專利名稱：遞送系統的制作方法
遞送系統本發明涉及活性成分的易碎遞送系統(delivery system)和制造這種遞送系統的方法。本發明還涉及易碎遞送系統在個人護理組合物，特別是口腔護理組合物中的用途和它們用于遞送香料、香精和著色劑的用途。WO 08/01586 (Groves)公開了包含具有芯和涂層的膠囊的口腔護理組合物，該涂層包含熔點為至少70°C的蠟(was)、油和乳濁劑，該芯包含油、顏料和剪切稀化結構化劑。US 4,071,614 (Grimm)公開了含有包囊香料的牙粉。US 6，060，084 (Sullivan等人)公開了制備包含軟化溫度高于大約70°F的殼材料的芯-殼容納(containment)系統的方法。GB 1, 381, 444 (Blendex-fferke R. Schneider & Co.)公開了包含具有透明殼并包封著色劑的微囊(microcapsule)的牙膏制劑。US 3，914，405 (Shepherd和Gould)公開了包含包封在親水聚合物中的香料的牙
膏組合物。WO 2005/123023 (Ribi)公開了包含能在pH改變時變色的材料的牙膏組合物。在本發明的第一方面中，提供包含易碎附聚物的遞送系統，所述易碎附聚物包含油、熔點至少50°C的蠟和活性成分，其特征在于該易碎附聚物在其內具有氣穴(air pockets)。在本發明的第二方面中，提供遞送活性成分的方法，包括在包含油和熔點至少 50°C的蠟的易碎附聚物中摻入所述活性成分，將所述易碎附聚物施加至所需遞送位置，接著是剪切或壓力誘發的所述易碎顆粒的破裂，由此釋放該活性成分，其特征在于該易碎附聚物在其內具有氣穴。 在本發明的第三方面中，提供遞送系統制造方法，包括形成油、熔點至少50°c的蠟和活性成分的均勻混合物，將所述均勻混合物添加到水中并且將氣泡引入所述均勻混合物中，該均勻混合物及其所添加至的水都在大于該蠟的熔點的溫度下，將所得水分散體冷卻至低于該蠟的熔點的溫度，接著干燥所得蠟質附聚物。本發明的遞送系統常用于實現活性成分的延緩釋放(delayed release)，通過該遞送系統內所含的附聚物上的剪切或壓力引發該釋放。該附聚物內的氣穴有助于該附聚物的破裂，由此釋放活性成分。該遞送系統可選擇地可被視為包囊系統，活性成分容納在該附聚物內直至它們破裂。但是，必須記住，與許多包囊系統中的情況不同，活性成分一般均勻遍布在該附聚物中。該遞送系統可用于一系列組合物。其特別適用于施加到人體表面上的個人護理組合物。在這種組合物的使用過程中，通常通過手摩擦或將該附聚物壓在皮膚上來提供使該附聚物破裂所需的剪切或壓力。該遞送系統尤其適用于口腔護理組合物，如牙膏。在牙膏中，通常由人工或電動牙刷提供使該附聚物破裂所需的剪切或壓力。該遞送系統可用于在使用牙膏時實現香料的延緩釋放。在特別優選的應用中，該遞送系統能從牙膏中延緩釋放著色劑，特別是顏料。
在某些優選用途中，該附聚物的破裂和活性成分的隨之釋放可用作產生剪切或壓力的活動已進行了“所需”時間的指示。例如，當在牙膏中使用遞送系統并且產生剪切或壓力的活動是刷牙時，活性成分的釋放可指示消費者其已經刷牙達到所需時間。在這種實例中，該活性成分可以是在其從該附聚物中釋放時改變牙膏-唾液混合物的顏色的著色劑。 公認的是，大多數人的刷牙時間不到2分鐘的最低推薦時間。本發明能通過向人們清楚指示其何時刷到推薦時間而助于解決這種問題。最通常通過該遞送附聚物貼著硬表面剪切來引起該附聚物的破裂。當用在牙膏中時，該附聚物旨在貼著牙齒剪切。該附聚物具有優選1 χ IO4至1 χ IO7 Pa，更優選1 χ IO5至1 χ IO6 1 的平均屈服應力。