專利名稱：自身抗體產生抑制劑的制作方法
自身抗體產生抑制劑
技術領域：
本發明涉及通過中和自身抗體，并且抑制自身抗體的產生，從而可有效預防-治療重癥肌無力癥等的自身抗體性自身免疫疾病的自身抗體產生抑制劑。
背景技術：
免疫系統原本具有用于識別細菌或病毒等的與自身不同的異物而排除的作用，但有對于自身的正常的細胞或組織也過量地反應而施加攻擊的情況。自身免疫疾病是由這樣的狀態而發生的疾病的總稱，此中尤其將自身抗體(將自身的細胞或組織作為抗原而識別的抗體)與自身抗原(自身的細胞或組織)反應而發生的疾病稱為自身抗體性自身免疫疾病。作為自身抗體性自身免疫疾病而言，可舉例如，重癥肌無力癥、自身免疫性溶血性貧血、 特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性嗜中性粒細胞減少癥、以抗TSH抗體作為原因的甲狀腺功能亢進癥、自身抗體性急性腦炎、橋本腦癥、非皰疹性邊緣系統腦炎等。自身抗體性自身免疫疾病的治療方法而言，以往進行類固醇劑或免疫抑制劑的施用，但這些的藥劑由于均不特異性地抑制自身抗體，而是一般地抑制免疫反應，無特異性， 算不上是充分有效的治療方法。對于作為自身免疫疾病的代表例之一的重癥肌無力癥而言，也無用于根治其的既存的治療藥，不過是在上述的類固醇劑或免疫抑制劑的之外，主要使用膽堿酯酶抑制藥 (非專利文獻1)。特別是，對于膽堿酯酶抑制藥的使用而言，有其用量設定難的問題。另夕卜，也使用血漿交換療法，但1次的治療發生100萬日元以上的大額的費用。另一方面，由包括醫療制度而，作為重癥肌無力癥的治療費而輔助的金額是60萬日元左右，在醫療現場的負擔也大。而且，血漿交換療法有效果僅能持續1個月左右的問題。另外，也使用胸腺摘出術，盡管提高一定的效果，但有對摘出術的患者的不安感，或費用面的問題，而且，有不可適用在免疫結構未發達的小兒或在免疫缺陷患者等的問題。近年、作為重癥肌無力癥的治療方法而言，確認了 Y球蛋白制劑的有效性，在一部分的制藥廠商中也進行臨床試驗(非專利文獻幻。但是，Y球蛋白制劑由于是人血漿來源的生物學制劑，擔憂由未知的病毒等的感染風險等。另外，Y球蛋白制劑的施用量是大量，所以即便實現，預想患者或醫療現場的費用的-時間的負擔也相當大。現有技術文獻非專利文獻非專利文獻1 日本臨床66卷6號第1155頁 第1157頁重癥肌無力癥治驗研究動向非專利文獻2 神經治療Vol. 25 ο. 6第689頁 第692頁免疫球蛋白大量療法
發明內容發明要解決的技術課題本發明是鑒于涉及的以往技術的現狀而創案的，其目的在于提供可特異性地抑制自身抗體，可有效預防或治療自身抗體性自身免疫疾病的自身抗體產生抑制劑。解決課題的技術方案本發明人作為自身抗體性自身免疫疾病的治療方法，首先想起，將僅與自身抗體反應的抗體在重組蛋白質中制備，將此抗體施用于患者，使患者的體內的自身抗體與此抗體結合而分解。但是，由于自身抗體性自身免疫疾病的自身抗體不是特定的一種抗體，而是由各種的抗體組構成，對于這些的各種的抗體組的全部反應的個體基因型抗體的制備是極其困難的，從而認為此方法的實現可能性低。從而，本發明人發現，作為自身抗體性自身免疫疾病的治療方法，不是使用與自身抗體反應的抗體，在重組蛋白質中制備被自身抗體所識別的自身抗原，將此人工自身抗原作為圃(誘餌)而施用于患者，通過使患者的體內的自身抗體與此人工自身抗原結合來中和自身抗體，從而可使自身抗體不與患者自身的自身抗原反應。進而發現，通過將此人工自身抗原與抗體重鏈恒定區融合而可特異性地抑制自身抗體的產生，從而完成本發明。即，本發明提供自身抗體產生抑制劑，其特征在于，含有由下列蛋白質構成的融合蛋白質作為有效成分蛋白質(X)，其含由成為自身抗體性自身免疫疾病的原因的自身抗體所識別的部位、以及蛋白質(A)，其含發揮抗體重鏈恒定區的抗體依賴性細胞傷害活性的片段。本發明的自身抗體產生抑制劑的優選的實施方式包括以下的(1) (9)。(1)蛋白質(A)含抗體重鏈的鉸鏈區域以下，抗體重鏈CHl區域、或者它們的一部分。