專利名稱：用于刺激腸道內腸促胰島素產生的吞咽式囊和方法
技術領域：
本文描述的實施方案涉及對GI系統中的細胞實施電刺激，以產生用于治療各種病癥例如糖尿病和肥胖癥的多肽的裝置和方法。更具體來說，本發明的實施方案涉及通過對胃腸(GI)系統中的細胞實施電刺激以產生葡萄糖調節激素例如腸促胰島素 (incretin),來治療糖尿病。
背景技術：
由于越來越多的消費西方飲食中存在的高脂肪和/或高卡路里食物，在美國和其他發達國家，糖尿病和肥胖癥盛行。糖尿病是其中身體不生產足夠的胰島素這種在胰腺中產生的激素，或者不能對胰島素正確響應的疾病。為將糖和其他食物轉變成能量而需要胰島素。在糖尿病中，身體不制造足夠的胰島素或者不能正常地使用自身的胰島素，或同時出現這兩種情況。這引起糖在血液中積累，通常導致各種并發癥。美國糖尿病聯合會(TheAmerican Diabetes Association)在2009年報道,在美國有2360萬兒童和成年人(相當于總人口的約7. 8% )患有糖尿病。盡管估計僅在美國就有1790萬人被診斷患有糖尿病，但接近四分之一(570萬)的糖尿病患者沒有意識到他們患有這種疾病。糖尿病的主要類型包括I型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。I型糖尿病源于身體不能生產胰島素。據估計，5-10%的被診斷患有糖尿病的美國人具有I型糖尿病。目前，幾乎所有患有I型糖尿病的人必須采用胰島素注射。2型糖尿病源于身體不能正確使用胰島素并組合有相對胰島素缺乏的狀況。大多數被診斷患有糖尿病的美國人患有2型糖尿病。許多最終發展成2型糖尿病的人經歷許多年的糖尿病前期狀態被稱為“美國最大的保健流行病”，ー種當人體血糖水平高于正常但高得尚不足以診斷為2型糖尿病時出現的狀況。到2009年止，有5700萬美國人具有糖尿病前期狀態。在發達國家中，糖尿病是非老年人中成年人失明的最顯著原因，并且是成年人中非創傷截肢的主因。此外，在美國，糖尿病性腎病是需要腎臟透析的主要疾病。自從在二十世紀二十年代胰島素變得可醫療使用以來，大多數形式的糖尿病已經可被治療。目前，許多糖尿病人使用血糖儀監測其血糖，并且每天對其自身進行一次或多次胰島素注射。然而，由于過低或過高遞送胰島素以及長期不能調節血糖，這種方法具有許多并發癥。如果疾病沒有得到足夠控制，可能發生急性并發癥，包括低血糖癥、糖尿病性酮酸中毒或非酮癥高滲昏迷。嚴重的長期并發癥包括心血管疾病、慢性腎衰竭、視網膜損傷(其可能引起失明)、神經損傷和微血管損傷(其可能引起勃起機能障礙和傷ロ愈合不良)。傷ロ、特別是足部傷ロ的愈合不良，可能引起壞疽，并可能引起截肢。其他形式的藥物治療也可獲得，例如ニ甲雙胍(被稱為甲福明ニ甲雙胍(GLUC0PHAGE))。然而，這種藥物僅僅被處方用于治療II型非胰島素依賴型糖尿病，并具有許多副作用，包括各種胃腸副作用。此外，它不可用于患有腎病的患者。其他形式的治療包括植入式胰島素泵；然而，它們成本高，并最終變得被身體排斥。因此，對于糖尿病和其他葡萄糖調節障礙的改進的治療形式，存在著需求。由體重指數(BMI)高于30所定義的肥胖癥，在美國和其他國家是重要的健康擔憂。據估計，三分之一的美國人以及全世界超過3億人肥胖。肥胖癥的并發癥包括許多嚴重和威脅生命的疾病，包括高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、卒中、充血性心カ衰竭、肺功能不全、多種骨科問題、各種癌癥和預期壽命顯著降低。有許多療法試圖治療肥胖癥，包括飲食、藥物和更侵入性治療例如胃間隔手術(stomach stapling)。然而,許多療法由于不能喚起指示人們何時吃飽的飽食信號途徑而失敗。現在，研究顯示，由食品エ業供應的許多食品，包括鹽、糖和脂肪高的食品，在腦中喚起保持進食的強烈信號應答。因此，對于改進形式的肥胖癥治療，包括能夠刺激飽食信號和/或食欲抑制信號以使人們停止進食或抑制其食 欲的治療方法，存在著需求。發明概述本發明的實施方案提供了用于刺激小腸的L-細胞以產生腸促胰島素和其他肽類的裝置和方法，用于治療各種疾病和病癥，包括糖尿病和肥胖癥。許多實施方案提供了通過電刺激L-細胞以分泌胰高血糖素樣蛋白(GLP，在本文中也稱為胰高血糖素樣肽)和其他腸促胰島素，從而刺激胰島素的產生來治療肥胖癥、糖尿病和其他葡萄糖調節障礙的方法和裝置。具體實施方案提供了吞咽式囊，用于當吞咽式囊移動經過腸道時對腸道內的L-細胞實施電刺激以分泌GLP。吞咽式囊的實施方案可以包括用于向L-細胞提供電刺激的兩個或更多個電極，用于探測吞咽式囊在腸道中的位置的傳感器，用于為吞咽式囊內的ー個或多個電部件供電的電源例如電池，以及用于控制吞咽式囊的ー種或多種操作的控制器和用于產生由電極遞送至組織的電信號的信號/波形發生器，所述電信號刺激L-細胞以產生腸促胰島素例如胰高血糖素樣肽I (GLP-I)。