可以通過調節引入其中的氣穴的體積和/或通過改變蠟油比率來改變該附聚物的機械強度。該附聚物的平均屈服應力是它們的易碎性的量度。該附聚物可以以使用它們的組合物的0. 01至50重量％的量存在。它們優選占該組合物的0. 5至10重量％。當用在個人產品中時，這樣的量可提供在使用過程中的最佳感官益處以及在附聚物破裂時該活性成分的最佳釋放模式。該附聚物的粒度優選使得至少90體積％在300至800微米的范圍內。可以通過激光散射技術進行該附聚物的粒度分布的測量。已經發現，小于300微米的附聚物在優選用途中沒有充分破裂。還已經發現，大于800微米的附聚物在優選用途中傾向于具有遞送問題。牙膏中的使用是優選用途，特別是使著色劑在刷牙過程中延緩釋放到口腔中。 該附聚物通常具有主要地球形。油優選獲自動物、植物或礦物來源。優選來源是植物來源，如水果和植物種子。優選的油是橄欖油、琉璃苣油、櫻草油、落花生油、低芥酸菜籽油(canola oil)、紅花油、米糠油、花生油和其它植物籽油，包括葵花籽油。最優選的油是葵花籽油，特別是具有較高抗酸敗性的所謂高油酸葵花籽。當該遞送系統用在化妝品中時，油的選擇特別重要，當該遞送系統用在牙膏中時，這尤其重要。該附聚物中油的量優選為30至70重量％，更優選40至60重量％，最優選43至53
重量％。蠟優選是熔點大于70°C，更優選大于80°C的蠟。優選的蠟包括巴西棕櫚蠟、中國蟲蠟、小燭樹蠟(candililla wax)、蓖麻蠟、日本蠟和合成蠟，如高分子量石蠟和微晶蠟。特別優選的蠟是蓖麻蠟80 (熔點80°C)和巴西棕櫚蠟(熔點80-85°C)，巴西棕櫚蠟最優選。在該遞送系統用在某些組合物中時，選擇正確的蠟可產生令人驚訝的益處。例如， 已經發現，巴西棕櫚蠟在也包含陰離子型表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉的組合物中產生具有驚人好的穩定性的附聚物。當使用單硬脂酸甘油酯作為附聚物中的蠟時，該附聚物不適于用在包含陰離子型表面活性劑的組合物中，該表面活性劑傾向于使這種附聚物失穩定 (destabilize)。該附聚物中蠟的量優選為20至60重量％，更優選25%至50重量％，最優選30至
40重量％。蠟用于使該附聚物結構化，將它們結合在一起。蠟和油之間的優選重量比為20:80至80:20，更優選30:70至50:50。當所用的蠟是巴西棕櫚蠟且所用的油是葵花籽油時，蠟/油的優選比率優選為大約40:60。蠟和油之間的比率影響該附聚物的易碎性，并對賦予該附聚物在加工過程中的最佳抗破裂性以及最佳活性成分釋放模式而言是重要的。本發明能使活性成分具有延緩釋放模式。當活性成分是香料或香精時，這可產生特別的益處。本發明還可用于保護該活性成分以隔絕其所處的組合物的環境。因此，在一些實施方案中，該活性成分是與想要使用其的組合物不相容的組分。在某些實施方案中，該活性成分可以是著色劑，在通過剪切或壓力使該附聚物破裂時釋放顏色。對于消費者這可充當產生剪切或壓力的活動已進行了 “所需”時間的可見信號。當活性成分是著色劑時，其優選是顏料。顏料通常不溶于水和不溶于該附聚物中所含的油-蠟混合物中。優選顏料是藍色、紅色、綠色、黃色、紫色或橙色的。最優選的是藍色。尤其優選的是選自 CI 14720、CI 15985、CI 16035、CI 16255、CI 19140、CI 42051、CI 42053、CI 42090,CI 47005,CI 73360,CI 74160,CI 74260,CI 75470,CI 75810,CI 77007,CI 77491 和CI 77492的那些。當該附聚物在牙膏中用于此用途時，這些顏料提供刷牙已進行了所需時間的最佳視覺信號。該附聚物中活性成分的量優選為0. 1至30重量％，更優選1重量％至25重量％， 最優選5至20重量％。當活性成分是顏料時，總組合物中的顏料量優選為最多0. 3重量％，更優選最多