(2)蛋白質(A)由SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2的氨基酸序列構成。(3)蛋白質⑴是煙堿性乙酰膽堿受體α IOiAChRa 1)亞基或其一部分。(4)蛋白質⑴是nAChRal亞基的同種型1和/或同種型2，或者是它們的一部分。(5)同種型1由SEQ ID NO 4的氨基酸序列構成。(6)同種型2由SEQ ID NO 5的氨基酸序列構成。(7)蛋白質⑴由nAChRa 1亞基的同種型1和/或同種型2的N末端細胞外區域的氨基酸序列構成，或者由在此氨基酸序列中有1個或數個氨基酸缺失、添加和/或取代的氨基酸序列構成。(8)融合蛋白質由SEQ ID NO 3的氨基酸序列構成，或者由在SEQ ID NO 3的氨基酸序列中有1個或數個氨基酸缺失、添加和/或取代的氨基酸序列構成。(9)自身抗體產生抑制劑是注射劑或栓劑的形態。發明效果本發明的自身抗體產生抑制劑通過中和在自身抗體性自身免疫疾病的患者的體內存在的自身抗體，并且抑制自身抗體的產生，可特異性地抑制自身抗體。從而，如果使用本發明的自身抗體產生抑制劑，可有效預防-治療以重癥肌無力癥為首的各種的自身抗體性自身免疫疾病。
圖1圖1是實施例中制成的用于表達融合蛋白質(αI-Fc)的載體 pcDNA3. I-AChR-Fc 的模式圖。圖2圖2示純化的融合蛋白質(αI-Fc)的在非還原狀態及還原狀態的SDS-PAGE 后的銀染色像(左側)、及蛋白印記像(右側)。圖3圖3示融合蛋白質αI-Fc與雜交瘤Mab35的結合。融合蛋白質α I-Fc添加濃度(μ g/mL)是:A是未添加、B是0. 1、C是0. 36、D是1、E是3. 6、F是10、G是36及H 是 100。圖4圖4示對雜交瘤Mab35的融合蛋白質αI-Fc的ADCC活性。橫軸示對作為靶細胞的雜交瘤Mab35的作為效應子細胞的NK92的比例，縱軸示細胞障礙活性(％ )。
示抗體未添加時的細胞傷害活性，■示融合蛋白質α I-Fc的添加時的細胞傷害活性，▲示阿瓦斯丁的添加時的細胞傷害活性，X示Enbrel的添加時的細胞障礙活性。 示總細胞數。實施方式作為本發明的自身抗體產生抑制劑的有效成分的融合蛋白質是由下列蛋白質融合而成的蛋白質(X)，其含由成為自身抗體性自身免疫疾病的原因的自身抗體所識別的部位，以及蛋白質(A)，其含發揮抗體重鏈恒定區的抗體依賴性細胞傷害活性的片段。蛋白質(X)相當于對于自身抗體的自身抗原、或者其一部分，代替患者的自身抗原而有作為與自身抗體結合的圃(誘餌)的作用。即，如果本發明的融合蛋白質施用于自身抗體性自身免疫疾病的患者，則患者的體內的自身抗體在融合蛋白質之中，將蛋白質(X)的部分作為自身抗原識別而結合于此部分。結合的自身抗體由于不可與在患者的體內原本存在的自身抗原結合，通過此方法可中和自身抗體，可抑制由自身抗體和患者的自身抗原的結合所致的自身免疫疾病的癥狀的發生。自身抗體不是特定的一種抗體，而是由各種的抗體組構成， 但任何的抗體都在有識別自身抗原的功能的點共通。從而，如果使用成為自身抗原的圃的本發明的融合蛋白質，則即便不對于各種的抗體組制成個別的融合蛋白質，可用一種融合蛋白質中和各種的抗體組。本發明的融合蛋白質除了成為自身抗原的圃的蛋白質⑴之外，還含蛋白質(A)， 其含發揮抗體重鏈恒定區的抗體依賴性細胞傷害活性的片段。此蛋白質(A)有發揮抗體依賴性細胞傷害活性(ADCC活性)的作用。自身抗體在血中的B細胞中產生，但在此B細胞的表面，作為B細胞受體而存在與自身抗體具有相同的抗原結合部位的細胞表面呈遞型的抗體。從而，如果本發明的融合蛋白質被施用于患者，則其中的幾種與患者的體內的自身抗體如上述一樣結合，但幾種結合于產生自身抗體的B細胞的表面的抗體(B細胞受體)。本發明的融合蛋白質結合于B細胞受體，則NK細胞等的效應子細胞經該Fc受體而結合于融合蛋白質中的蛋白質(A)的部分，發揮抗體依賴性細胞傷害活性(ADCC活性)，攻擊結合于融合蛋白質的B細胞而殺滅。如此，通過本發明，不僅可中和在體內存在的自身抗體而防止自身抗體與自身抗原的結合，還可選擇性殺滅作為自身抗體的產生源的特定B細胞。