專利名稱：用于治療流感的化合物和方法
用于治療流感的化合物和方法相關申請的交叉引用本申請要求2009年6月沈日提交的美國臨時申請第61/220，891號的優先權，該美國臨時申請的全部內容在此通過引用并入本文。
背景技術：
本發明涉及利用噻唑化物(thiazolide)治療和預防流感感染的方法和產品。流感是影響所有年齡組的高度傳染性急性呼吸道疾病，僅僅在美國，流感每年導致約36，000人死亡和超過226，000人入院治療。根據流感病毒的核蛋白質和基質蛋白質中的抗原差異對流感病毒進行分類(A型、B型和C型)，流感病毒是被包裹的負鏈RNA病毒； A型病毒在臨床上是最常見的。A型流感病毒的許多亞型在它們的兩種表面糖蛋白(紅血球凝集素(“HA”)和神經氨糖酸苷酶(“NA”))上有差異，所述兩種表面糖蛋白是保護性免疫應答的主要靶標，并且根據紅血球凝集素(用編號H來表示)和神經氨糖酸苷酶(用編號N來表示)的類型對這兩種表面糖蛋白進行標記。HA和NA由于抗原漂移和抗原轉換而連續變化。已知16個H亞型(或“血清型”)和9個N亞型。高度致病性A型流感病毒毒株(例如，新的Hmi豬流感)的出現代表了對全球人類健康特別嚴重的威脅。除了監測和早期診斷之外，對控制新出現的流感毒株所做的努力還在于著力研制有效的疫苗和新型抗病毒藥物。A型流感病毒紅血球凝集素是三聚體糖蛋白，基于毒株的類型，所述三聚體糖蛋白在每個亞單元中含有3至9個N連接的糖基化序列肽段(sequon)。HA起初在內質網中合成并將HA核心糖基化為75kDa至79kDa的前體(HAO)，所述前體聚集成非共價連接的同型三聚體。所述三聚體被快速地運輸至高爾基(Golgi)復合體并到達質膜，在所述質膜中，HA 的插入使新形成的病毒顆粒開始進行組裝并成熟。僅僅在插入質膜之前或同時，每個三聚體的亞單元通過蛋白水解作用裂解為兩個糖蛋白，HAl和HA2，這兩個糖蛋白仍然通過二硫鍵連接。
發明內容
本發明提供在抗糖類內切酶的消化之前的階段通過阻斷病毒紅血球凝集素的成熟來治療和預防病毒感染的方法。治療和預防是通過給藥式I的化合物或其藥學上可接受的鹽(單獨或與其他藥劑聯合)進行的。式I的化合物通過新的機理表現出抗病毒活性， 所述新的機理為選擇性阻斷病毒表面蛋白HA成熟，從而減弱細胞內運輸以及插入宿主細胞的質膜。初步的結果表明式I的化合物構成了一類新的有效對抗A型流感感染的抗病毒藥物。本發明還提供在抗病毒治療中單獨、同時或順序使用的、作為組合制劑的產品，所述產品含有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和有效量的其他抗病毒藥劑或有效量的免疫刺激劑或有效量的疫苗。簡要說明本發明涉及通過抑制流感病毒HA成熟，利用式I的噻唑化物治療和預防流感感染的方法、藥物組合物和組合制劑。在根據本發明的組合制劑、藥物組合物和治療方法中，抗病毒藥劑可包含1至4種化合物或制劑并且還可包含疫苗和/或免疫刺激劑。在一種實施方式中，本發明提供或設計了含有治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體的藥物組合物。在另一實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I 的化合物或其藥學上可接受的鹽和另一抗病毒藥劑。在更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和神經氨糖酸苷酶抑制劑。在另一更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和免疫刺激劑。在另一更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和PEG化的干擾素。在另一更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和重組唾液酸酶融合蛋白。在另一更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和疫苗。在另一更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和反義寡核苷酸。在另一更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和另一抗病毒藥劑，其中，兩種藥劑基本上同時給藥。在另一更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和另一抗病毒藥劑，其中，兩種藥劑順序給藥。在另一實施方式中，本發明提供通過給藥式I的化合物或其藥學上可接受的鹽治療和預防病毒感染的方法。在另一實施方式中，本發明提供通過式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與免疫刺激劑的聯合給藥治療和預防病毒感染的方法。在另一實施方式中，本發明提供通過式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與神經氨糖酸苷酶抑制劑的聯合給藥治療和預防病毒感染的方法。在另一實施方式中，本發明提供通過式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與疫苗的聯合給藥治療和預防病毒感染的方法。在另一實施方式中，本發明提供通過式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與反義寡核苷酸的聯合給藥治療和預防病毒感染的方法。在另一實施方式中，本發明提供通過式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與金剛烷類似物的聯合給藥治療和預防病毒感染的方法。在另一實施方式中，本發明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和神經氨糖酸苷酶抑制劑。在另一實施方式中，本發明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和免疫刺激劑。在另一實施方式中，本發明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和金剛烷類似物。在另一實施方式中，本發明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和重組唾液酸酶融合蛋白。在另一實施方式中，本發明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和反義寡核苷酸。
