專利名稱：用于保護眼球的內部結構抵抗紫外線或用于用跨上皮交聯技術治療圓錐角膜的眼用溶液的制作方法
技術領域：
本發明大體涉及用于治療圓錐角膜的組合物和技術，更具體地涉及一種新型溶液，適于使用用于保護眼球的內部結構抵抗紫外線或使用在角膜交聯治療中。
背景技術：
書籍[18]提供了用于施用和吸收眼用溶液的問題和技術的綜述。角膜與核黃素(維生素B2)交聯(C3)，簡稱為核黃素-C3 (ribof iavin-C3)，是一種創新技術，用于治療受圓錐角膜(keratoconus)和角膜擴張(corneal ectasia)影響的病人，主要施用核黃素和紫外線照射(ultra-violet irradiation, UV-A)用于加強角膜組織[1][2]。交聯治療是相對簡單的核黃素滴注在眼睛中，角膜用合適劑量的紫外線照射5 分鐘；然后該程序接連重復6次用于總共暴露于紫外線30分鐘。用于建立交聯治療合適性應該考慮的最重要的臨床參數是角膜厚度，必須不小于 400微米。該圓錐角膜的保守治療的目的是延遲或希望消除角膜移植的需要，并通過提高他們的生活質量而改善患者的視覺功能[6] [7]。交聯技術已經使用用于治療圓錐角膜，其病理學特點是因為其組成的膠原蛋白層的粘連減小而導致角膜實質(corneal parenchyma)異常松弛，從而角膜逐漸弱化。通過使用紫外線和核黃素，在相鄰的角膜膠原蛋白分子之間的新的連接形成，治療的角膜變厚和變硬[3]。角膜在實質的厚度中有許多層膠原蛋白纖維；橫向連接，所謂的“交聯”將膠原蛋白的多層之間連接，以決定性方式促進角膜硬度。角膜交聯治療的目的是通過這些橫向連接的更大數目的產生增加角膜組織的剛性程度。核黃素在無上皮角膜上的約200 μ m的滲透的局部滴旋以及紫外線照射核黃素決定核黃素分子的化學平衡的喪失和隨之而來的自由基的產生。核黃素分子變得不穩定，通過連接兩個膠原纖維將它們自身穩定。在膠原纖維之間形成一系列生化“橋梁”(即交聯) 以產生角膜的普遍加強[3]。實際上，在已經去除角膜的最外層(即角膜上皮)后進行治療。進行圓錐角膜和角膜擴張的交聯治療(C3-R)的這種方式認為預先去除角膜上皮用于有助于0. 核黃素-葡聚糖的標準溶液(例如由商標RICR0LIN 下的S00FT ITALIA S. r. 1.銷售的溶液)在底層的基質中的滲透，治療已經在這些條件下標準化。根據該技術的支持者，上皮層的去除將是必需的，用于確保核黃素溶液在角膜基質內最好可能的吸收，以及因此的治療的最大效果。不幸的是，角膜上皮的去除在治療后第二天以及立即連續幾天可能導致眼癢或燒傷，以及瞬時模糊；這些癥狀是眾所周知的，并在C3-R后連續幾天W-7]中持續直至角膜上皮尚未得到恢復并經受通常的治療，采用非類固醇消炎(non-steroidal anti-inflammatory,NSAID)滴眼液、基于淚液替代品和止痛劑的滴眼液以及在角膜上使用治療性隱形眼鏡。幾位作者支持通過采用標準方法而不預先去除角膜上皮進行C3-R治療可能是可能的，且如由觀察到的臨床資料所證明的，這樣的治療將是有效的和安全的。根據這項技術，應該進行治療而無需預先去除角膜上皮(dis印ithelization)。目的是避免病人經受由于第一種方法固有的上皮去除導致的疾病，進行門診治療，特別是避免在考慮上皮去除隨后暴露角膜底層的治療中固有的手術后感染的任何風險。進行這種治療方式的支持者建議在眼睛上以更長的時間間隔使用核黃素以在用紫外線照射前允許核黃素在基質中更好的吸收[8]。總的說來，在圓錐角膜及角膜擴張的交聯治療中就上皮去除或不去除而言，在文獻中報道了相反的意見。已經研究和實施在去除角膜上皮以有助于核黃素在基質中的滲透后進行C3-R治療。據作者所知，文獻中還沒有研究可以獲得用于確定通過去除或不去除角膜上皮是否以及多少核黃素在角膜基質中滲透[9]。不預先去除上皮進行交聯已經被眾多作者所批評，他們支持采用這種方式核黃素將不會通過上皮，仍然沒有證明不去除上皮是否以及多少0. 核黃素葡聚糖標準溶液在角膜基質中有效滲透，以及以跨上皮方式進行紫外線治療是否導致與在去除角膜上皮后進行紫外線治療同等有效。