從而， 本發明的融合蛋白質通過自身抗體的產生抑制、及產生的自身抗體之中和的兩種方法，可預防或治療自身抗體性自身免疫疾病。再有，作為與本發明的融合蛋白質同樣地使用圃(誘餌)的想法，在由Gershoni、 Jonathan M的特表平2-502538號中公開了分子狀誘餌劑。此分子狀誘餌劑相當于對示不喜好的作用的異物的天然的受體的最小部分片段，要通過外來性抗原與誘餌劑的競合作用，抑制外來性抗原與活體受體的結合。在特表平2-502538號中，上述異物是病毒、細菌、 毒素等的外來性抗原，對于自身抗體無任何記載。另外，特表平2-502538號的分子狀誘餌劑單獨使用，不與抗體重鏈恒定區結合。另外，作為殺滅B細胞的想法，在由Anand Iyer等的特表2008-515926號中，公開了通過將向對B細胞表面抗原的抗體附加細胞毒性物質的復合物施用于自身免疫疾病的患者而殺滅B細胞。此復合物雖然可殺滅B細胞，但不可中和產生的自身抗體，對自身抗體有必要別樣施用抗細胞因子劑。本發明的融合蛋白質中的蛋白質(X)相當于對于成為預防或治療對象的自身抗體性自身免疫疾病的原因的自身抗體的自身抗原或其一部分，根據預防或治療對象的自身免疫疾病而決定。例如，重癥肌無力癥的預防-治療的情況中，重癥肌無力癥由于是作為神經傳遞物質的乙酰膽堿的作為在肌肉側的受皿的煙堿性乙酰膽堿受體(自身抗原)與抗煙堿性乙酰膽堿受體抗體(自身抗體)結合而通過抑制由乙酰膽堿的神經-肌傳遞而發生的疾病，從而蛋白質(X)可為自身抗原的煙堿性乙酰膽堿受體。同樣地，在自身免疫性溶血性貧血的預防-治療的情況中，蛋白質(X)可為紅細胞表面標記物，在特發性血小板減少性紫癜的預防-治療的情況中，蛋白質(X)可為血小板表面標記物，在自身免疫性嗜中性粒細胞減少癥的預防-治療的情況中，蛋白質(X)可為嗜中性粒細胞表面標記物，在以抗TSH抗體作為原因的甲狀腺功能亢進癥的預防-治療的情況中，蛋白質(X)可為TSH，在原發性甲狀腺功能降低癥(橋本病)的預防-治療的情況中，蛋白質⑴可為甲狀腺表面標記物，在自身抗體性腦炎-腦癥的預防-治療的情況中，蛋白質(X)可為NMDA受體、AMPA受體等。蛋白質⑴不必是這些的受體或標記物全體，只要含自身抗體的識別部位，則也可為其一部分。例如，在重癥肌無力癥的情況中，上述的煙堿性乙酰膽堿受體是由幾個亞基構成的多聚體蛋白質，自身抗體的識別部位在其中也存在于α 1亞基的同種型1(是僅在骨骼肌中表達的同種型，如SEQ ID NO :4所示)、同種型2(是在骨骼肌、腦、心臟、腎臟、肺臟表達的同種型，如SEQ ID Ν0:5所示)的N末端細胞外區域。從而，在重癥肌無力癥的情況中， 蛋白質⑴可為煙堿性乙酰膽堿受體α KnAChRa 1)亞基或其一部分，更具體而言，可為 nAChRa 1亞基的同種型1和/或同種型2、或者它們的一部分，更具體而言，可由nAChRa 1 亞基的同種型1和/或同種型2的N末端細胞外區域的氨基酸序列構成。在這些的氨基酸序列中，在其相同性不損害的范圍內，1個或數個(例如1 20 個、優選1 10個、再者優選1 7個)的氨基酸缺失、添加、和/或取代也可。其范圍而言，可舉有例如，70%以上、優選80%以上、再者優選90%以上的序列的相同性。氨基酸序列的相同性可使用相同性計算算法NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)，在以下的條件(期待值=10 ; 允許間隔；矩陣=BL0SUM62 ；篩選=OFF)計算。具體而言，導入這樣的缺失、添加、和 /或取代的氨基酸序列可通過使用例如定點誘變試劑盒(寶生物制)或，QuickChange Site-DirectedMutagenesis Kit (STRATAGENE制)等的市售試劑盒而取代對應的DNA序列而容易地得到。本發明的融合蛋白質中的蛋白質(A)是含抗體重鏈恒定區的片段的蛋白質，可為例如抗體重鏈的鉸鏈區域以下(Fe區域)、抗體重鏈CHl區域或它們的一部分。