專利名稱：：小丸制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及制備包含具有PH依賴性水溶解度的化合物的小丸的方法以及用所述方法獲得的小丸。本發明還涉及包含所述小丸的口服劑型。而且，本發明還涉及具有改進的釋放曲線的形式為小丸或由其制備的固體藥物制齊IJ，其包含具有(強)PH依賴性水溶解度的活性成分，特別是所述活性成分是具有低水溶解度的弱堿。
背景技術：
：藥物活性成分需要以不同的劑量給藥并且可適當地使用劑型或多單元劑型例如膠囊劑和囊劑(sachet)。這些劑型包含配制于適合的載體中的所需量的活性成分。人們認為通常被定義為多單元劑型的小丸與單單元劑型相比具有很多治療優勢，例如有效性和安全性。還可用適合的包衣材料將它們包衣從而影響包含于其中的活性成分的釋放模式。為了實現有規則且可控的釋放，需要所述小丸具有規則的形狀，更特別地是為形狀規則的球形。控制活性成分從小丸釋放的重要因素是與所述活性成分釋放進入的介質的接觸面積的量。形狀不規則的小丸具有不規則的表面，導致所述活性成分的釋放的不規則性。就此而言，顆粒的平均直徑在所述活性成分的釋放和所述小丸的溶出中也起到重要作用。對于具有確定的平均直徑的形狀規則的小丸，所述活性成分的釋放可以得到更好的控制。所述小丸的孔隙率和粗糙度也是影響所述活性成分的釋放以及與所述小丸的處理和可加工性相關的物理特性的參數。可容易地將球形小丸包衣，并且當所述小丸具有規則的圓形時可實現更均一的包衣厚度。當所述小丸的粒度分布窄時更是如此。另外，球形小丸易于處理和填充入膠囊、囊劑或其它應用形式例如多單元片劑。因此，制藥工業中使用的小丸通常為粒度為0.3-2.0mm、粒度分布窄并且孔隙率約為10%的自由流動的球形顆粒。根據制藥
技術領域：
的現有技術，有幾種適合用于制備此類小丸的方法和設備(IsaacGhebre-Sellassie!PharmaceuticalPelletizationTechnology,MarcelDekker,Inc.，NewYork,Basel,1989)。被開發用于制備小丸的第一種方法是所謂的層積法(layeringmethod)。在該方法中，通過提供由幾層包衣逐漸完成的芯來制備質量非常好的球形小丸。所述芯通常包含惰性物質例如糖、淀粉、氯化鈉顆粒或它們的混合物和活性成分。根據上述第一種方法，由于施加在所述小丸的表面上的剪切力小，所得小丸的表面光滑度往往不令人滿意。結果，所述小丸相互粘合，導致大比例的浪費。所述層積法的加工時間通常較長。適合用于制備小丸的另一種并且是更重要的方法是所謂的擠出-滾圓法。在該方法中，將例如均為粉末形式的活性成分和所需要的賦形劑混合在一起以形成粉末混合物；將適當均質化的粉末混合物與液體混合并且捏合直到獲得均質的濕材。將所述濕材擠出并且將所述擠出過程得到的擠出物滾圓(使其成為球形)。最后將獲自所述滾圓步驟的粗制小丸干燥。所述小丸的質量主要由所述擠出和滾圓的過程變量決定。擠出-滾圓法公開于例如EP125^86和W02007/i;35470。通過擠出/滾圓制備的包含微晶纖維素(MCC)、茶堿和不同水平的藻酸鈉(即10-50%w/w)的小丸是已知的(Sriamornsak等人，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics69^008)274484)。因此，在加入或不加入醋酸鈣或碳酸鈣(0、0.3、3和10%w/w)的條件下評價兩種類型的藻酸鈉。已經研究了藻酸鈉和鈣鹽的量和類型對小丸的性質例如大小、形狀、形態和藥物釋放行為的作用。結果表明藻酸鈉和鈣鹽的量影響所獲得小丸的大小和形狀。然而，不同類型的藻酸鈉和鈣鹽對應不同程度的修飾。在小丸結構中觀察到由與滾圓過程相關的力導致形成的空腔，正如在掃描電子顯微照片中看到的一樣。大多數小丸制劑在60分鐘內釋放約75-85%的茶堿。在所述小丸制劑中摻入鈣鹽改變了藥物釋放，這取決于所使用的鈣鹽的溶解度。適用于制備小丸(粒化)的另外的方法是本領域已知的，例如在高剪切混合機內制備小丸。所述高剪切混合機造粒法包括不同的步驟粉末的均質化、制粒和干燥。通過粘合劑噴霧和在攪拌過程中分散形成將來的小丸的主核。最后可將所述小丸過篩。所述小丸在所述高剪切混合機中的形成是多變量過程，因此鑒定和控制所述過程變量對于此類過程是重要的。