專利名稱：包衣用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含聚乙烯醇聚合物和纖維素系高分子、對醫藥等的包衣有用的組合物。更詳細地說，本發明涉及一種包含在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下將至少1 種聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚后的聚合物或共聚物、及纖維素系高分子的醫藥等的包衣用組合物。
背景技術：
已知使聚乙烯醇與至少1個以上的聚合性乙烯基單體發生共聚而得到的聚乙烯醇共聚物作為難溶性藥效成分用硬膠囊的主成分有用(參見專利文獻1)。此外，已知由該聚乙烯醇共聚物構成的包衣劑在防氧化效果、掩蓋不愉快的氣味的效果等性能方面優異 (參見專利文獻2)。但是，在包衣劑的主成分僅為該聚乙烯醇共聚物時，形成粘附性強的包衣劑，在包衣處理時片劑之類的固體制劑粘附于裝置內或固體制劑彼此凝聚、或者不能提高送液速度而需要長時間處理，從而得不到充分的生產性。在先技術文獻專利文獻專利文獻1 國際公開2002/017848號小冊子專利文獻2 國際公開2005/01擬86號小冊子
發明內容
發明所要解決的問題本發明的主要課題在于，提供一種可以在維持以聚乙烯醇聚合物或共聚物為主成分的包衣組合物所具有的優異的防潮性能的同時，提高包衣處理速度、提高生產性的包衣用組合物。用于解決問題的手段本發明人等鑒于上述問題進行深入研究的結果發現，通過除聚乙烯醇共聚物之外包含纖維素系高分子，使包衣處理所需要的時間縮短，并且可以得到具有與由聚乙烯醇共聚物單獨組成的包衣劑同等的防潮性能的包衣用組合物，進一步進行反復研究，從而完成了本發明。即，本發明包含下述事項所述的組合物等。項 1.一種包衣用組合物，其特征在于，包含(A)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下，將至少1種聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚后的聚合物或共聚物、和(B)纖維素系高分子。項 2.
根據項1所述的包衣用組合物，其中，聚合性乙烯基單體選自由不飽和羧酸類或其鹽類，和不飽和羧酸的酯類組成的組。項 3.根據項1所述的包衣用組合物，其中，聚合性乙烯基單體為下述通式[1]所示的化合物或其鹽，H2C = C(R1)-COOR2[1][式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1 4個碳原子的烷基。]。項 4.根據項1所述的包衣用組合物，其中，(A)的聚合物或共聚物為在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下，將(I)和(II)的聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚后的聚合物或共聚物(I)選自由丙烯酸、甲基丙烯酸、它們的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽組成的組中的至少1種；(II)選自由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯組成的組中的至少1種。項 5.根據項5所述的包衣用組合物，其中，(II)為甲基丙烯酸甲酯。項 6.根據項1 5中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，纖維素系高分子為選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羥乙基纖維素組成的組中的至少1種。項 7.根據項1 6中任一項所述的包衣用組合物，其中，所述㈧和⑶的比例以重量比計為(A) (B) = 1 0.02 2. 5左右。項8. —種包衣制劑，其是將項1 7中任一項所述的包衣用組合物包衣于固體制劑而成的包衣制劑。項 9-1.一種制造包衣制劑的方法，其包括將項1 7中任一項所述的包衣用組合物涂布于固體制劑的工序。項 9-2.一種制造包衣制劑的方法，其通過將項1 7中任一項所述的包衣用組合物涂布于固體制劑來制造包衣制劑。項 10-1.一種對固體制劑進行包衣的方法，其包括將項1 7中任一項所述的包衣用組合物涂布于固體制劑的工序。項 10-2.一種進行包衣的方法，其通過將項1 7中任一項所述的包衣用組合物涂布于固體制劑來進行包衣。項 11.