在試圖提供有效物質用于用交聯技術治療圓錐角膜而無需去除角膜上皮中， Sp δ rl博士建議[17]使用苯扎氯銨用于增加上皮的滲透性，Pinelli博士建議使用與核黃素混合的表面活性劑(tensioactives)。意大利專利申請MI2007A002162[16]披露了一種用于用跨上皮交聯技術治療圓錐角膜的新型溶液，含有核黃素和苯扎氯銨。由申請人在人角膜上進行的實驗，其結果在下文進行說明，得出結論采用標準溶液或Pinelli博士 [16]建議的組合物進行的第二種技術將不能克服由于去除角膜上皮導致的問題，因為它會被毀壞，將底層暴露于隨之而來的感染風險和修復機制的改變。具有一種用于進行角膜交聯的含有核黃素的組合物，能夠在相對短的時間內通過角膜上皮并且不損傷角膜上皮，那是惱人的手術后的癥狀的原因，將是期望的。
發明內容
申請人:進行了深入研究，旨在確定預先去除和不去除角膜上皮，多少核黃素單獨或與其它產品(“滲透增強劑”，“permeation enhancers")混合滲透通過人角膜，以及隨后用紫外線治療的有效性和安全性。已經確定了一些有用的物質，選自由必需和條件必需(如精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸和酪氨酸)氨基酸、輔酶Q、維生素E、L-脯氨酸、甘氨酸、 賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-精氨酸以及用于刺激金屬蛋白酶MMP9產生的化合物組成的組，在下文更精確地確定，在眼用溶液中可以有效地用作載體(“滲透增強劑”)，適用于施用核黃素，特別是核黃素-葡聚糖標準溶液，通過角膜上皮。由此得到的眼用溶液，可以以例如眼藥水或凝膠或水溶液或乳液或使用在治療性隱形眼鏡上的形式進行銷售，可用于用跨上皮交聯技術治療圓錐角膜，從而保留角膜上皮。
滴眼液可以最終包含輔料，如醋酸，或上述物質可以在與核黃素混合前用醋酸或用另一種輔料處理。本發明進一步提出選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、維生素E、L_脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-精氨酸以及用于刺激金屬蛋白酶MMP9產生的化合物組成的組中的至少一種化合物的應用，在下文更精確地確定，，用于制備一種含有核黃素的眼用溶液，用于保護眼球的內部結構抵抗紫外線或用于用跨上皮交聯技術以及一種相關的含有核黃素的眼用溶液治療圓錐角膜，以及在組合物中作為載體(“滲透增強劑”)適于施用核黃素通過角膜上皮。本發明還提出了一種制備這樣一種眼用溶液的方法，主要包括將至少一種上述確定的載體加入核黃素溶液。作為載體的建議的物質的每一個可以單獨或與其它建議的載體聯合加入含有核黃素的濃度選自在隨后描述的示例性的具體實施例中指出的范圍的溶液中。本發明在所附的權利要求中進行限定。
圖1顯示了用于評估以跨上皮方式應用后0. 核黃素溶液通過角膜的視覺、熒光法、比色法評價量表。圖加是在其上第四試驗組合物已經以跨上皮方式使用15分鐘后的角膜的一部分的熒光鏡檢照片。圖2b是在其上第四試驗組合物已經以跨上皮方式使用30分鐘后的角膜的一部分的熒光鏡檢照片。圖2c是使用第四新型溶液采用跨上皮交聯治療的角膜的一部分的熒光鏡檢圖像，其中因為治療后第四組合物的通過和組織的相對剛性，可注意到強熒光。圖3a顯示使用標準溶液采用跨上皮交聯治療的角膜的偏轉角度。圖北顯示使用第四新型測試溶液采用跨上皮交聯治療的角膜的偏轉角度。圖4是顯示圓錐角膜影響的角膜的一部分中薄層的掃描顯微鏡圖像。圖5是顯示圖4所示的角膜的放大視角的掃描顯微鏡圖像。圖6是顯示使用第四新型測試組合物進行跨上皮交聯后圓錐角膜影響的角膜的一部分中薄層的掃描顯微鏡圖像。圖7是顯示正常角膜中上皮的微絨毛和表層的形態的掃描顯微鏡圖像。圖8是顯示以跨上皮方式使用0. 核黃素-葡聚糖的標準溶液后使用標準劑量的紫外線治療的角膜的掃描顯微鏡圖像。圖9是顯示以跨上皮方式使用第四新型測試組合物后使用標準劑量的紫外線治療的角膜的掃描顯微鏡圖像。圖10是顯示以跨上皮方式使用生理溶液后使用標準劑量的紫外線治療的角膜的掃描顯微鏡圖像。