具體實施例方式
本文使用的下列術語具有所說明的含義。除非另有說明，不指明具體數目(“a”)是指一個(一種)或一個(一種)以上。除非另有說明，本文使用的術語“一個或一個以上取代基”是指基于可利用的鍵合位點的數目，從一個取代基至可能的最大數目的取代基。本文使用的術語“治療”是指逆轉、緩解、抑制對其應用術語“治療”的失調或病癥的發展或所述病癥或失調的一種或一種以上癥狀的發展或者預防對其應用該術語“治療”的失調或病癥或所述病癥或失調的一種或一種以上癥狀。本文使用的術語“治療 (treatment)”是指起治療(treating)作用，“治療(treating) ”的定義接近上述內容。術語“聯合”，“聯合治療(combination therapy和co-therapy) ”包含給藥式I的化合物和作為意在提供有益效果的具體治療方案的一部分的另一藥劑，所述有益效果來自這些治療劑的共同作用。聯合的有益效果包括但不限于治療劑的聯合引起的藥代動力學或藥效學的共同作用。這些治療劑的聯合給藥通常在限定的時間段內(基于所選擇的組合通常為數分鐘、數小時、數天或數周)進行。“聯合治療”通常無意包含給藥作為獨立的單治療方案的一部分的這些治療劑中的兩種或兩種以上，所述獨立的單治療方案的一部分偶然地且任意地產生本發明的組合。 “聯合治療”意在包括以基本上同時的方式或順序的方式給藥治療劑。基本上同時給藥可通過例如給藥含有固定比例的治療劑的單個膠囊來完成或通過給藥每個治療劑的單個膠囊來完成。治療劑的順序給藥和基本上同時給藥均可通過任何合適的途徑實現，所述合適的途徑包括但不限于口服途徑、靜脈途徑、肌肉內途徑和通過粘膜組織直接吸收。所述治療劑可通過相同的途徑或通過不同的途徑給藥。例如，所選擇的組合的第一治療劑可通過靜脈注射給藥，而所述組合的另一治療劑可口服給藥。可選地，例如，所有治療劑可口服給藥或所有治療劑可通過靜脈注射給藥。治療劑的給藥順序可以是關鍵的或不關鍵的。“聯合治療”還可包括給藥進一步結合了其他生物活性成分(例如，但不限于不同的抗病毒劑、 疫苗或免疫刺激劑)和非藥物治療劑(包括營養補充物)的如上所述的治療劑。術語“鹽”以其最廣的含義使用。例如，術語鹽包括帶有本發明的化合物的離子的酸式鹽和堿式鹽。在一些實施方式中，術語鹽可以是亞類，其被稱為藥學上可接受的鹽，所述亞類為具有藥理學活性的本發明的化合物的鹽并且所述亞類既不是生物學上不理想的也不是在其他方面不理想的。在所有實施方式中，所述鹽可通過酸形成，例如但不限于氫、 鹵化物、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。在所有實施方式中，所述鹽可通過堿形成，例如，但不限于氫氧化物、銨鹽、堿金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽)、有機堿(例如，氨、甲胺、二乙胺、乙醇胺、二環己胺、N-甲基嗎啉、N-甲基-D-葡糖胺)的鹽和氨基酸(例如，精氨酸和賴氨酸)的鹽。堿性含氮基團可用包括低級烷基鹵化物、二烷基硫酸鹽、長鏈鹵化物和芳烷基鹵化物在內的試劑進行季銨化，所述低級烷基鹵化物例如甲基氯化物、甲基溴化物、甲基碘化物、乙基氯化物、乙基溴化物、乙基碘化物、丙基氯化物、丙基溴化物、丙基碘化物、丁基氯化物、丁基溴化物、丁基碘化物；所述二烷基硫酸鹽例如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽；所述長鏈商化物例如癸基氯化物、 癸基溴化物、癸基碘化物、月桂基氯化物、月桂基溴化物、月桂基碘化物、十四烷基氯化物、 十四烷基溴化物、十四烷基碘化物、十八烷酰基氯化物、十八烷酰基溴化物、十八烷酰基碘化物；所述芳烷基鹵化物例如芐基溴化物和苯乙基溴化物。本文使用的術語“治療上可接受的鹽”和“藥學上可接受的鹽”代表水可溶的或油可溶的或可分散的本發明的化合物的鹽和兩性離子形式；所述本發明的化合物的鹽和兩性離子形式適于治療疾病而不產生過度毒性、刺激和過敏反應；所述本發明的化合物的鹽和兩性離子形式與合理的收益/風險比例相適應；并且，所述本發明的化合物的鹽和兩性離子形式對于它們預期的用途而言是有效的。所述鹽可在化合物的最終分離和純化過程中制備或者通過合適的化合物的游離堿的形式與合適的酸反應來單獨地制備。代表性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽 (besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、1，3，5-三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、 草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(p-tosylate)和十一烷酸鹽。同樣， 本發明的化合物的堿性基團可被下列基團季銨化，所述基團為甲基氯化物、甲基溴化物、 甲基碘化物、乙基氯化物、乙基溴化物、乙基碘化物、丙基氯化物、丙基溴化物、丙基碘化物、 丁基氯化物、丁基溴化物和丁基碘化物、二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽、癸基氯化物、癸基溴化物、癸基碘化物、月桂基氯化物、月桂基溴化物、月桂基碘化物、十四烷基氯化物、十四烷基溴化物、十四烷基碘化物、十八烷酰基氯化物、十八烷酰基溴化物、十八烷酰基碘化物以及芐基溴化物和苯乙基溴化物。可用于形成治療上可接受的加成鹽的酸的例子包括無機酸和有機酸，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；所述有機酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。鹽還可通過化合物與堿金屬離子或堿土金屬離子相結合來形成。因此，本發明設計了本發明的化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，等等。