根據項1 7中任一項所述的包衣用組合物，其用于固體制劑包衣。項 12.根據項1 7和11中任一項所述的包衣用組合物，其用于噴霧包衣。發明效果本發明的包衣用組合物具有優異的防潮性能，并且具有通過降低粘附性來提高包衣速度、提高生產性這樣的優點。在使用本發明的包衣用組合物的情況下，包衣時制劑向裝置內的粘附、制劑之間的凝聚得以抑制，與由聚乙烯醇聚合物組成的包衣用組合物相比，可以顯著提高包衣速度。進而，本發明的包衣用組合物具有與由聚乙烯醇聚合物組成的包衣用組合物同等的優異的防潮性能。此外，還具有掩蓋臭味或苦味的效果、防止透氧效果。根據本發明，可以在短時間內高效地制造具備優異的功能的包衣制劑。
圖1是根據各不同的HPMC的混合量來表示對各片劑的吸濕速度進行測定的結果的圖，所述各片劑的吸濕速度是如下測定的用40°C的干燥機來干燥以各包衣液來包衣的制劑和未包衣片2天，然后在25°C 75% RH的條件下進行保存，根據經過各時間后的片劑的含水率的增加，測定各片劑的吸濕速度。圖1的縱軸表示將包衣后即刻的含水率定為0%時的含水率的增加比例。圖1的橫軸表示從保存開始的經過時間。圖2是根據各不同的組成成分來表示對各片劑的吸濕速度進行測定的結果的圖， 所述各片劑的吸濕速度是如下測定的用40°C的干燥機來干燥以各包衣液來包衣的制劑和未包衣片2天，然后在25°C 75% RH的條件下進行保存，根據經過各時間后的片劑的含水率的增加，測定各片劑的吸濕速度。圖2的縱軸表示將包衣后即刻的含水率定為0%時的含水率的增加比例。圖2的橫軸表示從保存開始的經過時間。
具體實施例方式下面，對本發明進行更詳細的說明。(1)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下，將至少1種聚合性乙烯基單體進行聚合
m^mfsmmitmm^mm (本發明的包衣組合物的成分之一的聚乙烯醇聚合物可以通過利用公知的聚合方法在聚乙烯醇或其衍生物的存在下，將至少1種聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚來制造。作為公知的聚合方法，可以舉出例如自由基聚合，并且作為其具體的方法，可以舉出例如溶液聚合法、懸浮聚合法、乳液聚合法和本體聚合法等。聚合反應通常在聚合引發劑的存在下，根據需要在還原劑、鏈轉移劑或分散劑等的存在下，在水、有機溶劑或它們的混合物中實施。作為還原劑，可以舉出例如異抗壞血酸鈉、焦亞硫酸納、抗壞血酸。作為鏈轉移劑，可以舉出例如2-巰基乙醇、α-甲基苯乙烯二聚物、巰基乙酸-2-乙基己酯、月桂硫醇。作為分散劑，可以舉出例如失水山梨醇酯、月桂醇等表面活性劑。
作為有機溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇等低級醇類；二醇醚類；二醇酯類。此外， 未反應的單體的除去方法等也可以按照公知的方法進行。作為本發明的聚乙烯醇聚合物的原料的聚乙烯醇，可以舉出平均聚合度為約 100 2000、優選為約200 1300、更優選為平均聚合度為約200 900、進一步優選為平均聚合度為約200 600、最優選為平均聚合度為約300 500左右的聚乙烯醇。此外，聚乙烯醇的皂化度通常為約96摩爾%以下、優選為約78 96摩爾％左右。 在此，聚乙烯醇的皂化度是指，在將聚乙酸乙烯酯的乙酸基取代為羥基來制成聚乙烯醇的工序中被取代的羥基的比例。這樣的部分皂化聚乙烯醇可以通過將乙酸乙烯酯進行自由基聚合，對所得到的聚乙酸乙烯酯進行適當皂化來制造，并且可以通過利用本領域公知的方法來適當控制聚合度、皂化度，來制造所期望的聚乙烯醇。需要說明的是，這樣的部分皂化聚乙烯醇也可以使用市售產品，例如可以使用Gohsenol (登錄商標)EG05 (日本合成化學工業社制)、EG25 (日本合成化學工業社制)、PVA203 (Kuraray社制)、PVA204 (Kuraray社制)、 PVA205 (Kuraray 社制)、JP-04 (日本 VAM&P0VAL 社制)、JP-05 (日本 VAM&P0VAL 社制)等。