具體實施例方式在與移植協議中預期達成共識后，依照倫理委員會的批準-0009304/2009號案卷-1269 號決定，在來自 Azienda Ospedaliera Napoli I-Banca Occhi (“眼庫”(“Eye Bank”))-坎帕尼亞區(Regione Campania)-Ospedale dei Pellegrini 的捐贈者的人角膜上進行所有測試，。已觀察到測試組合物通過整個人角膜的滲透，即沒有預先去除上皮，角膜具有500 和600微米之間的厚度，組合物是核黃素-葡聚糖的標準溶液，組合物由核黃素-葡聚糖加 [16]和[17]中建議的苯扎氯銨制成，新型測試組合物通過將核黃素和選自包括維生素E、 輔酶Q、L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽和L-亮氨酸的組中的至少一種物質以一定濃度混合得到。用于實現新型測試組合物而使用的物質的濃度在以下范圍內維牛素E 濃度從0. 0001毫克1^毫升至2000毫克1^毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 01毫克％至1500毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從10毫克％ 毫升至1000毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度約500毫克％毫升。維牛素Q 濃度從0. 0001毫克％毫升至2000毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 01毫克％至1500毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從1毫克％ 毫升至1000毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度約100毫克％毫升。L-脯氨酸濃度從0. 0001毫克％毫升到2000毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 001毫克％至100毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 005毫克％毫升至10毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0.01毫克％毫升至1毫克％ 毫升。根據更優選的具體實施例，濃度約0.1毫克％毫升。甘氨酸濃度從0. 0001毫克％毫升至2000毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 001毫克％至100毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 005毫克％毫升至10毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 01毫克％毫升至1毫克％ 毫升。根據更優選的具體實施例，濃度約0.1毫克％毫升。賴氨酸鹽酸鹽濃度從0. 0001毫克％毫升至2000毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0.001毫克％至100毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0.005 毫克％毫升至10毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0.01毫克％毫升至1毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度約0. 