作為抗體重鏈的鉸鏈區域以下(Fe區域)而言，具體而言，可舉SEQ ID N0:1或SEQ ID NO 2的氨基酸序列。SEQ ID NO :1，2均為人的Fc區域的序列，SEQ ID NO :1是在亞洲人中多的類型、SEQ ID NO :2是在歐美人中多的類型。作為本發明的融合蛋白質的具體例而言，可舉例如由SEQ ID NO 3的氨基酸序列構成的蛋白質。此融合蛋白質相當于蛋白質⑴是nAChRa 1亞基的同種型1的N末端細胞外區域的氨基酸序列(由SEQ ID NO 4的第1位 第210位的氨基酸構成的氨基酸序列)，蛋白質(A)是SEQ ID NO 1的氨基酸序列的情況。此氨基酸序列也如上所述，在其相同性不損害的范圍內，1個或數個(例如1 20個、優選1 10個、再者優選1 7個)的氨基酸缺失、添加、或者/及取代也可。本發明的融合蛋白質可通過以往公知的基因工程學方法制備，例如，可通過將編碼蛋白質⑴的DNA及編碼蛋白質㈧的DNA根據必要各自擴增，將這些的DNA相互結合， 將得到的DNA插入表達載體，將此載體導入宿主細胞而表達融合蛋白質來制備。DNA的擴增可例如通過PCR法進行，擴增的DNA的結合可通過例如Overlapextension PCR法進行。表達載體優選具備用于升高表達效率的CMV或SV40等的啟動子，或用于使表達的融合蛋白質的回收容易的抗體重鏈信號序列、膜蛋白質信號序列、抗體κ鏈信號序列等的分泌信號序列。宿主細胞而言，可使用例如酵母、動物細胞、昆蟲細胞、植物細胞等，在其中也優選是動物細胞、特別是CHO細胞、HEK293細胞等。表達的融合蛋白質通過常規方法回收，優選使用 Protein A柱等來純化。接下來，說明本發明的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，含有本發明的融合蛋白質作為有效成分。涉及的藥劑的具體性的制劑形態而言，可舉注射劑、栓劑等。注射劑的情況中，向如上述一樣得到的本發明的融合蛋白質添加糖類、多元醇、白蛋白、表面活性劑等的穩定化劑、鹽類等的等張化劑等，冷凍干燥而保存，使用時溶解于注射用水而施用即可。 冷凍干燥品中的本發明的融合蛋白質的含有量不特別限定，但例如是0.01 200mg/g、優選是0. 1 100mg/g。另外，溶解的注射劑中的本發明的融合蛋白質的含有量不特別限定， 但例如是0. 01 200mg/mL、優選是0. 1 100mg/mL。注射劑的情況的施用方法而言，可舉靜脈內施用、肌肉內施用、皮下施用等。在栓劑的情況中，例如，將本發明的融合蛋白質混合于通常的栓劑用基劑而制劑化，經直腸施用即可。栓劑中的本發明的融合蛋白質的含有量不特別限定，但例如是0. 1 300mg/mL、優選是0. 5 100mg/mL。本發明的自身抗體產生抑制劑的施用量根據作為目的的治療效果、施用方法、治療期間、年齡、體重等而不同，通常成人是每一日10 μ g/kg 50mg/kg。將本發明的自身抗體產生抑制劑施用于自身抗體性自身免疫疾病的患者，則自身抗體產生抑制劑中的本發明的融合蛋白質經體液流到分配體內。然后，當融合蛋白質與自身抗體相會，則由于自身抗體結合于融合蛋白質的蛋白質(X)的部分(被自身抗體所識別的部位)，此自身抗體已經變得不能與患者自身的自身抗原反應。另外，當本發明的融合蛋白質遇到產生自身抗體的B細胞，則融合蛋白質結合于此B細胞的表面的抗體(B細胞受體)。一旦此結合發生，則NK細胞等的效應子細胞結合到融合蛋白質的蛋白質(A)的部分 (抗體重鏈恒定區的片段)，發揮抗體依賴性細胞傷害活性(ADCC活性)，攻擊結合于融合蛋白質的B細胞而殺滅。如此，通過本發明，不僅中和自身抗體，防止自身抗體與自身抗原的結合，還可選擇性殺滅作為自身抗體的產生源的特定B細胞。從而期待，本發明的自身抗體產生抑制劑可作為例如重癥肌無力癥等的自身抗體性自身免疫疾病的預防-治療藥而發揮效果。