信號典型地包含具有可選擇的脈沖持續時間的波形例如矩形波，并可以通過結合到或偶聯到控制器的信號/波形發生器來產生。理想情況下，信號被構造成使得它刺激L-細胞以分泌腸促胰島素例如GLP-1，但是不引起吞咽式囊附近的腸部位或腸道中任何其他位置蠕動性收縮。然而，在一些實施方案中，波形發生器也可以被構造成產生兩種波形，ー種波形用于刺激L-細胞而不引起蠕動性收縮，以及第二波形用于引起蠕動性收縮以使吞咽式囊沿著腸道前迸。在后面的這些實施方案中，吞咽式囊可以包括用于檢測吞咽式囊何時停止移動或正以低于所需速度閾值移動的加速度計。在使用中，后面的這些實施方案允許吞咽式囊在具有非常慢的腸道移動的患者，例如患有腸神經病或其他相關病癥例如腸壞死的患者中前迸。當控制器接收到來自加速度計的指示吞咽式囊已經停止或移動太慢的輸入時，控制器可以發送用于波形發生器的信號，以在吞咽式囊附近的區域中產生引起腸蠕動性收縮的第二波形，其反過來推動吞咽式囊向遠端通過腸。當需要時，該過程可以以可選擇的延遲重復，以慮及蠕動性收縮的不應期。電極典型地包括至少ー對電極，其可以以各種不同位置和取向位于吞咽式囊表面上。這可以包括相對于吞咽式囊的縱軸或徑向軸的縱向方式。在具體實施方案中，電極可以包含ー對或多對位于吞咽式囊表面上的環電扱。電極可以包含本技術領域中已知的各種導電金屬，包括例如銀-氯化銀或鉬。電極的間隔可以被構造成使對腸道黏膜層下方的組織的電刺激達最低。在具體實施方案中，間隔可以被構造成將腸壁的電刺激限制到5mm或更小的深度。在各種實施方案中，至少ー個傳感器可以包括一個或多個用于檢測吞咽式囊從胃通過進入小腸的PH傳感器，和用于探測腸的蠕動性收縮以便檢測吞咽式囊何時在腸中的壓カ傳感器(獨立于來自PH傳感器的輸入或與其組合)。壓カ傳感器也可用于檢測腸何時與吞咽式囊接觸(例如囊何時在蠕動性收縮期間被擠壓)，因此檢測何時開始刺激時段。特定實施方案可以包括PH傳感器和壓カ傳感器兩者，以便確定從胃至腸的PH變化以及蠕動性收縮，為確定傳感器在腸道中的位置提供増加的準確度水平。還考慮到了 其他傳感器例如溫度、o2、co2、光學傳感器等。來自多個傳感器的輸入也可以組合以得出集合的傳感輸入，用于控制器對吞咽式囊的位置進行確定。在各種實施方案中，可以將傳感器調制電路(例如帶通濾波器)與控制器偶聯，以在傳感器信號被輸入到控制器之前對其進行調制。在使用方法的示例性實施方案中，本發明的吞咽式囊可用于刺激L-細胞分泌各種蛋白例如GLP，以促進胰島素釋放和/或增強其在體內的活性。在這些以及其他相關實施方案中，用戶可以在用餐之前、期間或之后吞咽吞咽式囊。在攝入后，吞咽式囊穿過胃前進并進入小腸。吞咽式囊中的傳感器允許檢測囊在體內的相對位置。例如，用于pH、壓カ或其他相關指標的傳感器，允許吞咽式囊確定它何時到達小腸。一旦進入小腸，吞咽式囊被控制器(典型地位于吞咽式囊內)激活以提供電刺激，使小腸的L細胞分泌GLP-I或其他腸促胰島素(GIP、PYY等)。GLP-I和/或其他腸促胰島素然后引發胰島素分泌和/或促進身體利用胰島素。激活吞咽式囊以提供電刺激，可以由吞咽式囊中的內部指令和/或程序指導，或者可以由吞咽式囊的外部控制來提供。優選情況下，吞咽式囊在用餐前不久或與餐食ー起攝入，以便GLP-I和/或其他腸促胰島素分泌的刺激與來自消化食物的營養物質的吸收協調進行，使得隨后胰島素的生產也與葡萄糖、脂肪和其他營養物質流入血流協調進行。通過這種方式，可以將餐后患者的血糖水平控制到更接近近似于正常的非糖尿病個體的血糖水平。本發明的這些和其他實施方案和特點的其他詳細情況，將在下面參考隨附的附圖中進行更充分的描述。
圖I是示出了小腸以及L-細胞沿腸壁的分布的圖。圖2是小腸的橫截面圖，示出了 L-細胞在腸壁中的位置。圖3是示意圖，圖示了 L-細胞的生物化學和生理學功能，包括激素分泌和細胞內信號傳導。圖4是側視圖，示出了本發明的吞咽式囊的實施方案。圖5是橫截面圖，圖示了腸道中的吞咽式囊刺激L-細胞分泌腸促胰島素的實施方案的應用。圖6是側視圖，示出了吞咽式囊實施方案的電極之間的間隙。圖7a_7d是示出了吞咽式囊上的電極構造的不同實施方案的圖；圖7a是側視圖，示出了具有環電極的吞咽式囊的實施方案；圖7b是側視圖，示出了具有橫向定向電極的實施方案；圖7c是橫截面圖,75出了具有多個橫向定向電極的實施方案；圖7d是側視圖，不出了具有環電極和橫向定向電極兩種電極的實施方案。圖8是框圖，示出了用于控制吞咽式囊的ー種或多種功能的電子體系結構的實施方案。圖9a_9d是側視圖，示出了使用從吞咽式囊發出的電刺激波形喚起蠕動波，以使吞咽式囊移動經過腸道。圖10是條形圖，示出了電刺激對分化的NCI-H716細胞體外產生GLP-1的影響。圖11是時間過程圖，示出了電刺激對分化的NCI-H716細胞體外產生GLP-I的影響。 發明詳述本文描述的實施方案提供了用于刺激小腸中的細胞以分泌胰高血糖素樣蛋白(在本文中也稱為胰高血糖素樣肽)和其他激素和分泌的化合物的方法和裝置，用于治療包括糖尿病和肥胖癥在內的各種病癥。