05毫克％毫升。L-亮氨酸濃度從0. 0001毫克％毫升至2000毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 001毫克％至100毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 005毫克％毫升至10毫克％毫升。根據更優選的具體實施例，濃度從0.01毫克％毫升至1毫克％ 毫升。根據更優選的具體實施例，濃度約0. 08毫克％毫升。適于用跨上皮交聯治療圓錐角膜或保護眼球抵抗紫外線的新型溶液已經通過將處于在指出的范圍內的濃度的上述物質的一種或多種與含有核黃素的溶液例如濃度選自 0. 0001 %到0. 5 %的核黃素-葡聚糖溶液混合來獲得。根據更優選的具體實施例，核黃素-葡聚糖濃度從0. 001%至0. 4%。根據更優選的具體實施例，濃度從0. 005%至0. 3%。 根據更優選的具體實施例，濃度從0.01%至0.2%。根據更優選的具體實施例，濃度約 0. 1%。試驗結果已經表明確定組的物質的每一個是適于有助于核黃素特別是標準核黃素-葡聚糖溶液通過角膜上皮的滲透和保護角膜抵抗紫外線。
因為無法用于移植而從眼庫丟棄的考慮用于測試的角膜一直保存到適當的溶液中，并在測試前，通過光學顯微鏡和內皮細胞檢查的手段對它們再次進行評估。根據在[10-15]中建議的，已經使用只有具有良好的透明度的角膜，具有500至 600微米之間的厚度，具有良好的內皮鑲嵌。角膜已經這樣放置以關閉0. 4毫升含有透明質酸鈉加黃原膠的預制溶液的圓柱形腔。具有與圓柱箱相同直徑的防水密封金屬環使用在角膜表面。然后含有熒光物質(核黃素)的要測試的組合物使用在角膜上。通過在不同的瞬間測量箱內溶液的熒光，確定新型溶液在角膜中以多少量滲透以及新型溶液為此需要花費多長時間是可能的。指出的物質作為用于以跨上皮方式施用核黃素的組合物中載體的有效性，以及通過混合核黃素和至少一個指出的物質的組合物的有效性通過下面的測試例子進行描述，只為說明而非限制性的目的。為了簡便起見，只報道用下列組合物治療角膜獲得的測試結果1)0. 核黃素-葡聚糖的標準溶液；2)0. 核黃素-葡聚糖和根據[16]的0. 01 %苯扎氯銨的標準溶液；3)0. 核黃素-葡聚糖+500毫克％毫升濃度的維生素E TPGS (D-α -生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸(D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOOsuccinate))的第一新型測試組合物；4)0. 核黃素-葡聚糖+100毫克％毫升維生素Q的第二新型測試組合物；5)0. 1%核黃素-葡聚糖+0. 1毫克％ L-脯氨酸+0. 1毫克％甘氨酸+0. 05毫克％ 賴氨酸鹽酸鹽+0. 08毫克％ L-亮氨酸的第三新型測試組合物；6)0. 核黃素-葡聚糖+500毫克％毫升維生素E (D-α-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸)+100毫克％毫升維生素Q+0. 1毫克％ L-脯氨酸+0. 1毫克％甘氨酸+0. 05毫克％ 賴氨酸鹽酸鹽+0. 08毫克％ L-亮氨酸的第四新型測試組合物；六個提到的組合物的每一個以及施用在如上描述那樣選擇和放置的角膜的表面上，角膜基質的浸泡在15分鐘后和30分鐘后與在置于治療的角膜下的容器中的0. 4ml透明質酸鈉+黃原膠的溶液中的熒光物質的存在一起評估。核黃素在角膜基質中的滲透的評估已經通過切片角膜并用熒光顯微鏡進行隨后評估來進行。0. 4ml透明質酸鈉+黃原膠的溶液中的核黃素的存在，證明通過角膜，已經通過使用描述在圖1中的視覺和熒光鏡檢量表進行定性評估和使用比色法量表進行定量評估。 