實施例接下來，通過實施例再具體說明本發明，但本發明不受這些的限制。(1)融合蛋白質的制備將人末梢血淋巴細胞(PBL)的cDNA作為模板，以SEQ ID NO :8及SEQ ID NO 9 的DNA序列作為引物，使用東洋紡績(株)的基因擴增試劑盒“ KOD-plus-Ver.2”(貨號 K0D-211)，擴增了人抗體重鏈信號序列(分泌信號序列)的基因。對于擴增的基因而言，使用Invitrogen社的克隆試劑盒“ZeroBlunt TOPO PCR Cloning Kit for Sequence”(貨號K2895_20)來進行克隆，進行基因序列的解析。其后，將Invitrogen社的表達載體“pcDNA3. 1⑴載體”(貨號V790_20)用NEB社的限制酶 NheI (貨號R0131)、EcoRI (貨號R0101)處理，將擴增的抗體重鏈信號序列(分泌信號序列)插入到表達載體。接下來，以購自Open Biosystems社的人nAChRa 1亞基的cDNA(貨號 MHS1011-61598)作為模板，以SEQ ID N0:10及SEQ ID NO :11的DNA序列作為引物，使用東洋紡績(株)的“KOD-plus-Ver. 2”，擴增人nAChRa 1亞基的同種型1的N末端細胞外區域的基因。擴增的基因相當于SEQ ID NO :4的氨基酸序列的第1位 第210位。此氨基酸序列示于SEQ ID NO :6。另一方面，以人末梢血淋巴細胞(PBL)的cDNA作為模板，以SEQ ID NO 12及SEQ ID N0:13的DNA序列作為引物，通過PCR，擴增人抗體重鏈Fc區域的基因。對于擴增的基因，使用 Invitrogen 社的"Zero Blunt T0P0 Cloning Kit For Sequence，，進行克隆，進行基因序列的解析。結果，判明得到編碼SEQ ID NO 1及SEQ ID NO 2的氨基酸序列的兩種人抗體重鏈Fc區域的基因。將如此得到的人nAChRa 1亞基的同種型1的N末端細胞外區域的基因及人抗體重鏈Fc區域的基因混合，以SEQ ID NO 10及SEQ ID NO 13的DNA序列作為引物，通過 Overlap extension PCR法擴增基因，制備以單鏈編碼人nAChR α 1亞基的同種型1的N末端細胞外區域和人抗體重鏈Fc區域的基因序列。相當于制備的基因序列的氨基酸序列示于SEQ ID NO 3及7。SEQ ID NO 3相當于人抗體重鏈Fc區域是SEQ ID NO 1的氨基酸， SEQ ID NO 7相當于人抗體重鏈Fc區域是SEQ ID NO 2的氨基酸。對于制備的基因序列，使用Invitrogen社的“Zero Blunt T0P0 Cloning Kit for Sequence”進行克隆，進行基因序列的解析。其后，將預先插入分泌信號序列的pcDNA3. 1載體用Nra社的限制酶PpuMI (貨號R0506)、PmeI (貨號R0560)處理，插入制備的基因序列， 得到用于表達由人nAChR α 1亞基的同種型1的N末端細胞外區域和人抗體重鏈Fc區域構成的融合蛋白質(a I-Fc)的載體。得到的載體的模式圖示于圖1。接下來，使用 Invitrogen 社的表達系統“Free Style MAX 293Expression System"(貨號K9000_10)，將得到的載體導入ΗΕΚ293細胞而表達融合蛋白質α I-FcJi 用 GE HEALTHCARE 社的純化柱 “HiTrap Protein A HP Column”(貨號17-0402_01)而純化，得到融合蛋白質α I-Fc0