現在參考圖1-3,包括小腸和大腸的腸道黏膜表面襯有大量細胞,包括L-細胞(LC)和K-細胞(KC)。L-細胞包括黏膜下部分SP和腔突出部分LP，后者從黏膜M的表面伸出并結合有包括葡萄糖在內的各種分子。L-細胞和K-細胞分泌被稱為腸促胰島素的各種胃腸激素，包括胰高血糖素樣蛋白(GLP-I)、葡萄糖依賴性促胰島素肽GIP和胃泌酸調節素(OXM)。激素GIP可以增強GLP-I的分泌。GIP在腸膽堿能神經元的某種程度的控制下，由近端十二指腸中的所謂“K”細胞分泌。L-細胞以及K-細胞對暴露于葡萄糖下做出響應而分泌GLP-I和GIP。GIP反過來起到增加GLP-I的釋放的作用。正如在下文討論的，GLP-I反過來起到增加胰島素產生的作用。腸促胰島素產生其他有益效果，例如食欲抑制、體重減輕、恢復身體組織的胰島素敏感性和保護胰腺的￠-細胞。腸促胰島素被腎臟和肽酶快速代謝/降解(半衰期GLP-I < 2分鐘，GIP < 7分鐘)。腸促胰島素被認為在體內葡萄糖控制中發揮重要作用，其中腸促胰島素例如GLP-I在被稱為“腸促胰島素效應”的現象中以葡萄糖依賴性方式増加胰島素分泌。事實上，約50%或更高的對進餐的胰島素響應歸因于腸促胰島素效應。腸促胰島素效應通常在葡萄糖攝入后前30分鐘內引起血漿胰島素的相當快速的増加。許多患有2型糖尿病的患者具有明顯降低的腸促胰島素效應，包括GLP-I分泌的減少和GIP促胰島素活性的顯著降低。這導致糖尿病患者中胰島素產生的速率和量顯著降低。可以設想幾種用于逆轉在包括II性糖尿病在內的糖尿病中發生的腸促胰島素效應的喪失的方法。這些方法包括增加GIP和/或GLP-I的產生。正如上面討論的，在患有
II型糖尿病的患者中，GIP失去其促胰島素活性，因此不再能夠調節葡萄糖依賴性胰島素分泌，即使在高于生理學(藥理學)血漿水平吋。這種活性的喪失不利于胰腺￠-細胞產生胰島素，特別是在進餐后。因此，増加GIP產生可能不是可行的選項。然而，在II性糖尿病中GLP-I仍然具有促胰島素活性，盡管具有明顯降低的水平。因此，増加GLP-I的水平似乎是在包括患有II型糖尿病的患者在內的糖尿病患者中增加胰島素產生的方法。因此，本發明的各種實施方案設想了通過在攝入餐食的同時或實質上同時對腸的部分實施電刺激，來増加GLP-I和其他腸促胰島素的產生。這可以通過在進餐之前、期間或之后攝入吞咽式囊來實現，其中吞咽式囊被構造成對腸的部分實施電刺激以刺激L-細胞分泌GLP-I和其他腸促胰島素，從而增加胰島素產生。理想情況下，吞咽式囊以與餐食的攝入相協調的方式吞咽(例如在攝入餐食之前、期間或之后的選定時間中，例如攝入餐食之前或之后1-30分鐘)，使得GLP-I或其他腸促胰島素的分泌與營養物質吸收進入血流中協調進行。吞咽式囊與餐食攝入的協調或定時，也可以被選擇成產生其他效應，例如本文中描述的食欲抑制。現在參考圖4-8，用于刺激腸道IT中的L-細胞和其他細胞分泌腸促胰島素的吞咽式囊10的實施方案包括吞咽式囊體20，用于向期望細胞提供電刺激的至少兩個或多個電極40，用于控制吞咽式囊的ー種或多種操作并產生由電極遞送至組織的電信號的控制器30，用于為吞咽式囊的ー個或多個部件例如控制器供電的電源55，以及用于確定吞咽式囊在腸道中的位置和/或GI道中的各種事件和條件的至少ー個傳感器60。在本文中討論的各種實施方案中，吞咽式囊10也可以包括用于測量吞咽式囊經過腸道IT的移動速率并確 定無移動的時間長度的加速度計65。理想情況下，吞咽式囊體20 (在本文中也稱為囊體20)的尺寸和形狀能夠被用戶(在本文中也被稱為患者)吞咽并完全通過具有正常蠕動運動的腸道。囊體20包括囊體表面25和用于各種部件例如控制器30等的內腔21。囊體20可以由本技術領域中已知的各種生物相容的惰性塑料制成，并且也可以包括各種包衣(例如腸溶包衣)。電極40可以包含各種生物相容導電材料，包括銀-氯化銀、鉬或不銹鋼。也可以設想本技術領域中已知的其他導電材料，例如各種導電聚合物。電極40也可以具有層壓結構，在表面上具有更耐腐蝕的材料。典型情況下，電極40將包括電極的至少ー個電極對50，其可以被構造成雙極性電扱。設想了電極40的多個電極對50，包括2個、3個、4個或更多個數量的電極對。電極40可以以各種方式安置于吞咽式囊體20的表面25上。這包括相對于吞咽式囊的半徑20r以縱向方式，如圖7a的實施方案中所示。圖7a還示出了其中電極40包含位于吞咽式囊表面上的一對或多對環電極40r的實施方案。環電極40r的多個電極對50可以沿著吞咽式囊20的長度分布，其中每對可以由控制器30或其他開關電路開關。這樣的實施方案允許控制器30開關單個電極對50，以便根據各種因素、例如當在吞咽式囊的ー個部分而不是另ー個部分上檢測到蠕動性收縮或擠壓時來優化L-細胞的刺激。