每一種顏色樣本附近的兩個數字分別代表導致所顯示的顏色的核黃素的標準溶液的部分的數目以及黃原膠和透明質酸鈉溶液的部分的數目。對照量表已經通過制備0. 核黃素-葡聚糖和黃原膠+透明質酸鈉以下列比例(單位/ml)的稀釋液進行確定50/0，40/10， 30/20,20/30,10/40，0/50。已經準備對應單位/ml的確定值的視覺量表和比色法量表，已經為每種稀釋比例分配從10下降到0的分數。比色法量表考慮等于20%無核黃素的黃色的百分比的最小值，對應選擇作為稀釋劑的物質的比色譜。視覺量表的評估已經在標準光照條件下通過將測試獲得的樣品與預定樣品直接比較和數碼攝影技術進行。熒光法評估已經通過在暗室中使用配備數字照相機的熒光掃描顯微鏡來進行。關于視覺和熒光法量表的評估的分數已經通過第三檢測方，通過計算用兩種方法獲得的值的平均值進行。比色法評估已經通過在實驗結束時將在圓柱形腔(因此位于角膜下)中存在的材料插入至透明袋中并通過在高清晰度下掃描預定的稀釋液和使用軟件程序WiotOShOpTM7.0 及單色過濾器評估黃色百分比的計算機分析來進行。采用這種技術，比較在具有以標準 0. 核黃素溶液的單位/ml表示的精確確定的濃度值的實驗樣品中檢測的黃色百分比， 是可能的。圖加是使用第四新型試驗溶液15分鐘后采用跨上皮交聯治療的角膜的一部分的熒光鏡檢圖像，圖2b是使用第四新型試驗溶液30分鐘后采用跨上皮交聯治療的角膜的一部分的熒光鏡檢圖像，圖2c是使用第四新型溶液采用跨上皮交聯治療的角膜的一部分的熒光鏡檢圖像。在這最后的圖片中，注意到交聯治療后核黃素已經滲透在整個角膜中且組織更硬，是可能的。進行的測試表明a)以跨上皮方式使用0. 核黃素-葡聚糖標準溶液15分鐘后，角膜基質部分浸泡，在容器中的物質中熒光溶液是無法檢測的，比色法范圍與0. 4毫升透明質酸鈉+黃原膠溶液是可重合的(圖1中所示為分數0，黃色百分比不大于20% )。b)以跨上皮方式使用0. 核黃素-葡聚糖標準溶液30分鐘后，角膜基質顯示完全浸泡在熒光溶液中，在容器中0. 4毫升透明質酸鈉+黃原膠的溶液中的熒光可以進行檢測，得到圖1的分數2-3，采用上述計算機進行的技術測定的黃色百分比處于75% -80%的范圍。c)以跨上皮方式使用0.1%核黃素-葡聚糖+500毫克％毫升濃度的維生素E TPGS (D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸)的第一新型測試溶液15分鐘后，角膜基質完全浸泡，熒光溶液存在容器中(圖1的分數2-3，72% -76%的黃色百分比)。d)使用第一新型測試溶液30分鐘后，所有角膜層完全浸泡，在容器中具有高濃度的核黃素，顯示角膜組織至與上皮表面接觸的產品本身的良好的滲透性(圖1的分數3-4， 79% -84%的黃色百分比)。e)在[16]中建議的組合物和第二、第三新型測試溶液，分別含有0. 01%苯扎氯銨；100毫克％毫升維生素Q ;0. 1毫克％ L-脯氨酸，0. 1毫克％甘氨酸，0. 05毫克％賴氨酸鹽酸鹽和0. 08毫克％ L-亮氨酸，與單獨使用標準溶液(0. 核黃素-葡聚糖)獲得的相應的結果相比，在相同條件下顯示核黃素無論是在數量上還是滲透速度上均具有更好地滲透(15分鐘后圖1的分數3-4，30分鐘后分數4-6，15分鐘后黃色百分比70-79%，30分鐘后黃色百分比78-86% )。f)第四新型測試組合物比所有其它測試組合物給出甚至更好的結果。以熒光鏡檢方式檢測的著色劑的不同濃度以及在上皮表面上使用產品15分鐘和30分鐘后容器內熒光物質的基于計算機進行的分析顯著增強(15分鐘后圖1的分數5-6，黃色百分比88-91% ； 30分鐘后分數6-7，黃色百分比大于90%)；在跨上皮使用第四新型測試溶液后獲得的在角膜下放置的溶液中熒光物質的更高的濃度在15分鐘后特別明顯，特別如果與使用標準溶液得到的結構相比，其在相同時間間隔后在容器內放置的溶液中甚至是不可檢測的。這可以解釋為假設混合在一起時滲透增強劑之間存在協同效應，用于有助于核黃素通過角膜上皮。
所示的結果顯示至少下列物質-維生素E