此外，作為聚乙烯醇的衍生物，可以舉出各種改性聚乙烯醇，例如胺改性聚乙烯醇、乙烯改性聚乙烯醇、羧酸改性聚乙烯醇、二丙酮改性聚乙烯醇、硫醇改性聚乙烯醇等。這些改性聚乙烯醇可以使用市售產品、或者可以使用由該領域中公知的方法來制造的物質。作為聚乙烯醇聚合物的原料的聚乙烯醇或其衍生物可以為單獨1種，也可以為將 2種以上的聚乙烯醇或其衍生物并用的物質。可以適當設定并用時的比例。例如，可以將平均聚合度300的聚乙烯醇和平均聚合度1500的聚乙烯適當混合，而用作聚乙烯醇原料。作為與聚乙烯醇進行聚合的聚合性乙烯基單體，可以舉出例如不飽和羧酸類或其鹽類、不飽和羧酸的酯類、不飽和腈類、不飽和酰胺類、芳香族乙烯基類、脂肪族乙烯基類、 含不飽和鍵的雜環類及它們的鹽。作為不飽和羧酸類，可以舉出例如丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、富馬酸、馬來酸、 衣康酸等。作為不飽和羧酸類的鹽類，可以舉出例如上述不飽和羧酸的堿金屬鹽、銨鹽、烷基胺鹽。作為不飽和羧酸的酯類，可以舉出例如上述不飽和羧酸的取代或無取代的烷基
酯、環狀烷基酯、聚亞烷基二醇酯。具體地說，可以舉出丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸環己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙酯、聚乙二醇丙烯酸酯(聚乙二醇和丙烯酸的酯)、聚丙二醇丙烯酸酯(聚丙二醇和丙烯酸的酯)等丙烯酸酯類。此外，可以舉出甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(聚乙二醇和甲基丙烯酸的酯)等甲基丙烯酸酯類。作為不飽和腈類，可以舉出例如丙烯腈、甲基丙烯腈等。作為不飽和酰胺類，可以舉出例如丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺等。作為芳香族乙烯基類，可以舉出例如苯乙烯、α -甲基苯乙烯等。作為脂肪族乙烯基類，可以舉出例如乙酸乙烯酯等。作為含不飽和鍵的雜環類，可以列舉例如N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰基嗎啉等。
其中，優選的聚合性乙烯基單體為通式[1]所示的化合物。H2C = C(R1)-COOR2[1]〔式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1 4個碳原子的烷基。〕具體地說，可以舉出丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丁酯。丙烯酸和甲基丙烯酸也可以使用它們的鹽。例如，可以使用它們的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、或烷基胺鹽等。這些聚合性乙烯基單體可以單獨使用1種，也可以將2種以上組合使用。例如，可以使不飽和羧酸類或它們的鹽和不飽和羧酸的酯類這樣的2種乙烯基單體與聚乙烯醇進行共聚。特別是，在本發明中，優選的是，使2種以上的聚合性乙烯基單體與聚乙烯醇進行共聚。在將2種以上的聚合性乙烯基單體并用的情況下，優選將⑴選自由丙烯酸、甲基丙烯酸、它們的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽組成的組中的至少1種、和(II)選自由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯組成的組中的至少1種組合使用，更優選將(I)丙烯酸和/ 或甲基丙烯酸、和(II)甲基丙烯酸甲酯組合使用。此外，在將2種以上的聚合性乙烯基單體并用的情況下，它們的比例沒有特別的限制。