在其他實施方案中，電極40可以相對于吞咽式囊20的縱軸20L以縱向方式定向，如圖7b的實施方案中所示。在優選實施方案中，吞咽式囊20可以包括相對于橫軸20L定向的電極40的多個電極對50，使得它們圍繞吞咽式囊的周邊20p分布，如圖7c的實施方案中所示。在其他實施方案中，吞咽式囊20可以包括橫向定位電極和徑向定位電極的組合，如圖7d的實施方案中所示。這樣的實施方案可用于刺激不同類型的細胞(例如L-細胞和K-細胞)、不同位置中的細胞，或者如本文中所討論，用于刺激L-細胞并且也刺激腸的肌肉組織以弓I起蠕動性收縮。理想情況下，單個電極之間的間隔或間隙45被構造成使腸道黏膜層下方的組織的電刺激達最低，如圖6的實施方案中所示。間隔45可以被構造成將腸壁的電刺激限制到5mm或更小、更優選3_或更小、更優選1_或更小的深度。在具體實施方案中，間隙45可以在約0.05英寸至約0.2英寸的范圍內，其中特定實施方案為0. I英寸、0. 15英寸。可以使用更近的間距來獲得更淺的刺激效應。具體的實施方案可以在電極對50之間具有變化的間距，其中一些電極對被構造成用于較淺的刺激效應，而其他被構造成用于更深的刺激效應。在后一種情況下，較深的刺激效應可以被構造成用于刺激腸的肌肉組織以引起腸的蠕動性收縮，正如在本文中所討論的。電源55典型地包含小型化學電池例如鋰或鋰離子電池。對于電源55的電池實施方案來說，電池可以被構造成提供至少5個小時或更長時間的電池壽命。控制器30可以包括各種電源管理電路，以優化電池壽命。在各種可選實施方案中，電源55還可以包含使用壓電材料的壓電電源，其被構造成由吞咽式囊移動經過腸道時吞咽式囊的壓縮或變形收獲能量。在其他實施方案中，電源可以包含熱電電源例如珀耳帖效應電源裝置，其被構造成使用來自患者身體的熱量產生電力。在這樣的實施方案中，吞咽式囊的全部或一部分可以包括熱傳導層或其他導熱元件，其被構造成將熱傳導至珀耳帖效應裝置。 在各種實施方案中，至少ー個傳感器60可以包括ー個或多個pH傳感器和壓カ/力量傳感器。PH傳感器可以被構造成用于檢測吞咽式囊從胃通過進入小腸，正如當吞咽式囊通過幽門瓣并進入十二指腸時PH的快速升高所指示的。可以利用本技術領域中已知的各種小型pH傳感器。壓カ傳感器60可用于探測腸的蠕動性收縮，以便檢測吞咽式囊何時處于腸中。壓カ傳感器60可用于檢測腸何時與吞咽式囊接觸(例如當它在蠕動性收縮或蠕動性擠壓期間被擠壓時)，因此檢測何時開始刺激時段。可以使用各種小型固態壓カ/力量傳感器，例如各種小型應變計傳感器，包括基于應變計或其他相關壓カ/力量傳感器的各種微-電-機械系統(MEMS)。特定實施方案可以包括pH和壓カ傳感器兩者，以便確定從胃道腸的PH變化和蠕動性收縮，為確定傳感器在消化道中的位置提供更高的準確度水平。在各種實施方案中，多個PH傳感器和壓カ傳感器60可以分布在吞咽式囊體表面25上，以便確定吞咽式囊的ー個部分何時進入腸，或者確定ー個部分何時被蠕動性收縮擠壓(并且因此可以打開該區段中的電極)或者吞咽式囊位置或狀態變化的其他壓差不活動。還設想了其他傳感器，例如溫度、02、C02、光學、聲學傳感器等。此外，可以將來自多個傳感器的輸入組合，以便為控制器產生集合的傳感輸入，以確定吞咽式囊的位置。此外，正如在本文中所討論的，在各種實施方案中，傳感器調制電路63可以與控制器30偶聯，以在傳感器信號61被輸入到控制器30之前對其進行調制。現在參考圖5，在使用方法的一個實施方案中，本發明的吞咽式囊10可用于促進胰島素釋放和/或增強其在體內的活性。在攝入后，吞咽式囊10通過胃前進到小腸SI中。吞咽式囊10中的傳感器60允許檢測其在身體中的相對位置。例如，用于pH、壓カ或其他相關指標的傳感器允許吞咽式囊確定它何時通過幽門括約肌并到達小腸。在PH測量的情況下，這可以通過吞咽式囊通過幽門括約肌并進入十二指腸后發生的pH的急劇升高來確定。一旦進入小腸后，吞咽式囊10被激活以提供電刺激，使得小腸的L-細胞分泌GLP-I或其他腸促胰島素(GIP、PYY等)。GLP-I和/或其他腸促胰島素然后引發胰島素的分泌和/或促進身體使用胰島素。吞咽式囊的提供電刺激的激活，可以由置于吞咽式囊中的控制器或其他邏輯資源內的內部指令和/或程序來指導，或者可以由吞咽式囊的外部控制來提供。因為在ー些患者中L-細胞傾向于在遠端更集中(特別是在具有不均勻分布、其中大部分位于遠端的糖尿病患者中)，因此在特定實施方案中，吞咽式囊控制器30在到達小腸后啟動定時器，以便控制器可以估計吞咽式囊已在小腸中移動了多遠。該距離可以使用通過腸道的平均通過時間，或者使用GI診斷技術領域中已知的方法對特定患者進行通過時間的個體測量來估計。然后可以使用定時器功能來確定刺激啟動的適合延遲。對于具有較長通過時間的患者，可以使用較長的延遲。在具有加速度計的實施方案中，可以計算吞咽式囊通過腸的實際速度，并將其用于確定在吞咽式囊已進入小腸后何時啟動始刺激信號。此外，正如下面討論的，對于使用蠕動性收縮刺激信號的實施方案， 可以對L-細胞刺激信號的定時作出調整。