堿加成鹽可在化合物的最終分離和純化過程中，通過羧基、苯酚或類似基團與合適的堿或氨或有機初級胺、二級胺或三級胺反應來制備，所述合適的堿例如金屬氫氧化物、 金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽。治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁以及無毒季銨陽離子，所述無毒季銨陽離子包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因、二芐基胺、N，N- 二芐基苯乙基胺，1- 二苯羥甲胺和N，N’ - 二芐基乙烯二胺。其他代表性的用于形成堿加成鹽的有機胺包括乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。 術語“溶劑化物”以其最廣的含義使用。例如，術語溶劑化物包括當本發明的化合物含有一個或一個以上結合水分子時形成的水合物。 本文使用的術語“烷基羰基”和“烷酰基”是指通過羰基基團連接至母體分子部分的烷基基團。這些基團的例子包括甲基羰基(也稱為乙酰基)、乙基羰基(也稱為丙酰基) 和2-甲基-環戊基羰基，等等。本文使用的術語“酰基”是指連接至烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基或任何其他基團的羰基，其中，連接至羰基的原子為碳原子。“乙酰基”基團是指-C (0) CH3基團。酰基基團的例子包括烷酰基、芳酰基和混合的烷基-芳基基團，所述烷酰基基團例如甲酰基、乙酰基和丙酰基，所述芳酰基基團例如苯甲酰基，所述混合的烷基-芳基基團例如肉桂酰基。術語“酰基氨基”是指被酰基基團取代的氨基基團。“酰基氨基”基團的一個例子為乙酰基氨基(CH3C(0)NH_)；另一例子為苯甲酰基氨基。本文使用的術語“烯基”是指具有一個或一個以上雙鍵且含有2至20個碳原子的 (或在環狀基團的情況下具有3至20個環成員的)直鏈、支鏈或環狀不飽和烴基基團或者具有一個或一個以上雙鍵且含有2至20個碳原子的(或在環狀基團的情況下具有3至20 個環成員的)、含有直鏈或支鏈和環狀基團的任何組合的基團。在許多實施方式中，烯基基團包含2至6個碳原子。術語“烯基基團”以其最廣的含義使用。例如，術語“(C2-C8)烯基基團”包括具有至少一個雙鍵的、含有2至8個碳原子的直鏈、支鏈和環狀烴基團。合適的烯基基團的例子包括乙烯基(也稱為vinyl)、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、1，3-丁二烯、η-戊烯、η-己烯、環烯基基團(例如環己烯和1，3-環戊二烯)、 環烯基烷基基團(例如環己烯甲基)、烯基環烷基基團(例如亞甲基環己基)，等等。亞烯基是指在兩個或兩個以上的位置連接的碳碳雙鍵系統，例如，亞乙烯基[(-CH =CH-)，(-C C-) ] ο本文使用的術語“烷氧基”是指烷基醚基團，其中，術語烷基是如本文所定義的。合適的烷基醚基團的例子包括甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、異丙氧基、η- 丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環戊氧基，等等。本文使用的術語“烷氧基烷氧基”是指通過另一烷氧基基團連接至母體分子部分的一個或一個以上烷氧基基團。例子包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基，等等。本文使用的術語“烷氧基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的烷氧基基團。術語“烷氧基烷基”還包括具有一個或一個以上連接至烷基基團的烷氧基基團的烷氧基烷基基團，也就是說，形成單烷氧基烷基和雙烷氧基烷基基團。本文使用的術語“烷氧基羰基”是指通過羰基基團連接至母體分子部分的烷氧基基團。這些“烷氧基羰基”基團的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
術語“烷氧基羰基烷基”是指具有如上定義的取代烷基基團的“烷氧基羰基”的基團。更加優選的烷氧基羰基烷基基團為具有連接至1至6個碳原子的、如上定義的低級烷氧基羰基基團的“低級烷氧基羰基烷基”。這些低級烷氧基羰基烷基基團的例子包括甲氧基羰基甲基。本文使用的術語“烷基”是指直鏈、支鏈或環狀烷基基團或由直鏈、支鏈和/或環狀基團的任何組合構成的基團，所述烷基為含有1至20個碳原子的飽和脂肪族烴基。在許多實施方式中，烷基基團含有1至10個碳原子。在許多其他實施方式中，烷基基團含有1至 6個碳原子。術語“烷基基團”以其最廣的含義使用。如本文所定義的，烷基基團可被任選地取代。烷基基團的例子包括甲基、乙基、η-丙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基、η-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、環己基、反式-1，2-二乙基環己基、辛基、壬基，等等。例如，縮寫“(C1-C6)-烷基基團”包括(C3-C6)-環烷基基團以及直鏈和支鏈烷基基團，并且“o(ci-ra)-烷基基團”包括直鏈o(ci-ra)烷基基團、支鏈0(C1-C6) 烷基基團和環狀0 (C1-C6)-烷基基團。本文使用的術語“烯基”是指從在兩個或兩個以上位置連接的直鏈或支鏈飽和烴得到的飽和脂肪族基團，例如，亞甲基(-CH2-)、乙烯和1，3_環丁烯。本文使用的術語“烷基氨基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的氨基基團。本文使用的術語“烷基氨基羰基”是指通過羰基基團連接至母體分子部分的烷基氨基基團。這些基團的例子包括N-甲基氨基羰基和N，N- 二甲基羰基。本文使用的術語“亞烷基”是指烯基基團，其中，碳碳雙鍵的一個碳原子屬于與烯基基團連接的基團。本文使用的術語“烷基亞磺酰基”是指通過亞磺酰基基團連接至母體分子部分的烷基基團。烷基亞磺酰基基團的例子包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基和己基亞磺酰基。本文使用的術語“烷基磺酰基”是指通過磺酰基基團連接至母體分子部分的烷基基團。