例如在將(I)選自由丙烯酸、甲基丙烯酸、它們的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽組成的組中的至少1種、和(II)選自由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯組成的組中的至少1 種組合使用的情況下，(I)和(II)的重量比為0.5 9. 5 5 5，優選為1 9 4 6， 更優選為1 9 3 7。更具體地說，例如，相對于聚合性乙烯基單體總計量，(I)的重量比優選為5 50 重量％、更優選為10 40重量％，(II)的重量比優選為50 95重量％、更優選為60
90重量％。另外，在使用丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯作為聚合性乙烯基單體的情況下，其重量比優選為約3 7 0.5 9. 5、更優選為約1. 25 8.75。例如，作為優選的聚乙烯醇共聚物，可以舉出使丙烯酸和甲基丙烯酸酯與聚乙烯醇進行共聚而得到的共聚物。更具體地說，可以舉出使丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯與聚乙烯醇進行共聚而得到的共聚物。所用的聚乙烯醇和聚合性乙烯基單體的重量比(聚乙烯醇聚合性乙烯基單體) 優選為約6 4 9 1、更優選為約8 2。具體地說，作為本發明的包衣用組合物中的優選的(A)聚乙烯醇聚合物可舉出將平均聚合度約100 2000的聚乙烯醇、與甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸進行共聚而得到的聚乙烯醇聚合物，共聚時的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的重量比(聚乙烯醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸)為約(60 90 7 38 0.5 12)、特別優選為約 (80 17. 5 2. 5)。需要說明的是，聚乙烯醇聚合物中的聚乙烯醇和聚合性乙烯基單體的重量比與進行共聚時所用的聚乙烯醇和聚合性乙烯基單體的重量比相同。于是，聚合物中的聚乙烯醇和聚合性乙烯基單體的聚合摩爾比可以利用NMR來測定，并且，聚乙烯醇和各聚合性乙烯基單體的分子量也是公知的，因此，即使在共聚時所用的各物質的量不明確，也可以基于這些信息來算出共聚物的聚乙烯醇和聚合性乙烯基單體的重量比。共聚的方法可以使用公知的方法。例如，可以向水中添加聚乙烯醇和/或其衍生物，加溫并溶解，接著添加上述聚合性乙烯基單體中的至少1種和聚合引發劑，進行共聚而得到本發明的聚乙烯醇聚合物。例如，可將聚乙烯醇和/或其衍生物分散在離子交換水中， 在90 100°C使其完全溶解后，加入上述聚合性乙烯基單體中的至少1種并進行氮置換，加入聚合引發劑并進行反應2 5小時左右。根據添加在水中的聚乙烯醇和/或其衍生物、 以及聚合性乙烯基單體的重量比，決定上述(A)的聚乙烯醇聚合物中的聚乙烯醇和/或其衍生物、以及聚合性乙烯基單體的重量比。因此，添加在水中的重量比優選為上述(A)的聚乙烯醇聚合物中的聚乙烯醇和/或其衍生物以及聚合性乙烯基單體的重量比。作為聚合引發劑，可以使用該領域中所用的物質。例如可以舉出過硫酸鉀、過硫酸銨、過氧化氫等無機過氧化物；過乙酸或叔丁基過氧化氫等有機過氧化物；或偶氮化合物寸。需要說明的是，作為本發明的聚乙烯醇聚合物，還可以使用市售產品，例如可以使用P0VAC0AT(登錄商標)Type F(大同化成工業(株)制)等。(2) rnm^w-h^作為纖維素系高分子，優選使用將纖維素的羥基進行了酯化或醚化的高分子。具體地說，可以舉出羥丙基甲基纖維素(在日本藥典中也被稱為羥丙甲纖維素。 以下，也稱為“HPMC”)、羥丙基纖維素(以下，也稱為“HPC”)、甲基纖維素(以下，也稱為 “MC”)、羥乙基纖維素(以下，也稱為“HEC”)等。