0. 2重量％。活性成分通常均勻遍布在該附聚物中。活性成分優選不溶于該附聚物的其它組分。該附聚物內的氣穴可以由用于制備該附聚物的蠟和油的熔融混合物內的氣泡產生。在將該熔融混合物冷卻至低于其熔點時，該氣泡作為氣穴夾帶在該固體附聚物中。該氣穴通常占該附聚物的10至50體積％。該氣穴優選占該附聚物的15體積％， 更優選20體積％，最優選30體積％。該氣穴優選占該附聚物的最多45體積％，更優選最多 40體積％，最優選最多35體積％。按體積計的這些量應被理解為是平均值并造成顆粒的最佳易碎性。附聚物內的各個氣穴的體積通常不均勻，也就是說，氣穴的尺寸不等。氣穴傾向于大部分是球形的，盡管卵形氣穴也可能。大多數，即至少90體積％的氣穴傾向于具有它們所處的附聚物的最大尺寸或直徑的1至30%的最大尺寸或直徑。此數字作為該遞送系統中的附聚物的平均值應用。這種尺寸的氣穴傾向于優化該附聚物的易碎性。附聚物內的各個氣穴的分布通常不均勻，也就是說，該分布傾向于沒有規則型式。該附聚物中可能存在其它組分。可用的特定組分是熱解法二氧化硅(fumed silica)，含量通常為該附聚物的1至10重量％。這種組分可產生制造益處。該附聚物的優選附加組分是表面涂層。該涂層可用于降低活性成分透過附聚物表面漏出或滲出。其還用于遮蔽活性成分的顏色，特別是當活性成分是著色劑時。該遞送系統制造方法包括形成油、熔點至少50°C的蠟和活性成分的均勻混合物。 通常，將蠟加熱至高于其熔點的溫度，并將油和活性成分混入其中。獨立地，也將水加熱至高于蠟的熔點。
將蠟和油的均勻混合物添加到水中或反之亦然，同時將氣泡引入到所述均勻混合物中，在整個添加過程中使溫度保持高于蠟的熔點。可以通過本領域已知的任何方式將氣泡引入該油-蠟混合物中。典型方法包括以充足速率攪拌水以使其含有氣泡，隨后在連續攪拌下添加到該油-蠟混合物中。隨后將附聚物在水中的所得水分散體冷卻至低于該蠟的熔點的溫度。這優選以可被稱作急冷(crash cooling)的方式快速進行。該冷卻優選包括在少于30分鐘內降溫大于30°C。通常，通過將冷水(環境溫度或更低)添加到該分散體中來實現冷卻。最后，將該附聚物干燥以除去至少一部分與其結合的水。可以使用流化床干燥器將表面涂層施加到附聚物上。在這樣的方法中，可以將附聚物與涂布劑(例如二氧化鈦)共混，使用溫度足以使該附聚物開始熔融的熱空氣“流化”該混合物。隨著附聚物熔融，該涂布劑粘著到附聚物表面上并由此涂布它們。該附聚物一經涂布，使它們冷卻，隨后任選篩分以獲取所需粒度(size)。在如上所述進行涂布時，涂布劑的量需要大于附聚物的量。優選使用按重量計至少10:1的涂布劑與附聚物的比率。通常將該附聚物配制到組合物中。在所述組合物的制造中，該附聚物優選作為最后組分添加以避免該附聚物的過早破裂。在其中使用該附聚物的組合物通常具有其它組分。通常，存在一定形式的附聚物載體。該載體通常在附聚物的使用溫度下能流動，即其是流體。其更通常是流體、糊劑或凝膠。為使附聚物留存在該載體中，要求附聚物不溶于該載體。在其中使用該附聚物的許多組合物中，優選組分是表面活性劑，特別是陰離子型表面活性劑。當該組合物中存在陰離子型表面活性劑時，該附聚物優選包含巴西棕櫚蠟。在優選實施方案中，該附聚物用作口腔護理組合物，特別是牙膏組合物的一部分。口腔護理組合物可包含本領域中常見的其它成分。它們可包括