烷基磺酰基的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、叔丁烷磺酰基，等等。本文使用的術語“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基團，其中，術語烷基是如上所定義的。合適的烷基硫醚基團的例子包括甲硫基、乙硫基、η-丙硫基、異丙硫基、η-丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基，等等。術語“烷硫基烷基”包括連接至烷基基團的烷硫基基團。烷硫基烷基基團包括具有1至6個碳原子的烷基基團和如上定義的烷硫基基團的“低級烷硫基烷基”基團。這些基團的例子包括甲硫基甲基。本文中以其最廣的含義使用的術語“炔基，，是指具有一個或一個以上碳碳三鍵且含有2至20個碳原子的直鏈、支鏈或環狀不飽和烴基基團以及具有一個或一個以上碳碳三鍵且含有2至20個碳原子的、含有直鏈、支鏈和/或環狀基團的任何組合的基團。在許多實施方式中，炔基基團含有2至6個碳原子。在許多其他實施方式中，炔基基團含有2至4個碳原子。“亞炔基”是指在兩個位置連接的碳-碳三鍵，例如，亞乙炔基(-C: :C-，-C ^ C-)。 除非另有說明，例如，(C2-C8)炔基基團包括含有2至8個碳原子的、具有至少一個三鍵的直鏈、支鏈和環狀烴鏈，并且術語包括但不限于取代基，所述取代基例如，乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁 -1-炔基、丁 -2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、4-甲氧基戊-2-炔基、3-甲基丁 -1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、3，3- 二甲基丁 -1-炔基，等等。本文使用的術語“酰胺基”是指通過羰基或磺酰基基團連接至母體分子部分的如下所述的氨基基團。本文使用的術語“C-酰胺基”是指具有本文定義的R的-c( = 0)-NR2 基團。本文使用的術語“N-酰胺基”是指具有本文定義的R的RC ( = 0) NH-基團。本文使用的術語“氨基”是指-NRR’，其中，R和R’獨立地選自下列基團氫、烯基、 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基羰基、雜芳基、雜芳基烯基、雜芳基烷基、雜環、雜環烯基或雜環烷基，其中，所述芳基、 所述芳基烯基和芳基烷基中的芳基部分、所述雜芳基、所述雜芳基烯基和所述雜芳基烷基中的雜芳基部分、所述雜環以及所述雜環烯基和雜環烷基中的雜環部分可被一個、兩個、三個、四個或五個取代基任選地取代，所述取代基獨立地選自下列基團烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、商素、商代烷氧基、商代烷基、羥基、羥基烷基、硝基或氧。本文使用的術語“氨基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的氨基基團。 例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。術語“烷基氨基”是指已被一個或兩個烷基基團取代的氨基基團。合適的“烷基氨基”基團可為單烷基化形成的基團或雙烷基化形成的基團，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基，等等。本文使用的術語“氨基羰基”和“氨基甲酰基”是指氨基取代的羰基基團，其中，氨基基團可為含有取代基的初級或二級氨基基團，所述取代基選自下列基團烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基，等等。本文使用的術語“氨基羰基烷基”是指如上所述的連接至烷基基團的氨基羰基基團。這些基團的例子為氨基羰基甲基。術語“脒基”是指-C(NH)NH2基團。術語“氰基脒基”是指-C (N-CN) NH2基團。本文使用的術語“芳烯基”或“芳基烯基”是指通過烯基基團連接至母體分子部分的芳基基團。本文使用的術語“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通過烷氧基連接至母體分子部分的芳基基團。本文使用的術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的芳基基團。本文使用的術語“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”是指通過氮原子連接至母體分子部分的芳基烷基基團，其中，所述氮原子被氫取代。本文使用的術語“芳亞烷基”或“芳基亞烷基”是指通過亞烷基基團連接至母體分子部分的芳基基團。本文使用的術語“芳烷硫基”或“芳基烷硫基”是指通過硫原子連接至母體分子部分的芳基烷基基團。本文使用的術語“芳炔基”或“芳基炔基”是指通過炔基基團連接至母體分子部分
的芳基基團。本文使用的術語“芳烷氧基羰基”是指通式芳烷基-O-C (0)-的基團，其中，術語 “芳烷基”具有上述含義。芳烷氧基羰基基團的例子為芐氧基羰基(“Z”或“Cbz”)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(“M0S”)。