它們可以單獨使用1種，也可以使用2種以上。特別是，從降低粘附性的效果高的觀點考慮，優選為HPMC和HPC。纖維素系高分子的重均分子量只要在發揮本發明的效果的范圍內就沒有特別限定，但通常為10000 200000g/mol左右、優選為20000 50000g/mol左右。如果為 10000g/mol以上，則從降低粘附性的效果、提高干燥效率的方面考慮是優選的。此外，如果為200000g/mol以下，則發生由于包衣溶液的粘度上升而導致的作業上的不良情況的可能性少。需要說明的是，該重均分子量是利用GPC法來測定的。此外，纖維素系高分子的酯化或醚化的程度只要不損壞本申請發明的效果就沒有特別限制。特別是在使用HPMC的情況下，優選為被引入的取代基的比例在將纖維素的總羥基定為100 %時，甲氧基為19 33 %、羥丙氧基為4 12 %的物質，更優選為甲氧基為28 30%、羥丙氧基為7 12%的物質。需要說明的是，這樣的纖維素系高分子為公知的或者可容易由公知的方法來制造，也可以購入市售產品使用。例如，可以購自信越化學工業株式會社或日本曹達株式會社寸。通過含有纖維素系高分子，可以發揮這樣的效果可以在維持由上述“聚乙烯醇聚合物”組成的包衣用組合物所具有的防潮性能的同時，提高包衣速度、提高包衣制劑的生產性。(3)包衣用組合物
本發明的包衣用組合物的特征在于，包含上述(A)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下，將至少1種聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚后的聚合物或共聚物(聚乙烯醇聚合物)、和上述(B)纖維素系高分子。(A)和⑶的比例只要在能夠發揮本發明的效果的范圍內就沒有特別限定，但以重量比計為(A) (B) = 1 0.02 2. 5、優選為1 0. 05 2. 3、更優選為1 0. 1 0.7左右。如果相對于(A)的(B)的比例為0.02以上，則粘附性降低，從生產性的改善方面考慮是優選的。此外，如果為2. 5以下，則防潮功能降低的可能性少。特別是，如果為0.7 以下，則防潮功能降低的可能性更少。此外，本發明的包衣用組合物中的(A)聚乙烯醇聚合物的量只要在能夠發揮本發明的效果的范圍內就沒有特別的限定，但相對于組合物總量，以固形成分換算為30 98重量％、優選為60 90重量％左右。如果為約98重量％以下，則從生產性的改善方面考慮是優選的。此外，如果為約30重量％以上，則防潮功能降低的可能性少。此外，本發明的包衣用組合物中的(B)纖維素系高分子的量只要在能夠發揮本發明的效果的范圍內就沒有特別的限定，但相對于組合物總量，以固形成分換算為2 70重量％、優選為10 40重量％左右。如果為約2重量％以上，則從生產性的改善方面考慮是優選的。此外，如果為約70重量％以下，則防潮功能降低的可能性少。本發明的組合物的形態也沒用特別限定。例如，可以為含㈧和⑶的組合物，也可以為將(A)和(B)添加在溶劑中而得到的組合物等。即，可以為將(A)、(B)和溶劑混合的組合物等。作為溶劑，可以舉出例如水、親水性有機溶劑、或者它們的混合物。作為親水性有機溶劑，可以列舉例如乙醇等醇、甘油或聚乙二醇等多元醇等。水和親水性有機溶劑的混合比例沒有特別的限定，可以適當設定。例如可以例示水親水性有機溶劑的重量比為 1 0.1 10左右。通常在醫藥、獸藥、農藥、肥料、食品等中實際使用時，優選的是，包衣組合物通過散布、噴霧等手段以水性溶液、水性分散液、有機溶劑溶液或有機溶劑分散液的形態供于包衣。溶劑與㈧和⑶的重量比雖然沒有特別的限制，但在將㈧和⑶的總計重量定為1時，可以例示溶劑優選為5 50左右、更優選為10 40左右。此外，還可以在能夠發揮本發明的效果的范圍內，在本發明的包衣用組合物中含有除㈧和⑶以外的其他成分。作為其他成分，可以舉出防凝聚劑、色素、增塑劑、潤滑劑、調味劑、香料等。