抗微生物劑，例如三氯生、氯己定、銅_、鋅-和亞錫鹽，如檸檬酸鋅、硫酸鋅、甘氨酸鋅、檸檬酸鈉鋅和焦磷酸亞錫，血根堿提取物、甲硝唑、季銨化合物，如十六烷基氯化吡啶棒；雙胍，如氯己定二葡糖酸鹽、海克替啶、奧替尼啶、阿來西定；和鹵化雙酚化合物，如 2，2’亞甲基雙-(4-氯-6-溴酚)；
抗炎藥，如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、消炎痛等；
防齲藥，如氟化鈉和氟化亞錫、氟化胺類、單氟磷酸鈉、三偏磷酸鈉和酪蛋白； 菌斑緩沖劑，如脲、乳酸鈣、甘油磷酸鈣和多丙烯酸鍶； 維生素，如維生素A、C和E ； 植物提取物；
脫敏劑，例如檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀和鍶鹽； 防牙垢劑，例如堿金屬焦磷酸鹽、含次磷酸鹽的聚合物、有機膦酸鹽和磷酸檸檬酸鹽 (phosphocitrates)等；
生物分子，例如細菌素、抗體、酶等； 香料，例如薄荷和留蘭香油； 蛋白質材料，如膠原； 防腐劑；乳濁劑； 著色劑； PH-調節劑； 甜味劑；
可藥用載體，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇體系等；
表面活性劑，如陰離子型、非離子型、陽離子型和兩性離子型或兩性表面活性劑； 微粒磨料，如二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸氫鈣、焦磷酸鈣、羥磷灰石、三偏磷酸鹽、 不可溶六偏磷酸鹽等，包括附聚的微粒磨料，其量通常為口腔護理組合物的3至60重量％ ； 濕潤劑，如甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇(Iactitol)等； 粘合劑和增稠劑，如羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠等以及合成聚合物，如聚丙烯酸酯和羧基乙烯基聚合物，如Carbopol ；
還可以包括可增強活性成分，如抗微生物劑的遞送的聚合化合物。此類聚合物的實例是聚乙烯基甲基醚與馬來酸酐的共聚物和其它類似的遞送增強聚合物，例如 DE-A-3, 942，643 (Colgate)中描述的那些；
緩沖該口腔護理組合物的PH和離子強度的緩沖劑和鹽；和
可包括的其它任選成分是例如漂白劑，如過氧化合物，例如過二磷酸鉀，發泡體系，如碳酸氫鈉/檸檬酸體系、變色體系等。也可以使用脂質體改進活性成分的遞送或穩定性。該口腔護理組合物可以是本領域中常見的任何形式，例如牙膏、凝膠、摩絲、氣溶膠、膠、錠劑、粉末、霜等，也可以配制到用在雙隔室型分配器中的體系中。
實施例附聚物的制造
以下列方式制備根據本發明使用的附聚物。將Keyplast Blue KG 顏料(20 克)(來自 Keystone Europe Limited)攪拌到高油酸葵花油(48克)中并將該均勻分散體添加到熔融的巴西棕櫚蠟(32克)中，進一步加熱以防止巴西棕櫚蠟固化。獨立地，用Heidolph混合機攪拌4升85°C的水。將顏料、葵花油和巴西棕櫚蠟的混合物倒入在攪拌的熱水中產生的漩渦中，并繼續攪拌大約10秒。在水中制造油滴分散體。通過添加1升冷水，急冷該油滴分散體。將所得的固化附聚物干燥并篩分產生所需粒度范圍。將顏料、葵花油和巴西棕櫚蠟的混合物以一系列攪拌器速率250 rpm、500 rpm和 1000 rpm倒入熱水中。所得附聚物的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像分別顯示在