融合蛋白質的表達確認是在SDS-PAGE后，通過銀染色以及蛋白印記來進行。在蛋白印記中使用HRP標記抗人IgG抗體。結果示于圖2。圖2中的以箭頭示的條帶相當于融合蛋白質α I-Fc0O)融合蛋白質的對于自身抗體的反應性的確認培養產生作為對大鼠nAChR的自身抗體的抗nAChR自身抗體mAb35的雜交瘤Mab35(ATCC編號TIB_17Q，從其培養上清使用GE HEALTHCARE社的純化柱“HiTrap Protein G HP column”(貨號17-0404-01)純化抗nAChR自身抗體mAb;35。此抗體是不僅對大鼠，對小鼠及人也示交差反應性的抗體，其由iTzartos等報告(J. Neuroimmunol, 1987 ； 15，185-94)。接下來，將純化的抗nAChR自身抗體以各種各樣的濃度在ELISA板上固相化，進行封閉。其后，使與在(1)制備的融合蛋白質α I-Fc反應，用附屬于船越社的ELISA定量試劑盒"IgG(Fe)，Human, ELISA Quantitation Kit” (貨號Ε80_104)的 HRP 標記抗人 Fc 抗體處理，以船越社的底物溶液“TMB Solution”(貨號N301)作為底物而進行反應，用
硫酸停止反應。其后，測定波長450nm處的吸光度。結果示于以下的表1。如出表1明了，隨著自身抗體的濃度增大而吸光度增大，確認依賴于自身抗體的濃度而融合蛋白質與自身抗體反應。表1 融合蛋白質的對于自身抗體的反應性的確認
權利要求
1.自身抗體產生抑制劑，其特征在于，含有由下列蛋白質構成的融合蛋白質作為有效成分蛋白質(X)，其含由成為自身抗體性自身免疫疾病的原因的自身抗體所識別的部位、以及蛋白質(A)，其含發揮抗體重鏈恒定區的抗體依賴性細胞傷害活性的片段。
2.權利要求1所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，蛋白質(A)含抗體重鏈的鉸鏈區域以下，抗體重鏈CHl區域、或者它們的一部分。
3.權利要求1所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，蛋白質(A)由SEQID N0:1或 SEQ ID NO 2的氨基酸序列構成。
4.權利要求1所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，蛋白質(X)是煙堿性乙酰膽堿受體α IfcAChRa 1)亞基或其一部分。
5.權利要求4所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，蛋白質(X)是nAChRa1亞基的同種型1和/或同種型2，或者是它們的一部分。
6.權利要求5所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，同種型1由SEQID NO 4的氨基酸序列構成。
7.權利要求5所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，同種型2由SEQID NO :5的氨基酸序列構成。
8.權利要求5所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，蛋白質(X)由nAChRal亞基的同種型1和/或同種型2的N末端細胞外區域的氨基酸序列構成，或者由在此氨基酸序列中有1個或數個氨基酸缺失、添加和/或取代的氨基酸序列構成。
9.權利要求4所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，融合蛋白質由SEQID N0:3的氨基酸序列構成，或者由在SEQ ID NO :3的氨基酸序列中有1個或數個氨基酸缺失、添加和 /或取代的氨基酸序列構成。
10.權利要求1所述的自身抗體產生抑制劑，其特征在于，自身抗體產生抑制劑是注射劑或栓劑的形態。
全文摘要
本發明提供可特異性地抑制自身抗體，可有效預防或治療自身抗體性自身免疫疾病的自身抗體產生抑制劑。本發明提供自身抗體產生抑制劑，其特征在于，含有由下列蛋白質構成的融合蛋白質作為有效成分蛋白質(X)，其含由成為自身抗體性自身免疫疾病的原因的自身抗體所識別的部位、以及蛋白質(A)，其含發揮抗體重鏈恒定區的抗體依賴性細胞傷害活性的片段。
文檔編號A61K39/00GK102470169SQ20108003362
公開日2012年5月23日 申請日期2010年6月28日 優先權日2009年7月30日
發明者本間雅志 申請人:日本制藥株式會社