本文使用的術語“芳烷酰基”是指從芳基取代的烷烴羧酸得到的酰基基團，例如， 苯甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(苯丙酰基)、4_苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代苯丙酰基、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙酰基，等等。術語“芳酰基”是指從芳基羧酸得到的酰基基團，“芳基”具有下面給出的含義。這些芳酰基基團的例子包括取代的或未取代的苯甲酰基或萘甲酰基，例如，苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(芐氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(芐氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-芐氧基-2-萘甲酰基、3-羥基-2-萘甲酰基、3-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基，寸寸。本文使用的術語“芳基”是指含有一個、兩個或三個環的碳環芳香族體系，其中，這些環可以懸掛的方式連接在一起或可被稠合。術語“芳基”包括諸如苯基、萘基、蒽基、菲基和聯苯基之類的芳香族基團。本發明的芳基基團可被一個、兩個、三個、四個或五個取代基任選地取代，所述取代基獨立地選自本文所定義的基團。本文使用的術語“芳基氨基”是指通過氨基基團連接至母體部分的芳基基團，例如，N-苯基氨基，等等。本文使用的術語“芳基羰基”和“芳酰基”是指通過羰基基團連接至母體分子部分的芳基基團。本文使用的術語“芳氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的芳基基團。本文使用的術語“芳基磺酰基”是指通過磺酰基基團連接至母體分子部分的芳基基團。本文使用的術語“芳硫基”是指通過硫原子連接至母體分子部分的芳基基團。術語“羧基(carboxy或carboxyl) ”無論單獨使用或與其他術語(例如，“羧基烷基”)一同使用是指-C02H。本文使用的術語“苯并”和“苯”是指從苯得到的二價基團C6H4 =。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。本文使用的術語“氨基甲酰氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的氨基取代的羰基基團(例如，RR’ NC( = 0)0-)，其中，所述氨基基團可以為含有取代基的初級氨基或二級氨基基團，所述取代基選自下列基團烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基，等寸。本文使用的術語“0-氨基甲酰基”是指具有本文所定義的R的-OC (0) NR基團。本文使用的術語“C-連接的”是指通過碳碳鍵連接至母體分子部分的任何取代基。本文使用的術語“N-氨基甲酰基”是指具有本文所定義的R的ROC(O)NH-基團。本文使用的術語“碳酸酯”是指具有本文所定義的R的-O-C ( = 0) OR基團。本文使用的術語“羰基”當單獨使用時包括甲酰基[-C(O)H],并且當結合使用時為-C(O)-基團。本文使用的術語“羧基”是指-C (0) OH或相應的“羧酸酯”，例如羧酸鹽衍生物或羧酸酯衍生物。“0-羧基”基團是指RC(O)O-基團，其中，R是如本文所定義的。“C-羧基”基團是指-C (0) OR基團，其中，R是如本文所定義的。本文使用的術語“氰基”是指-CN基團。本文使用的術語“環烷基”是指飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基基團，其中，每個環狀基團含有3至12個，優選地含有3至7個碳原子環成員，并且所述飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基基團可任選地為苯并稠環體系，如本文所定義的，該苯并稠環體系被任選地取代。這些環烷基基團的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 八氫萘基、2，3-二氫-IH-茚基、金剛烷基，等等。本文使用的術語“雙環”和“三環”意在包括諸如十氫萘、八氫萘之類的稠環體系以及飽和類型或部分不飽和類型的多環(多中心)。 后一類型的異構體一般通過雙環[2. 2. 2]辛烷，雙環[2. 2. 2]辛烷、雙環[1. 1. 1]戊烷、樟腦和雙環[3. 2. 1]辛烷來舉例說明。本文使用的術語“環烯基”是指部分不飽和的單環、雙環或三環基團，其中，每個環狀基團含有3至12個，優選地含有5至8個碳原子環成員并且所述部分不飽和的單環、 雙環或三環基團可任選地為苯并稠環體系，如本文所定義的，所述苯并稠環體系被任選地取代。這些環烯基基團的例子包括環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環辛二烯基、-IH-茚基，等等。本文使用的術語“環烷基烷基”是指被如上所定義的環烷基基團取代的如上所定義的烷基基團。這些環烷基烷基基團的例子包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1-環戊基乙基、1-環己基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基丁基，等等。本文使用的術語“環烯基烷基”是指被如上所定義的環烯基基團取代的如上所定義的烷基基團。這些環烯基烷基基團的例子包括1-甲基環己-1-烯基-、4-乙基環己-1-烯基-、1- 丁基環戊-1-烯基-、3-甲基環戊-1-烯基_，等等。本文使用的術語“酯”是指在碳原子處橋接兩個基團的羰基氧-(C = 0)0-基團。 例子包括乙基苯甲酸酯、η- 丁基肉桂酸酯、苯基乙酸酯，等等。本文使用的術語“醚”是指在碳原子處橋接兩個基團的氧。本文使用的術語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。本文使用的術語“鹵代烷氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的鹵代烷基基團。本文使用的術語“鹵代烷基”是指其中一個或一個以上氫被鹵素取代的具有如上所定義的含義的烷基基團。具體包括單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全鹵代烷基和多鹵代烷基基團。例如，單鹵代烷基基團中可具有碘、溴、氯或氟原子中的任一個。雙鹵代和多鹵代烷基基團可具有兩個或兩個以上相同的鹵素原子或不同的鹵素原子的組合。鹵代烷基基團的例子包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“鹵代烯基”是指在兩個或兩個以上位置連接的鹵代烴基基團。例子包括氟代亞甲基(-CHF-)、二氟亞甲基(-CF2-)、氯代亞甲基(-CHC1-)，等等。這些鹵代烷基基團的例子包括氯代甲基、 1-溴乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、全氟代癸基，等等。本文使用的術語“雜烷基”是指完全飽和的或含有1至3個不飽和度的、由所聲明的數目的碳原子和1至3個選自0、Ν和S的雜原子構成的、穩定的直鏈或支鏈或環狀烴基團或其組合，并且，其中，氮原子和硫原子可被任選地氧化并且氮雜原子可被任選地季銨化。 雜原子0、N和S可被置于雜烷基基團的任何內部位置。多達兩個雜原子可以是連續的，例如，-CH2-NH-0CH3。