作為使用pH傳感器確定吞咽式囊的位置、包括吞咽式囊何時進入小腸的可選或輔助方案，吞咽式囊10還可以包括壓カ傳感器60，以檢測腸壁何時擠壓吞咽式囊，例如來自蠕動性收縮的擠壓。指示腸擠壓的適合的壓カ/力量水平可以從已知的生理測量值確定，或者可以通過尋找擠壓壓カ的相對增加來確立(例如2倍、3倍、5倍或ー個數量級或更高)。在一些實施方案中，腸壁擠壓的檢測也可以用作觸發器來啟動L-細胞的電刺激，因為可能希望使電極接觸腸壁或接近腸壁。這樣的接觸或接近可用于更有效地將電流遞送至L-細胞并使其去極化以產生GLP-1。此外，在相關實施方案中，一旦檢測到壓カ降低(表明腸壁遠離吞咽式囊的松弛)，可以停止電刺激(最初的或在程序化延遲后)，以便在刺激可能產生GLP-I或其他腸促胰島素的亞最適釋放的時間期間保存電池電力。因此，通過這種方式，可以隨著腸(小腸或大腸)的毎次蠕動性收縮打開并關閉來自電極的刺激信號，直到吞咽式囊通過腸的全部或所選部分。優選情況下，吞咽式囊與餐食一起攝入，以便刺激L-細胞(或其他細胞)分泌GLP-I和/或其他腸促胰島素與來自餐食的營養物質的吸收協調進行，使得隨后胰島素的產生也與葡萄糖、脂肪和其他營養物質流入血流協調進行。通過這種方式，胰島素以模擬食物消化后胰島素的正常生理遞送的方式被遞送，從而實現改進的血糖管理。通過使用標準的葡萄糖監測方法(例如血糖計)監測餐后血糖水平，然后對刺激信號的延遲或其他定時作出調整，可以對該過程進行進ー步改進。在一些實施方案中，吞咽式囊可以被構造成允許用戶向吞咽式囊輸入將消費的食物的量和類型(例如高糖或高脂肪餐食，其更可能產生血糖尖峰)。然后駐留在吞咽式囊10內的控制器30或其他邏輯資源內或與其偶聯的軟件模塊可以調整L-細胞刺激信號的定時和順序，以便響應消費的食物來準確確定產生的胰島素水平。向吞咽式囊的輸入可以通過手持裝置發出信號，例如蜂窩電話或使用藍牙或本技術領域已知的其他無線連接或方案的類似裝置。在這些以及相關的實施方案中，吞咽式囊10可以包含RF通信芯片。現在參考圖8，將對用于控制吞咽式囊10的一種或多種功能的電路體系結構100的實施方案進行討論。體系結構100典型地將包含控制器30、傳感器60 (例如壓カ傳感器和PH傳感器)、傳感器調制電路63、刺激信號源70 (本文中稱作信號源70)、H-橋或類似裝置80。控制器30典型地包含微控制器例如微處理器或狀態裝置，并且可以與吞咽式囊10中的一個或多個其他部件連接，正如在圖8的實施方案中所示。此外，正如圖中所示，電源55可以與體系結構100的一個或多個部件(例如控制器30、傳感器60、刺激信號源70等)相連，以便向那些部件提供電能。傳感器調制電路63可以包括本技術領域中已知的標準電路，并用于調制(例如通過高通濾波器或低通濾波器過濾)從傳感器60接收到的輸入61。信號源信號70包含各種能量轉換電路，其將來自電池或其他電源55的固定DC電壓轉變成可編程的能量模態。適合用于信號源70的能量轉換電路可以包括下列ー種或多種可編程電流源，可編程電壓源，DC-DC轉換器或DC-AC轉換器。H-橋裝置80向電極40提供信號，并且可以被構造成改變電極40之間的電流流動方向以產生雙相刺激信號(在下面討論)以及完全停止電流流動(通過可由控制器30傳動(actuable)的一個或多個開關手段)。合在一起，控制器30、刺激信號源70和H-橋80構成信號發生器110,也稱為波形發生器110，其產生被遞送至電極40然后傳導至腸組織(例如腸壁)的刺激信號200，用于刺激L-細胞(或其他細胞)產生腸促胰島素例如GLP，以刺激胰島素產生或增強胰島素的效應。理想情況下，信號200被構造成使得它刺激L-細胞產生腸促胰島素例如GLP-I，但是不引起吞咽式囊200附近的腸部位或腸道中任何其他位置的蠕動性收縮。正如本文中所述，這種品質可以通過控制信號的電流、電壓和/或頻率中的ー種或多種以及脈沖信號的脈沖持續時間來實現。出于L-細胞(和K-細胞)刺激的目的，信號200可以具有約0. 1-10V范圍內的電壓、約IOiI a至2mA范圍內的電流和IHz-IOOHz范圍內的頻率。電壓、電流和頻率也可以精細調節，或針對待治療病癥(例如糖尿病、肥胖癥等)、病癥的嚴重性 (例如I型對II型糖尿病)和患者的其他病癥(例如腸神經病)進行調整。信號200可以具有各種波形，例如矩形波、正弦波、鋸齒、梯形。在優選實施方案中，信號200可以包含雙相信號200b，其可以使用上述的H-橋裝置80產生。在許多實施方案、包括具有矩形波形的實施方案中，信號200可以包括脈沖信號200p。脈沖信號200p可以具有IOii s-lOOms范圍內的脈沖寬度。如上所述，理想情況下，信號200被構造成使得它將刺激L-細胞(或其他相關細胞例如K-細胞)產生腸促胰島素例如GLP-1，但是將不引起吞咽式囊附近的腸部位或腸道中的任何其他位置的蠕動性收縮。