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I. SiRl = CH3 或H ;R2 = CH3 或H ;R3 = CH3;只是舉例，可引用維生素 E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸)；-輔酶Q
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Otl無論輔酶Q的異戊二烯單元的數目是多少；只是舉例,可引用輔酶QlO ；-L-脯氨酸
H SO .-甘氨酸
O
. H .-賴氨酸
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權利要求
1.一種眼用溶液，其特征在于，含有核黃素和選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、 L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-精氨酸以及用于刺激金屬蛋白酶MMP9產生的化合物像染料木素、植物雌激素、細胞因子和非類固醇消炎藥像乙酰水楊酸、氟滅酸、 甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸、托滅酸、貝諾酯、卡洛芬、塞內昔布、辛諾昔康、二氟尼柳、雙氯芬酸、屈昔康、依托度酸、依他昔布、苯氧布洛芬、氟苯布洛芬、異丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、 酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、羅美昔布、美洛昔康、安乃近、萘普生、尼美舒利、奧沙普秦、帕瑞昔布、吡羅昔康、羅非昔布、舒林酸、舒多昔康、替諾昔康、伐地考昔組成的組中的至少一種化合物，用于保護眼球的內部結構抵抗紫外線或用于用跨上皮交聯技術治療圓錐角膜。
2.根據權利要求1所述的眼用溶液，其特征在于，含有維生素E和選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸和L-精氨酸組成的組中的至少一種化合物。
3.根據權利要求1或2所述的眼用溶液，其特征在于，包括濃度選自從0.0001 %到 0. 5%范圍內的核黃素-葡聚糖溶液和至少一個下列化合物-濃度選自從0. 0001毫克％毫升到2000毫克％毫升范圍內的維生素E ；-濃度選自從0. 0001毫克％毫升到2000毫克％毫升范圍內的輔酶Q ；-濃度選自從0. 0001毫克％毫升到2000毫克％毫升范圍內的L-脯氨酸；-濃度選自從0. 0001毫克％毫升到2000毫克％毫升范圍內的甘氨酸；-濃度選自從0. 0001毫克％毫升到2000毫克％毫升范圍內的賴氨酸鹽酸鹽；-濃度選自從0. 0001毫克％毫升到2000毫克％毫升范圍內的L-亮氨酸；-濃度選自從0. 00001%至0. 5%范圍內的L-精氨酸或任何其它必需或條件必需氨基酸。
4.根據權利要求1-3任一所述的眼用溶液，其特征在于，包括濃度約0.的核黃素-葡聚糖溶液和至少一個下列化合物-濃度約500毫克％毫升的維生素E ；-濃度約500毫克％毫升的輔酶Q ；-濃度約0. 1毫克％毫升的L-脯氨酸；-濃度約0. 1毫克％毫升的甘氨酸；-濃度約0. 05毫克％毫升的賴氨酸鹽酸鹽；-濃度約0. 08毫克％毫升的L-亮氨酸；-濃度約0. 的L-精氨酸或任何其它必需或條件必需氨基酸。
5.根據權利要求1-4任一所述的眼用溶液，其特征在于，包括0.1 %核黃素-葡聚糖， 500毫克％毫升維生素E TPGS (D- α -生育酚聚乙烯乙二醇1000琥珀酸)，100毫克％毫升輔酶Q，0. 1毫克％ L-脯氨酸，0. 1毫克％甘氨酸，0. 05毫克％賴氨酸鹽酸鹽和0. 08毫克％ L-亮氨酸。
6.根據權利要求1-5任一所述的眼用溶液，其特征在于，以眼藥水或眼用凝膠或適于應用在治療性隱形眼鏡上的形式。