本文使用的術語“雜芳基”是指芳香族五元或六元環，在該芳香族五元或六元環中，至少一個原子選自N、0或S，并且剩余的環原子為碳。五元環具有兩個雙鍵，六元環具有三個雙鍵。雜芳基基團通過環內可取代的碳原子或氮原子連接至母體分子基團。術語 “雜芳基”還包括其中雜芳環稠合至本文所定義的芳基基團、本文所定義的雜環基或其他雜芳基基團的體系。雜芳基通過下列基團來舉例說明，所述基團為苯并噻吩基、苯并惡唑基、 苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、IH-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基，等等]、四唑基[例如，IH-四唑基、2H-四唑基，等等]、吲唑基、吲哚基、異惡唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、惡二唑基[例如，1,2,4-惡二唑基，1,3,4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基，等等]、惡唑基、異惡唑基、 嘌呤基、噻唑基、異噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1，3， 4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等等]、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、批唑基、吡咯基、批啶并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、間二氮雜萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、四唑基、三嗪基，等等。本發明的雜芳基基團可被一個、兩個、三個、四個或五個取代基任選地取代，所述取代基獨立地選自本文所定義的基團。雜芳基基團的例子包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、惡唑基、噻唑基、三唑基和異惡唑基。本文使用的術語“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的雜芳基基團。本文使用的術語“雜芳烯基”或“雜芳基烯基”是指通過烯基基團連接至母體分子部分的雜芳基基團。本文使用的術語“雜芳烷氧基”或“雜芳基烷氧基”是指通過烷氧基基團連接至母體分子部分的雜芳基基團。本文使用的術語“雜芳亞烷基”或“雜芳基亞烷基”是指通過亞烷基基團連接至母體分子部分的雜芳基基團。本文使用的術語“雜芳氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的雜芳基基團。本文使用的術語“雜芳基磺酰基”是指通過磺酰基基團連接至母體分子部分的雜
芳基基團。本文中可互換使用的術語“雜環烷基”和“雜環基”是指含有一個或一個以上作為環成員的雜原子的飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環、雙環或三環雜環基團，其中，每個雜原子可獨立地選自氮、氧或硫，并且其中，每個環中通常具有3至8個環成員。大多數常見的雜環含有5至6個環成員。在本發明的一些實施方式中，雜環含有1至4個雜原子；在其他實施方式中，雜環含有1至2個雜原子。“雜環烷基”和“雜環”意在包括砜、 亞砜、叔氮環成員的N-氧化物以及碳環稠合的和苯并稠合的環體系；此外，這兩個術語還包括其中雜環與本文所定義的芳基基團或其他雜環基團稠合的體系。本發明的雜環基團通過下列基團來舉例說明，所述基團為氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、1，3_苯并二氧代基(l，3-benz0di0X0lyl)、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二氧芑基 (dihydrobenzodioxinyl)、二氫[1，3]惡唑并W，5_b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1，3- 二氧六環基、1，4- 二氧六環基、1，3- 二氧雜環己基、異二氫吲哚基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基，等等。除非明確禁止，雜環基團可被任選地取代。本文使用的術語“雜環烯基”是指通過烯基基團連接至母體分子部分的雜環基團。本文使用的術語“雜環烷氧基”是指通過氧原子連接至母體分子基團的雜環基團。本文使用的術語“雜環烷基烷基”是指其中至少一個氫原子被如上定義的雜環烷基基團取代的如上所定義的烷基基團，例如，吡咯烷基甲基、四氫噻吩甲基、吡啶甲基，等寸。本文使用的術語“雜環亞烷基”是指通過亞烷基基團連接至母體分子部分的雜環基團。本文使用的術語“胼”是指通過單鍵連接的兩個氨基基團，即，-N-N-。本文使用的術語“羥基(hydroxy和hydroxyl) ”是指-OH基團。本文使用的術語“羥基烷基”是指具有1至約10個碳原子且其中任一個碳原子可被一個或一個以上羥基基團取代的直鏈或支鏈烷基基團。這些基團的例子包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。本文使用的術語“羥基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的羥基基團。本文使用的術語“亞氨基”是指=N-。本文使用的術語“亞氨基羥基”是指=N(OH)和=N-0-。短語“在主鏈中”是指從基團與本發明的化合物連接點開始的最長連續的碳原子鏈或者相鄰的碳原子鏈。 術語“異氰酸基”是指-NCO基團。