例如可以列舉二氧化鈦、滑石、硬脂酸鎂、各種食用色素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸鉀、甜菊等各種高甜味度甜味料；薄荷味、各種水果味、巧克力味、咖啡味、紅茶味、香草味等各種香料類；各種氨基酸類、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸、醋酸、醋酸酐、己二酸、 馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、海藻酸、葡萄糖酸、煙酸等各種有機酸或它們的鹽等，可以將它們使用1種或2種以上組合使用。作為本發明包衣用組合物的包衣的方法，可以舉出涂布。具體地說，例如可以通過噴霧、浸漬等進行涂布。其中，優選通過噴霧進行涂布。噴霧涂布可以利用使用了公知的裝置的方法來進行。例如，可以為利用鍋包衣裝置、滾筒式包衣裝置、流化包衣裝置的通常的方法中的任一種。它們優選為通氣式包衣裝置，可根據成為適用對象的劑型來適當區別使用通常廣泛使用的流化床包衣裝置、流化轉動包衣裝置、片劑包衣裝置、全自動式包衣裝置等。作為流化床包衣裝置，具體可以舉出噴動床包衣裝置。本發明的包衣用組合物的適用對象也沒有特別限定，例如可以舉出固體制劑、健康食品、食品等。其中，本發明可適合用于固體制劑的包衣。作為固體制劑，可以舉出例如片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑等。例如，本發明的包衣用組合物可用于片劑的薄膜包衣。本發明的包衣用組合物可以降低包衣的粘附性，提高包衣速度，而提高包衣制劑的生產性。而且本發明的包衣用組合物還具備由聚乙烯醇共聚物組成的包衣組合物所具有的特性，因此特別是在防潮性能方面優異。再進一步地，本發明的包衣組合物具有掩蓋醫藥、獸藥、農藥、肥料、食品等的不愉快的氣味的效果。作為這樣的不愉快的氣味，可以舉出例如醫藥(例如L-半胱氨酸、鹽酸硫胺素、蛋氨酸、消化酶制劑、各種生藥類)或者源自農藥的獨特的不愉快的氣味或刺激性氣味，進一步可以舉出源自各種食品的不愉快的氣味(例如，魚腥味、甑味( > 卜 > 卜臭)、 禽肉味等)等，本發明的包衣組合物對抑制這樣的氣味有效。此外，還具有掩蓋醫藥、食品等苦味的效果。呈現苦味的醫藥沒有特別的限制，但可以舉出例如醋氨酚、鹽酸吡多辛、無水咖啡因、氯丙嗪、紅霉素、苯巴比妥、鹽酸異丙嗪等。進而，對于可能與其他制劑發生相互作用的不穩定的醫藥，例如對于通過混合造成熔點下降的異丙安替比林和醋氨酚、或者通過混合變色的苯丙醇胺和馬來酸氯苯那敏等，適用本發明的包衣組合物，由此可以防止這樣的相互作用。再進一步地，本發明的包衣組合物具有防止透氧效果，因此對容易引起氧化分解的醫藥(例如抗壞血酸、維生素A、維生素E等)、獸藥、農藥、肥料、食品的包衣有用。(4)包衣制劑本發明的包衣制劑為在固體制劑等的表面上包覆有上述本發明的包衣用組合物的制劑。作為固體制劑，可以舉出醫藥、獸藥、農藥、肥料、食品等固體制劑，優選為日本藥典第15改正制劑總則記載的固體制劑，例如可以列舉片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑等。固體制劑可以由制劑學上通常使用的方法來制造。例如，在片劑的情況下，有直接粉末壓片法、干式顆粒壓片法、半干式顆粒壓片法或濕式顆粒壓片法等。用本發明的包衣用組合物來包覆固體制劑的方法也沒有特別限定，可以由制劑學上通常使用的方法來包覆。例如有鍋包衣法、流化床包衣法、轉動流化床包衣法等。