然而，在一些實施方案中，波形發生器110也可以被構造成產生兩種波形，第一波形200用于刺激L-細胞而不引起蠕動性收縮，第二波形210用于引起蠕動性收縮以使吞咽式囊10沿著腸道前迸。在后面的這些實施方案中，吞咽式囊可以包括加速度計65，用于檢測吞咽式囊10何時已停止移動或正以低于所需速度閾值移動。在使用中，后面的這些實施方案允許吞咽式囊10在腸道移動非常慢的患者，例如患有腸神經病或其他相關病癥例如腸壞死的患者中前迸。當控制器30接收到來自加速度計65的指示吞咽式囊10已經停止或正移動過慢的輸入66時，控制器可以為波形發生器110產生信號，以產生引起吞咽式囊附近區域中腸的蠕動性收縮的第二波形210，所述蠕動性收縮反過來推動吞咽式囊向遠端通過腸。可以根據需要以可選的延遲重復該過程，以慮及蠕動性收縮的不應期。現在參考圖9a_9d，將提出通過引起蠕動性收縮來推動吞咽式囊通過腸的方法的實施方案的討論。正如本文中討論的，ー些患者、特別是糖尿病患者，具有被稱為腸神經病的病癥，其中食物通過小腸和/或大腸的通過時間由于支配腸的運動神經元的損傷而極大降低。因此，在特定實施方案中，控制器也可以被構造成產生兩個刺激信號，ー個信號具有刺激L-細胞而不引起蠕動性收縮的第一波形，第二信號具有用于引起蠕動性收縮以使吞咽式囊沿著腸道前進的第二波形。正如本文中討論的，第二信號與第一信號相比可以具有更高的刺激電流，例如在2-5ma的范圍內。在使用蠕動刺激信號的實施方案中，吞咽式囊10可以包括用于檢測吞咽式囊何時已停止移動或正以低于所需速度閾值移動的加速度計65。當控制器30檢測到吞咽式囊低于所需閾值或吞咽式囊已靜止超過所需時間段(例如對于所設想的較長或較短時間段來說為0. 5至2分鐘)時，它開始產生一種或多種蠕動刺激信號以引起蠕動性收縮，推動吞咽式囊向遠端通過腸。然后，在遞送L-細胞刺激信號之前可以建立起適合的延遲，以慮及蠕動性收縮的發生以及慮及腸的電不應期。如果需要，例如對具有特別緩慢的通過時間的患者或者當吞咽式囊剛剛進入小腸時，在遞送L-細胞刺激信號之前可以產生多個蠕動喚起信號以引起一系列蠕動性收縮，以使吞咽式囊在腸道中向更遠端移動。在使用中，這樣的實施方案允許吞咽式囊在腸道移動非常慢的患者，例如患有腸神經病或其他相關病癥例如腸壞死的患者中前迸。當控制器接收到來自加速度計的指示吞咽式囊已經停止或正移動過慢的輸入時，控制器產生引起吞咽式囊附近區域中腸的蠕動性收縮的第二波形，所述蠕動性收縮反過來推動吞咽式囊向遠端通過腸。可以根據需要以可選的延遲重復該過程，以慮及蠕動性收縮的不應期。
實施例現在將參考下面的實施例對本發明的各種實施方案進行進ー步說明。然而，應該 認識到，提出這些實施例是出于說明的目的，并且本發明不受這些具體實施例或其中的詳細情況的限制。實施例I-體外GLP-I釋放的電刺激在冰上，通過加入50 U Vcm2Matrigel (190 yl，在24孔板中)對培養板進行包被。將板在37°C下加溫30分鐘，然后使用增補有2mM谷氨酰胺(每500ml中0. 146g)、10%胎牛血清(FBS)和1%青霉素-鏈霉素(Pen Strep)的高葡萄糖DMEM接種260，000個細胞。48小時后，每個孔有150-200萬個細胞。初始細胞是NCI-H716細胞，其是分化不良的人類結腸直腸腺癌細胞。這些細胞在懸液中不分化地生長。然而，在上述的48小時處理后，細胞分化成GLP-I分泌細胞。這些GLP-I分泌細胞被用于下列實驗。為了進行實驗，將細胞培養基更換成增補有0. 5% FBS和任選的ー種下列供試試劑的HBSS I. PMA (佛波醇-12-肉豆蘧酸酯-13-こ酸酷)(Img在I. 6mlDMS0中的儲用液=ImM海ml培養基加入I U 1，得到I y M的終濃度)2. I. 5%蔗糖3. 10% 葡萄糖4.電刺激(250 ii A，5Hz，0. I、I. 0或10毫秒的交變脈沖波)將細胞培養2小吋。加入供試試劑并在各個不同時間點取出細胞上清液進行分析。向細胞上清液加入PMSF(10 yl)，其可以被冷凍或立即使用。通過將RIPA與10 illPMSFUOu I蛋白酶抑制劑和IOu lsodium orthovate合并來制備裂解緩沖液。然后將200-300 u I的RIPA裂解緩沖液與細胞上清液樣品一起加入到孔中。用細胞刮刀刮擦孔，并將混合物吸取到I. 5ml管中，然后反復吸取以破壞細胞和細胞膜。將管以全速離心5分鐘，收集上清液，然后冷凍或立即分析。GLP-I通過ELISA進行測定。將用鏈親合素包被的孔與特異性結合GLP-I的生物素偶聯的抗體溫育。在與裂解的細胞上清液溫育后，將樣品與結合GLP-I的HRP (辣根過氧化物酶)偶聯的抗體溫育。然后使用由HRP引起的底物轉化來進行GLP-I定量。結果示出在圖10和圖11中。結論出于說明和描述的目的提出了上面本發明的各種實施方案的描述。不打算將本發明限于所公開的具體形式。