粒(成型顆粒(shaped granule))共混的試劑。表權利要求
1.一種抗酸緩瀉用片劑，其包括氧化鎂顆粒作為主要成分，其中(a)所述氧化鎂顆粒通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為0. 5-10 μ m，(b)所述氧化鎂顆粒的含量為85-96wt%，(c)作為粘結劑的結晶纖維素的含量為2-8wt%，(d)作為崩解劑-I的交聯羧甲基纖維素鈉的含量為0. 8-2. 5wt%, (e)作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的含量為1-3. 5wt%，和(f)潤滑劑含量為0. 5-2wt%。
2.根據權利要求1所述的抗酸緩瀉用片劑，其中所述氧化鎂顆粒通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為1-7 μ m。
3.根據權利要求1所述的抗酸緩瀉用片劑，其中所述氧化鎂顆粒的含量為88-92wt%。
4.根據權利要求1所述的抗酸緩瀉用片劑，其中作為所述粘結劑的結晶纖維素的含量為 4-6wt%。
5.根據權利要求1所述的抗酸緩瀉用片劑，其中作為所述崩解劑-I的交聯羧甲基纖維素鈉的含量為1.2-1.8wt%。
6.根據權利要求1所述的抗酸緩瀉用片劑，其中作為所述崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的含量為1. 5-2. 8wt%。
7.根據權利要求1所述的抗酸緩瀉用片劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鈣。
8.根據權利要求1所述的抗酸緩瀉用片劑，其在圓柱形的各上下水平面上具有圓拱形，所述在各上下水平面上的圓拱形在包括所述圓柱形的中心線的垂直截面形狀中滿足以下要求(a)、(b)和(c)(a)轉角角度應為25-45°，(b)轉角水平長度應為0.30-1. 0mm，和(c)杯深應為0. 6-1. 2mm。
9.根據權利要求8所述的抗酸緩瀉用片劑，其中所述轉角角度(a)為28-40°。
10.根據權利要求8所述的抗酸緩瀉用片劑，其中所述轉角水平長度(b)為 0. 35-0. 85mm。
11.根據權利要求8所述的抗酸緩瀉用片劑，其中所述杯深(c)為0.65-1.1mm。
12.根據權利要求8所述的抗酸緩瀉用片劑，其中在所述垂直截面形狀中所述水平面的長度(直徑)為7-11mm。
13.—種生產抗酸緩瀉用片劑的方法，所述抗酸緩瀉用片劑包括氧化鎂顆粒作為主要成分，所述方法包括以下的步驟(1)將通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為0.5-10 μ m的氧化鎂顆粒、作為粘結劑的結晶纖維素、作為崩解劑-I的交聯羧甲基纖維素鈉和潤滑劑混合在一起，并將所得混合物干式造粒以生產氧化鎂顆粒；(2)將作為粘結劑的結晶纖維素、作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮和潤滑劑與所述氧化鎂顆粒共混；和(3)將所得顆粒壓片。
14.根據權利要求13所述的生產抗酸緩瀉用片劑的方法，其中所述氧化鎂顆粒的平均粒徑為 250-550 μ m。
15.一種權利要求1或13所述的片劑用于抗酸或緩瀉目的的用途。
全文摘要
公開一種片劑，作為壓片產品，其能夠長期維持優異崩解性(下文中有時稱為“快速崩解性”)，并具有通過改進片劑強度引起的高形狀保持穩定性。一種抗酸緩瀉用片劑，其包括氧化鎂顆粒作為主要成分，其特征在于(a)片劑中包含的氧化鎂顆粒通過激光衍射散射法測量的平均二次粒徑為0.5-10μm，(b)其中包含的氧化鎂顆粒的含量為85-96wt％，(c)其中包含作為粘結劑的結晶纖維素的含量為2-8wt％，(d)其中包含作為崩解劑-I的交聯羧甲基纖維素鈉的含量為0.8-2.5wt％，(e)其中包含作為崩解劑-II的不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的含量為1-3.5wt％，和(f)其中包含的潤滑劑的含量為0.5-2wt％。
文檔編號A61K47/12GK102481315SQ201080040020
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月20日 優先權日2009年9月8日
發明者久保高明, 北島秀明, 堀江史朗, 河邊成人, 穴吹友孝 申請人:協和化學工業株式會社