術語“異硫氰酸基”是指-NCS基團。短語“原子的線性鏈”是指獨立地選自碳、氮、氧和硫的原子的最長直鏈。本文使用的術語“低級”(例如在術語“低級烷基”中)是指含有1個、2個、3個、 4個、5個或6個碳原子。本文使用的術語“巰基烷基”是指R' SR-基團，其中R和R'是本文所定義的。本文使用的術語“巰基烷基硫自由基(mercaptomercaptyl)”是指RSR' S-基團， 其中R是本文所定義的。本文使用的術語“烷基硫自由基(mercaptyl)”是指RS-基團，其中R是本文所定義的。術語“零價(null)，，是指孤電子對。本文使用的術語“硝基”是指-NO2。術語“任選地取代，，是指在先基團可以是取代的或未取代的。“取代的，，是指與碳連接的一個或一個以上氫原子被“取代基”取代。術語“任選地取代”中所包括的或涵蓋的取代基為Cl-3烷基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基、羥基、C1-3烷酰基、C1-3烷氧基羰基、鹵素、苯基、芐基、苯氧基、苯甲酰基、吡啶基、氨基、C1-3烷基氨基、酰胺基、C1-3烷基酰胺基、 氰基、C1-3鹵代烷基和C1-3全鹵代烷基。兩個取代基可連接在一起形成稠合的四元、五元、 六元或七元碳環或雜環，所述碳環或雜環由0至3個雜原子構成，所述取代基例如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。任選地取代的基團可為未取代的(例如，-CH2CH;3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、單取代的(例如，-CH2CH2F)或以完全取代和單取代之間的任何水平取代的(例如，-CH2CF3)。當記載了取代基但未對取代進行限定時，包括了取代的和未取代的這兩種形式。當取代基被限定為“取代的”時，取代的形式為特別意指的。所有懸垂的芳基、雜芳基和雜環基團可進一步由一個、兩個、三個、四個或五個取代基任選地取代，所述取代基獨立地選自上文列出的基團。
本文使用的術語“氧”或“氧雜”是指-0-。本文使用的術語“氧代”是指雙鍵連接的氧=0。術語“全鹵代烷氧基”是指所有氫原子被鹵素原子取代的烷氧基基團。本文使用的術語“全鹵代烷基”是指所有氫原子被鹵素原子取代的烷基基團。本文使用的術語“膦酸酯”是指_P( = 0) (OG) (OGl)基團，其中，G和Gl選自下列基團H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基，等等。本文使用的術語“亞膦酸酯”是指-P ( = 0) (G) (OGl)基團，其中，G和Gl選自下列
基團H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基，等等。本文使用的術語“磺酸酯” “磺酸”和“磺酸基”是指-S03H基團，并且在形成鹽的過程中，-SCX3H基團的陰離子作為磺酸使用。本文使用的術語“硫烷基(sulfanyl) ”是指-S和-S-。本文使用的術語“亞磺酰基(sulfinyl) ”是指_S(0)_。本文使用的術語“磺酰基(sulfonyl) ”是指-S02-。術語“N-磺酰胺基”是指具有本文所定義的R的RS( = 0)2NH_基團。術語“S-磺酰胺基”是指具有本文所定義的R的-S ( = 0) 2NR2基團。本文使用的術語“硫雜(thia) ”和“硫代(thio) ”是指-S-基團或其中氧被硫取代的醚。硫代基團的氧化衍生物(即亞磺酰基和磺酰基)被包括在硫雜和硫代的定義之中。本文使用的術語“硫醚”是指在碳原子處橋接兩個部分的硫代基團。本文使用的術語“硫醇”是指-SH基團。本文使用的術語“硫羰基”，當單獨使用時包括硫醛基-C⑶H，當組合使用時是-C(S)-基團。術語“N-硫代氨基甲酰基”是指具有本文所定義的R的ROC(S)NH-基團。術語“0-硫代氨基甲酰基”是指具有本文所定義的R的-OC(S)NR基團。術語“硫氰酸基”是指-CNS基團。術語“三鹵代甲磺酰胺基”是指X3CS (0) 2NR--基團，X是鹵素，R是本文所定義的。術語“三鹵代甲磺酰基”是指X3CS (0) 2-基團，其中X是鹵素。術語“三鹵代甲氧基”是指X3C0-基團，其中X是鹵素。本文使用的術語“三取代甲硅烷基”是指根據取代氨基的定義，在硅基團的三個游離原子價上用本文列出的基團取代的硅基團。實例包括三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基，等等。本文使用的術語“脲”是指具有本文所定義的R的_N(R)C( = O)N(R) (R)。術語“載體”以其最廣的含義來使用。例如，術語載體是指任何載體、稀釋劑、賦形齊 、潤濕劑、緩沖劑、懸浮劑、潤滑劑、佐劑、介質、遞送系統、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐齊U、表面活性劑、著色劑、香料和甜味劑。在一些實施方式中，載體可以為藥學上可接受的載體，該術語比載體的范圍更窄，因為術語“藥學上可接受的載體”是指可適于在藥物組合物中使用的無毒的載體。本發明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學上可接受的載體、有效量的至少一種本發明的化合物。術語有效量以其最廣的含義使用。例如，該術語是指產生期望的效果所需的量。
具體實施例方式在一種實施方式中，本發明靶定病毒紅血球凝集素的成熟并且提供在與目前可使用的抗流感藥物所提供的階段不同的階段擾亂感染性病毒顆粒的生成的機會。在另一實施方式中，本發明提供或設計了通過給藥有效量的式I的化合物治療和預防人體和其他哺乳動物體內的病毒感染的方法。一種這樣的化合物是硝唑尼特(1)，在美國它是一種用于治療感染性腸胃炎的授權生產產品，目前在美國和國外，硝唑尼特正處于治療慢性丙型肝炎的臨床實驗II期。該藥物已表現出是安全的和有效的，甚至當給藥持續一年時也是安全的和有效的，并且臨床研究II期可在未來任何時間在流感的治療方面啟動。臨床實驗目前已證明了商售的硝唑尼特藥物制劑在治療輪狀病毒腸胃炎和慢性乙型肝炎以及慢性丙型肝炎方面的活性。
權利要求
1.一種治療病毒感染的方法，所述方法包括將治療有效量的式I的化合物給藥于有此需要的患者，