對于本技術領域的專業技術人員來說，許多修改、改變和改良將是顯而易見的。例如，吞咽式囊的大小可以改變以用于各種兒科應用。此外，波形也可以被構造成抑制以及刺激腸道中的各種細胞。例如，波形可以被構造成刺激一種細胞類型并抑制另ー種細胞類型。此外，吞咽式囊的各種實施方案可以包括遙測裝置，用于向外部監測和/或控制裝置發送信號或從其接收信號。來自ー個實施方案的要素、特點或行動可以容易地與來自其他實施方案的ー種或 多種要素、特點或行動重組或用其取代，以形成本發明范圍內的大量其他實施方案。此外，與其他要素組合示出或描述的要素，在各種不同實施方案中可以作為獨立要素存在。因此，本發明的范圍不限于所描述的實施方案的細節，而是僅僅受到權利要求書的限制。
權利要求
1.用于刺激患者腸道內的L-細胞的吞咽式囊，所述吞咽式囊包含 具有表面的囊體；所述囊體的大小可以被吞咽并經過患者的腸道； 置于囊體表面上的至少一對電極，其用于對L-細胞實施電刺激；與囊體偶聯的至少一個傳感器，其用于探測腸道的性質以確定囊在腸道內的位置；與至少一對電極和至少一個傳感器偶聯的控制器，所述控制器置于囊體內并被構造成接收來自至少一個傳感器的輸入信號、根據輸入確定囊在腸道內的位置并產生輸出到至少一對電極的波形，所述波形被構造成對囊位置附近的L-細胞實施電刺激以分泌多肽，而不引起腸道的蠕動性收縮；以及與控制器偶聯的電源。
2.權利要求I的吞咽式囊，其中分泌的多肽是腸促胰島素或GLP-I中的一種。
3.權利要求I的吞咽式囊，其中控制器被構造成當囊到達腸道內的可選擇位置時啟動波形的產生。
4.權利要求3的吞咽式囊，其中可選擇位置在小腸附近。
5.權利要求I的吞咽式囊，其中波形由囊與腸壁的接觸來激活。
6.權利要求5的吞咽式囊，其中接觸通過位于囊體表面上的至少一對電極或接觸傳感器或壓力傳感器中的至少一種來檢測。
7.權利要求I的吞咽式囊，其中至少一對電極的縱軸相對于囊體的縱軸排列。
8.權利要求I的吞咽式囊，其中至少一對電極的縱軸相對于囊體的徑向軸排列。
9.權利要求I的吞咽式囊,其中至少一對電極包含環形電極。
10.權利要求9的吞咽式囊，其中環形電極具有相對于囊體縱軸的同軸排列。
11.權利要求I的吞咽式囊，其中至少一對電極具有間隔，所述間隔被構造成使腸道黏膜層下方的組織的電刺激達最低。
12.權利要求11的吞咽式囊，其中至少一對電極具有間隔，所述間隔被構造成使腸道黏膜層表面下方超過約3mm至5mm的組織的電刺激達最低。
13.權利要求11的吞咽式囊，其中電極之間的間隔在約O.01英寸至O. 2英寸的范圍內。
14.權利要求11的吞咽式囊，其中電極之間的間隔在約O.05英寸至O. 2英寸的范圍內。
15.權利要求I的吞咽式囊，其中控制器包括信號發生器。
16.權利要求15的吞咽式囊，其中信號發生器包含脈沖發生器或H-橋中的一種。
17.權利要求15的吞咽式囊，其中信號發生器被構造成產生脈沖信號。
18.權利要求17的吞咽式囊，其中脈沖信號具有在約IHz至IOOHz范圍內的頻率。
19.權利要求I的吞咽式囊，其中至少一個傳感器包含壓力傳感器，用于探測腸道內的收縮或收縮力。
20.權利要求I的吞咽式囊，其中至少一個傳感器包含pH傳感器，用于當囊移動經過腸道時探測腸道的PH或腸道的pH變化。
21.權利要求I的吞咽式囊，其中至少一個傳感器包含pH傳感器和壓力傳感器。
22.權利要求I的吞咽式囊，其中控制器包含傳感器調制電路，用于調制來自于至少一個傳感器的輸入。
23.權利要求22的吞咽式囊，其中調制電路包含帶通濾波器、高通濾波器或低通濾波器中的至少ー種。
24.權利要求I的吞咽式囊，其中電源包含電容器、電池、鋰電池或鋰離子電池。
25.權利要求I的吞咽式囊，其中電源包含壓電電源，其被構造成由囊經過腸道的移動或囊與腸道或腸道內含物的機械相互作用產生電能。
26.權利要求I的吞咽式囊，其中波形被構造成用于刺激距囊體表面約5cm以內的L-細胞。
27.權利要求I的吞咽式囊，其中波形被構造成用于刺激距囊體表面約2cm以內的L-細胞。
28.權利要求I的吞咽式囊，其中波形被構造成用于刺激距囊體表面約Icm以內的L-細胞。
29.權利要求I的吞咽式囊，其還包含 用于探測囊經過腸道的移動的加速度計，所述加速度計與控制器偶聯。
30.權利要求I的吞咽式囊，其中控制器被構造成產生第一波形和第二波形，第一波形被構造成對囊位置附近的L-細胞實施電刺激以產生分泌的多肽而不引起腸道的蠕動性收縮，第二波形被構造成引起囊附近的一部分腸道蠕動性收縮以便使囊在腸道內前迸。
31.權利要求30的吞咽式囊，其中第二波形響應輸入被激活，所述輸入指示囊經過腸道移動的速度低于最小值。
32.權利要求31的吞咽式囊，其中輸入來自于與控制器偶聯的加速度計。
33.權利要求30的吞咽式囊，其中第一波形和第二波形利用電子儲存在控制器或與控制器偶聯的存儲器資源內的算法產生。