此外，本發明的包衣用組合物的包覆量可根據制劑的大小等適當設定，以相對于包衣前的制劑重量的包衣用組合物的重量％計，通常為1 100%左右，特別是2 50%左右ο此外，填充到本發明的制劑中的醫藥品只要發揮本發明的效果就沒有特別限定， 可以舉出例如選自滋養強壯保健藥、解熱鎮痛消炎藥、精神藥物、抗焦慮藥、抗抑郁藥、催眠鎮靜藥、鎮痙藥、作用于中樞神經系統的藥物、腦代謝改善劑、腦循環改善劑、抗癲癇劑、交感神經興奮劑、胃腸藥、制酸劑、抗潰瘍劑、鎮咳去痰劑、鎮吐劑、呼吸促進劑、支氣管擴張齊 、抗過敏藥、牙科口腔藥物、抗組胺劑、強心劑、抗心律不齊劑、利尿藥、降壓劑、血管收縮藥、冠狀血管擴張藥、末梢血管擴張藥、高脂血癥藥、利膽劑、抗生素、化療劑、糖尿病藥、骨質疏松癥藥物、抗風濕藥、骨骼肌松弛藥、鎮痙劑、激素藥、生物堿類麻醉藥、磺胺劑、治痛風藥、抗凝劑、抗癌劑等中的1種或2種以上的成分。此外，在本發明的制劑中除了上述醫藥品以外還可以添加固體制劑中所用的公知的添加劑，例如，防凝聚劑、色素、增塑劑、潤滑劑、調味劑、香料等。本發明的包衣制劑在提高生產性的同時，具有利用由聚乙烯醇聚合物組成的包衣液來包衣的制劑的特性，因此特別是在防潮性能方面優異。此外，還可以具有如上所述的效^ ο實施例下面記載實施例和比較例，對本發明進行更詳細的說明，但本發明并不受這些實施例的任何限制。1.包衣用組合物實施例A在裝有冷卻回流管、滴液漏斗、溫度計、氮氣導入管和攪拌裝置的可拆式燒瓶中， 放入聚乙烯醇(EG05、平均聚合度500、皂化度88%、日本合成化學制)175. Sg、離子交換水582. 3g，在常溫下使它們分散后，在95°C使它們完全溶解。接著，添加丙烯酸5. 4g、甲基丙烯酸甲酯37. 3g，氮置換后升溫至50°C，然后添加叔丁基過氧化氫8. 5g、異抗壞血酸鈉 8. 5g，4小時后終止反應。將其干燥并粉碎得到聚乙烯醇共聚物(粉末)。以下，將該聚乙烯醇共聚物也標記為PVA共聚物。該PVA共聚物中，(聚乙烯醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸) 的重量比為約(80 17.5 2.5)。將該？￥4共聚物4.758和羥丙基甲基纖維素(幾-51 (登錄商標)、信越化學工業(株)制、重均分子量35600g/mol)0. 25g溶解于62. 5g的精制水來制作包衣液。需要說明的是，對于所用的該羥丙基纖維素而言，被引入的取代基的比例在將纖維素的總羥基定為100%時，甲氧基為約四％、羥基丙氧基為約10%。實施例BPVA共聚物的量使用4. 5g來代替4. 75g，HPMC的量使用0. 5g來代替0. 25g，除此以外，與實施例A同樣地制作包衣液。實施例CPVA共聚物的量使用4. 25g來代替4. 75g，HPMC的量使用0. 75g來代替0. 25g，除此以外，與實施例A同樣地制作包衣液。實施例DPVA共聚物的量使用4. Og來代替4. 75g，HPMC的量使用1. Og來代替0. 25g，除此以外，與實施例A同樣地制作包衣液。實施例EPVA共聚物的量使用3. 5g來代替4. 75g，HPMC的量使用1. 5g來代替0. 25g，除此以外，與實施例A同樣地制作包衣液。實施例FPVA共聚物的量使用2. 5g來代替4. 75g，HPMC的量使用2. 5g來代替0. 25g，除此以外，與實施例A同樣地制作包衣液。實施例GPVA共聚物的量使用1. 5g來代替4. 75g，HPMC的量使用3. 5g來代替0. 25g，除此以外，與實施例A同樣地制作包衣液。
實施例H使PVA共聚物4. Og和羥丙基纖維素(NISSO HPC-L (登錄商標)、日本曹達(株) 制)1. Og溶解于62. 5g的精制水來制作包衣液。比較例A將PVA共聚物5. Og溶解于62. 5g的精制水來制作包衣液。比較例B將HPMC(TC_5R(登錄商標)、信越化學工業(株)制、重均分子量35600g/mol) 5. Og 溶解于62. 5g的精制水來制作包衣液。2.包衣方法使用帶導向管的噴動床包衣裝置(Grow Max 140Fuji Paudal (株)制)，對片劑徑Φ 8. 1mm、重量195mg的未包衣片50g進行了包衣。包衣條件如下。供氣溫度60°C，供氣風量0. 96m3/分鐘，排氣溫度45°C，噴氣壓0. 08MPa,導向管高度 140mmο3.包衣諫度的評價使用實施例A G及比較例A的包衣液，進行了對上述片劑進行包衣時的速度的比較研究。