圖1、2和3中。 要指出，提高的攪拌器速度增加附聚物中的氣穴引入。在牙膏中摻入附聚物
通過本領域中已知的方法制備如表1中所示的牙膏組合物。如上所述制備顏料附聚物。該顏料附聚物是添加到牙膏中的最后組分。將它們混合以產生均勻分散體。
權利要求
1.包含易碎附聚物的遞送系統，所述易碎附聚物包含油、熔點為至少50°C的蠟和活性成分，其特征在于該易碎附聚物在其內具有氣穴。
2.根據權利要求1的遞送系統，其中該蠟具有至少70°C的熔點。
3.根據權利要求1或權利要求2的遞送系統，其中該氣穴占該附聚物的10至50體積％。
4.根據前述權利要求任一項的遞送系統，其中該油是葵花籽油。
5.根據前述權利要求任一項的遞送系統，其中該蠟是巴西棕櫚蠟。
6.根據前述權利要求任一項的遞送系統，其中該附聚物具有1χ IO4至1 χ 107 的平均屈服應力。
7.根據前述權利要求任一項的遞送系統，其中至少90體積％的該附聚物具有在300至 800微米范圍內的粒度。
8.根據前述權利要求任一項的遞送系統，其中該附聚物包含表面涂層。
9.根據前述權利要求任一項的遞送系統，其中該附聚物包含30至70重量％油、20至 60重量％蠟和0. 1至30重量％活性成分。
10.根據前述權利要求任一項的遞送系統，其中該蠟與該油之間的重量比為30:70至 50:50。
11.根據權利要求1至10任一項的遞送系統用于遞送香精或香料的用途。
12.根據權利要求1至10任一項的遞送系統用于遞送著色劑的用途。
13.包含根據權利要求1至10任一項的遞送系統和該附聚物的載體的組合物。
14.根據權利要求13的組合物，其中該組合物是口腔護理組合物且該活性成分是著色劑。
15.根據權利要求14的組合物用于指示消費者其刷牙已達所需時間的用途。
16.遞送活性成分的方法，包括在包含油和熔點為至少50°C的蠟的易碎附聚物中摻入所述活性成分，將所述易碎附聚物施加至所需遞送位置，接著是剪切或壓力誘發的所述易碎顆粒的破裂，由此釋放該活性成分，其特征在于該易碎附聚物在其內具有氣穴。
17.遞送系統制造方法，包括形成油、熔點為至少50°C的蠟和活性成分的均勻混合物， 將所述均勻混合物添加到水中并且將氣泡引入所述均勻混合物中，該均勻混合物及其所添加至的水都在高于該蠟的熔點的溫度，將所得水分散體冷卻至低于該蠟的熔點的溫度，接著干燥所得蠟質附聚物。
18.根據權利要求17的方法，其中該冷卻步驟包括在少于30分鐘內降低大于30°C的溫度。
19.根據權利要求17或權利要求18的方法，其中該冷卻步驟包括將在環境溫度或更低溫度下的水添加到該分散體中。
20.根據權利要求17至19任一項的方法，包括使用流化床干燥器后繼表面涂布該附聚物。
21.根據權利要求20的方法，其中將該附聚物與涂布劑共混并使用溫度足以使該附聚物開始熔融的熱空氣流化該混合物。
全文摘要
包含易碎附聚物的遞送系統，所述易碎附聚物包含油、熔點為至少50℃的蠟和活性成分，其特征在于該易碎附聚物在其內具有氣穴，和這種遞送系統的制造方法。
文檔編號A61K8/92GK102470079SQ201080036535
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月28日 優先權日2009年8月19日
發明者J. 格羅夫斯 B. 申請人:荷蘭聯合利華有限公司