7.選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-精氨酸以及用于刺激金屬蛋白酶MMP9產生的化合物像染料木素、植物雌激素、細胞因子和非類固醇消炎藥像乙酰水楊酸、氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸、托滅酸、貝諾酯、卡洛芬、塞內昔布、辛諾昔康、二氟尼柳、雙氯芬酸、屈昔康、依托度酸、依他昔布、苯氧布洛芬、氟苯布洛芬、異丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、羅美昔布、美洛昔康、安乃近、萘普生、尼美舒利、奧沙普秦、帕瑞昔布、吡羅昔康、羅非昔布、舒林酸、舒多昔康、替諾昔康、伐地考昔組成的組中的至少一種化合物的應用，用于制備一種含有核黃素的眼用溶液，用于保護眼球的內部結構抵抗紫外線或用于用跨上皮交聯技術治療圓錐角膜。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述眼用溶液含有維生素E和選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸和L-精氨酸組成的組中的至少一種化合物。
9.一種用于制備根據權利要求1-6任一所述的眼用溶液的方法，其特征在于，包括將選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-精氨酸以及用于刺激金屬蛋白酶MMP9產生的化合物像染料木素、植物雌激素、細胞因子和非類固醇消炎藥像乙酰水楊酸、氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸、托滅酸、貝諾酯、卡洛芬、塞內昔布、辛諾昔康、二氟尼柳、雙氯芬酸、屈昔康、依托度酸、依他昔布、苯氧布洛芬、氟苯布洛芬、異丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、羅美昔布、美洛昔康、安乃近、萘普生、尼美舒利、奧沙普秦、帕瑞昔布、吡羅昔康、羅非昔布、舒林酸、舒多昔康、替諾昔康、伐地考昔組成的組中的至少一種化合物加入至核黃素溶液的步驟。
10.選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-精氨酸以及用于刺激金屬蛋白酶MMP9產生的化合物像染料木素、植物雌激素、細胞因子和非類固醇消炎藥像乙酰水楊酸、氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸、托滅酸、貝諾酯、卡洛芬、塞內昔布、辛諾昔康、二氟尼柳、雙氯芬酸、屈昔康、依托度酸、依他昔布、苯氧布洛芬、氟苯布洛芬、異丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、羅美昔布、美洛昔康、安乃近、萘普生、尼美舒利、奧沙普秦、帕瑞昔布、吡羅昔康、羅非昔布、舒林酸、舒多昔康、替諾昔康、伐地考昔組成的組中的一種化合物的應用，作為滲透增強劑用于制備含有核黃素的眼用溶液。
全文摘要
一種眼用溶液，含有核黃素和選自由必需和條件必需氨基酸、輔酶Q、L-脯氨酸、甘氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-精氨酸以及用于刺激金屬蛋白酶MMP9產生的化合物組成的組中的至少一種化合物，用于保護眼球的內部結構抵抗紫外線或用于用跨上皮交聯技術治療圓錐角膜。
文檔編號A61P27/02GK102470120SQ201080032800
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月23日 優先權日2009年7月27日
發明者奇羅·卡魯索, 安東尼奧·德·普雷特, 薩爾瓦托雷·特羅伊西 申請人:奇羅·卡魯索, 安東尼奧·德·普雷特, 薩爾瓦托雷·特羅伊西, 雷納托·圣塞韋里諾