2.如權利要求1所述的方法，其中，R1^R2、R3中的一個為OH或0C( = 0)Q，其中，Q為 R7、0R7或NHR7 ;R7為低級烷基、芳基或雜芳基并且被任選地取代；R4、&以及R1A2和R3中的剩余基團為H ；并且&為NO2且&為H，或者&為H且&為SO2R12,其中，R12為低級烷基、芳基或雜芳基并且被任選地取代。
3.如權利要求1所述的方法，其中，所述病毒感染為流感感染。
4.如權利要求3所述的方法，其中，所述病毒感染由下列病毒引起，所述病毒選自 HlNl、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3 或 H10N7。
5.如權利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與神經氨糖酸苷酶抑制劑聯合給藥。
6.如權利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與疫苗聯合給藥。
7.如權利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與免疫刺激劑聯合給藥。
8.如權利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與金剛烷類似物聯合給藥。
9.如權利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與重組唾液酸酶融合蛋白聯合給藥。
10.如權利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與反義寡核苷酸聯合給藥。
11.如權利要求5所述的方法，其中，所述聯合給藥以基本上同時的方式進行。
12.如權利要求5所述的方法，其中，所述聯合給藥以順序的方式進行。
13.一種在聯合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權利要求1 所述的式I的化合物和(b)神經氨糖酸苷酶抑制劑。
14.如權利要求13所述的組合，其中，所述神經氨糖酸苷酶抑制劑選自奧塞米韋、扎那米韋、帕拉米韋、RWJ-270201、DANA 或 CS-8958。
15.一種在聯合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權利要求1 所述的式I的化合物和(b)疫苗。
16.如權利要求15所述的組合，所述組合還含有免疫刺激劑。
17.一種在聯合療法中使用的用于治療和預防病毒感染的組合，所述組合含有(a)權禾IJ要求1所述的式I的化合物和(b)金剛烷類似物。
18.如權利要求17所述的組合，其中，所述金剛烷類似物選自三環癸烷胺或金剛烷乙胺。
19.一種在聯合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權利要求1 所述的式I的化合物和(b)免疫刺激劑。
20.如權利要求19所述的組合，其中，所述免疫刺激劑為Polyoxidonium。
21.一種在聯合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權利要求1 所述的式I的化合物和(b)PEG化的干擾素。
22.—種在聯合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權利要求1 所述的式I的化合物和(b)重組唾液酸酶融合蛋白。
23.如權利要求22所述的組合，其中，所述重組唾液酸酶融合蛋白為Fludase 。
24.一種在聯合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權利要求1 所述的式I的化合物和(b)反義寡核苷酸。
25.如權利要求22所述的組合，其中，所述反義寡核苷酸包括Neugene 反義磷二酰胺嗎啉代寡聚體。
26.如權利要求13所述的組合，其中，所述組合以順序的方式進行給藥。
27.如權利要求13所述的組合，其中，所述組合以基本上同時的方式進行給藥。
28.一種治療流感感染的方法，所述方法包括將治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯給藥于有此需要的患者，所述化合物阻斷病毒糖蛋白成熟。
29.一種治療流感感染的方法，所述方法包括將治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯給藥于有此需要的患者，所述化合物在抗糖類內切酶-H消化之前的階段阻斷病毒紅血球凝集素成熟。
30.如權利要求觀所述的方法，其中，所述化合物為式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
31.一種干擾或阻止人體內或其他哺乳動物體內感染性病毒顆粒產生的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求1所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯給藥于所述人或其他哺乳動物。
32.如權利要求1所述的方法，其中，所述式I的化合物是表6中所示的化合物。
33.一種藥物組合物，所述組合物含有(i)有效治療或預防流感感染的一定量的權利要求1所述的式I的化合物或其鹽或酯，和(ii)藥學上可接受的載體。
34.如權利要求33所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括足以提供與所述式I的化合物起協同作用的一定量的另一抗病毒藥劑。
35.如權利要求33所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括足以提供與所述式I的化合物起協同抗病毒保護性作用的一定量的疫苗。
全文摘要
本發明涉及通過使用式I的化合物抑制流感病毒HA的成熟過程來治療和預防流感感染的方法。本發明還涉及用于治療和預防流感感染的含有式I的化合物和其他藥劑的組合。
文檔編號A61K31/425GK102480967SQ201080037082
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月23日 優先權日2009年6月26日
發明者J·愛德華·森普爾, 珍-弗朗索瓦·羅西諾爾 申請人:羅馬克實驗室有限公司