34.用于刺激患者腸道內的L-細胞以分泌多肽的方法，所述方法包含 攝入吞咽式裝置，所述裝置被構造成移動經過腸道并對腸道內的L-細胞實施電刺激； 將來自裝置的電信號遞送至裝置附近的腸壁，其中信號包括被構造成對腸道內的L-細胞實施電刺激以分泌多肽的波形；以及 對L-細胞實施電刺激以分泌多肽。
35.權利要求34的方法，其中腸壁是小腸的壁。
36.權利要求34的方法，其中肽包含腸促胰島素。
37.權利要求36的方法，其中腸促胰島素包含GLP-I。
38.權利要求36的方法，其還包含 響應被分泌的多肽調節患者的胰島素釋放。
39.權利要求38的方法，其中胰島素釋放通過對L-細胞實施電刺激來調節，以在刺激后30分鐘內產生血漿胰島素的升高。
40.權利要求34的方法，其還包含 響應被分泌的多肽控制患者的血糖水平。
41.權利要求34的方法，其還包含 響應被分泌的多肽抑制患者的食欲水平。
42.權利要求34的方法，其中波形具有實質上矩形波的形狀。
43.權利要求34的方法，其中波形被構造成刺激L-細胞而實質上不引起蠕動性收縮。
44.權利要求34的方法，其中波形包括第一波形和第二波形，第一波形被構造成刺激L-細胞而實質上不引起蠕動性收縮。
45.權利要求44的方法，其中第二波形被構造成在裝置附近產生腸組織的蠕動性收縮，所述方法還包含 使用產生的蠕動性收縮使裝置在腸道內前迸。
46.權利要求45的方法，其中第二波形實質上不與第一波形同時發生。
47.權利要求45的方法，其中第二波形響應移動經過腸道的裝置的速度而產生。
48.權利要求47的方法，其中速度使用置于裝置上或內的加速度計來測量。
49.權利要求34的方法，其還包含 確定裝置在GI道內的位置，其中響應裝置在腸道內的位置遞送信號。
50.權利要求49的方法，其中位置是小腸。
51.權利要求49的方法，其中位置使用傳感器來確定。
52.權利要求51的方法，其中位置根據探測到的pH或探測到的由腸壁組織施加于裝置表面的壓カ中的至少ー種來確定。
53.權利要求34的方法，其中裝置的攝入與食物的攝入協調進行。
54.權利要求53的方法，其中裝置在食物攝入之前、期間或之后的選定時間段內被攝入。
55.權利要求54的方法，其中時間段被選擇成使L-細胞的刺激與來自食物的營養物吸收進入血流協調進行。
56.權利要求34的方法，其中裝置包含吞咽式囊。
57.權利要求34的方法，其中裝置包含控制器、至少ー個電極以及波形發生器。
58.用于刺激患者腸道內的L-細胞以分泌調節胰島素釋放的腸促胰島素的方法，所述方法包含 攝入吞咽式裝置，所述吞咽式裝置被構造成移動經過腸道并對腸道內的L-細胞實施電刺激； 將來自裝置的電信號遞送至裝置附近的腸壁，其中信號包括波形，所述波形被構造成對腸道內的L-細胞實施電刺激以分泌腸促胰島素，而實質上不引起小腸或其他GI器官蠕動性收縮； 對L-細胞實施電刺激以分泌腸促胰島素；以及 響應被分泌的腸促胰島素調節患者的胰島素釋放。
59.權利要求58的方法，其中胰島素釋放通過對L-細胞實施電刺激來調節，以在刺激后30分鐘內產生血漿胰島素的升高。
60.權利要求58的方法，其中腸促胰島素包含GLP-I。
61.權利要求58的方法，其還包含 響應被分泌的腸促胰島素增加患者身體組織的胰島素敏感性。
62.權利要求58的方法，其還包含 響應被分泌的腸促胰島素控制患者的血糖水平。
63.用于刺激患者腸道內的L-細胞以分泌抑制食欲水平的腸促胰島素的方法，所述方法包含攝入吞咽式裝置，所述吞咽式裝置被構造成移動經過腸道并對腸道內的L-細胞實施電刺激； 將來自裝置的電信號遞送至裝置附近的腸壁，其中信號包括波形，所述波形被構造成對腸道內的L-細胞實施電刺激以分泌腸促胰島素，而實質上不引起小腸或其他GI器官蠕動性收縮； 對L-細胞實施電刺激以分泌腸促胰島素；以及 響應被分泌的腸促胰島素抑制患者的食欲水平。
64.權利要求63的方法，其中腸促胰島素包含GLP-I。
全文摘要
本發明的實施方案提供了用于刺激腸道中的L細胞以生產腸促胰島素(incretin)的裝置和方法，用于治療包括糖尿病和肥胖癥在內的病癥。許多實施方案提供了通過電刺激L-細胞以分泌腸促胰島素，從而刺激或調節胰島素的產生來治療糖尿病的方法和裝置。具體實施方案提供了吞咽式囊，當吞咽式囊移動經過腸道時刺激腸道內的L-細胞。吞咽式囊可以包括用于向L-細胞提供電刺激的兩個或更多個電極，用于為吞咽式囊的一個或多個部件供電的電源，用于探測吞咽式囊在腸道內的位置的傳感器，用于產生由電極發出的電信號的控制器和波形發生器，所述電信號刺激L-細胞分泌腸促胰島素例如GLP-1以刺激胰島素產生，用于調控糖尿病病癥。
文檔編號A61K38/00GK102770151SQ201080034437
公開日2012年11月7日 申請日期2010年8月3日 優先權日2009年8月3日
發明者米爾·伊姆蘭, 米爾·哈什姆, 艾米麗·安斯多夫 申請人:因卡伯實驗室有限責任公司