結果示于表1。需要說明的是，在用盡包衣液的時刻終止包衣。按照下述評價基準目視判斷結果。需要說明的是，“凝聚”是指，片劑彼此粘著，而形成由2個以上的片劑構成的結塊的狀態。〇無片劑的粘著，可以順利進行包衣。Δ 片劑有時粘著于導向管內壁，稍微產生凝聚、或者凝聚率為10%以下。在此， 凝聚率是指，2個以上的片劑粘連在一起的物質的重量在總片劑的重量中的比例。X 片劑接連不斷地粘著于導向管內壁，產生凝聚，片劑不能移動，因此不能進行包衣。此外，在表1中，以PVA共聚物HPVC或HPC的方式記載的比例表示基于重量比的、 相對于PVA共聚物的HPMC或HPC的大致比例。[表 1]
權利要求
1.一種包衣用組合物，其特征在于，包含(A)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下，將至少1種聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚后的聚合物或共聚物、和(B)纖維素系高分子。
2.根據權利要求1所述的包衣用組合物，其中，聚合性乙烯基單體選自由不飽和羧酸類或其鹽類、和不飽和羧酸的酯類組成的組。
3.根據權利要求1所述的包衣用組合物，其中，聚合性乙烯基單體為下述通式[1]所示的化合物或其鹽，H2C = C(R1)-COOR2 [1]式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1 4個碳原子的烷基。
4.根據權利要求1所述的包衣用組合物，其中，(A)的聚合物或共聚物為在聚乙烯醇和 /或其衍生物的存在下，將(I)和(II)的聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚后的聚合物或共聚物(I)選自由丙烯酸、甲基丙烯酸、它們的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽組成的組中的至少 1種；(II)選自由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯組成的組中的至少1種。
5.根據權利要求5所述的包衣用組合物，其中，(II)為甲基丙烯酸甲酯。
6.根據權利要求1 5中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，纖維素系高分子為選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羥乙基纖維素組成的組中的至少1 種。
7.根據權利要求1 6中任一項所述的包衣用組合物，其中，所述㈧和⑶的比例以重量比計為(A) (B) = 1 0.02 2. 5。
8.—種包衣制劑，其是將權利要求1 7中任一項所述的包衣用組合物包衣于固體制劑而成的包衣制劑。
9.一種制造包衣制劑的方法，其包括將權利要求1 7中任一項所述的包衣用組合物涂布于固體制劑的工序。
10.一種對固體制劑進行包衣的方法，其包括將權利要求1 7中任一項所述的包衣用組合物涂布于固體制劑的工序。
全文摘要
本發明的課題在于提供一種包衣用組合物，其可以在維持以聚乙烯醇聚合物為主成分的包衣組合物所具有的優異的防潮性能的同時，提高包衣處理速度、提高生產性。通過如下包衣用組合物，可以解決該課題，所述包衣用組合物的特征在于，包含(A)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下，將至少1種聚合性乙烯基單體進行聚合或共聚后的聚合物或共聚物、和(B)纖維素系高分子。
文檔編號A61K47/38GK102470177SQ20108003691
公開日2012年5月23日 申請日期2010年8月31日 優先權日2009年8月31日
發明者吉野廣祐, 林優佑, 森內利明, 高乘亞香音 申請人:日新化成株式會社