特別地，產物性質對所述過程變量例如葉輪速度和捏合時間的變化敏感。因此，這些參數的優化對于所述過程是關鍵性的。為了避免形成過大的顆粒，需要適當的攪拌。另外，因為在攪拌和噴霧下使團塊致密化，所以粘合劑液體的流速也可以是影響小丸質量的關鍵參數。小丸團聚的過程內控制是關鍵性的，因此應監測幾個過程指標，并且需要深入研究用于測定顆粒形成的終點的方法。此外，許多活性成分需要特定的釋放動力學，例如在胃腸道的特定區室快速并選擇性釋放所述活性成分從而避免所述活性成分短暫的過量給藥或給藥不足。就此而言，屬于生物藥劑分類系統(Amidon等人，1995;Dressman等人，1998，2001)的第II類的活性成分的制劑通常非常具有挑戰性，因為其口服生物利用度由在胃腸(GI)道內的溶出度決定的。普遍認為低溶解度或溶出度常常成為pH依賴性水溶性或水溶性差的藥物從GI道吸收的限速步驟。這降低口服生物利用度，因為溶液中藥物的濃度是大多數藥物活性成分穿過生物膜的驅動力。因此，增強PH依賴性水溶性或通常水溶性差的藥物在口服給藥后的溶出度是現代藥劑學最具挑戰性的方面之一。根據FDA設定的生物等效性要求，具有低溶解度的活性成分被視作在水中具有低于5mg/ml的溶解度的那些(Fed.Reg.In21CFR,Ch1；(4/l/87Ed.)Part32；320)。另外，根據所述生物等效性要求，具有低溶解度的弱堿性活性成分通常具有pH依賴性水溶解度。這些化合物通常在較低的PH值下表現出較好的溶解度。在較高的pH下(例如pH6.8)，這些藥物的溶解度低于511^/1111。由于所述化合物的pH依賴性溶解度，這些藥物的藥物制劑通常表現出PH依賴性溶出行為。然而，在藥學領域中非常需要能夠實現溶解性低的活性成分的快速或寬范圍內非PH依賴性釋放的藥物制劑。
發明內容本發明的目的是提供包含藥物活性成分和藻酸鹽的固體小丸，其特征在于平均Feret直徑為約300-800μm，破碎強度為約4-10N，并且長寬比為約1.0-1.2。本發明的另一目的是提供通過高剪切制粒制備包含藥物活性成分和藻酸鹽的固體小丸的方法，其包括-混合步驟，其中將所述藥物活性成分和所需要的賦形劑的各自的粉末置于高剪切混合機碗中并混合以形成粉末混合物，-制粒步驟，其始于向所述粉末混合物中加入作為制粒液的氯化鈣溶液，在該步驟中獲得制粒材(granulationmass),-滾圓步驟，其中用葉輪將所述制粒才滾圓來制備所述小丸，-干燥步驟，以及-最后的過篩步驟。特別地，包含于本發明的小丸中的活性成分是通常具有強pH依賴性溶解度的活性成分，例如在約3的pH下具有良好的溶解度但是在約6.8或更高的pH下具有低于5mg/ml的溶解度的活性成分。更特別地，所述活性成分是堿，例如具有約8.5或更高的pKa的弱堿。本發明的小丸優選包含例如形式為藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨、藻酸鈣、藻酸鎂或它們的混合物的藻酸鹽。最優選藻酸鈉和藻酸鈣。本發明的固體小丸優選具有約300-800μm的平均Feret直徑，并且破碎強度為約4-8N。在本發明的方法中，通過在高剪切混合機碗例如由玻璃或不銹鋼制成的碗中混合包含所述活性成分、所述藻酸鹽以及任何其它賦形劑的粉末來進行所述混合步驟。以約900-約IlOOrpm的葉輪轉速和約900-約IlOOrpm的切碎機(chopper)轉速將所述粉末混合約2-6分鐘。當碗體積為約900ml并且粉末裝料量為約IOOg時，所述葉輪轉速優選為約IOOrpm并且所述切碎機轉速為約lOOOrpm，持續約3分鐘。在所述制粒步驟過程中，向所述粉末中加入還被稱作粘合劑的所述制粒液。根據本發明，所述粘合劑是水或水溶液，優選氯化鈣溶液或等效的鈣鹽的溶液。所述溶液的氯化鈣濃度通常為約3-約15%ν/ν,優選約5-約10%ν/ν。可使用相當于所需量的等效的藥學可接受的鈣鹽代替氯化鈣。每一次制劑需要的粘合劑的總量取決于過程變量例如所述碗內的溫度和所述葉輪，以及所述鈣鹽的濃度和所述小丸的最終組成。對于以上給出的本發明的方法的條件，在裝料量約IOOg時，在室溫下以及在加熱碗的情況下，所需要的粘合劑的絕對量為約90-約130ml。被加熱的碗的溫度為約40°C_50°C。按照上述條件，所述粘合劑的噴霧速度通常為約8-30ml/min，所述噴霧速度決定了每一分鐘向所述粉末混合物噴射的粘合劑溶液的體積。根據本發明的高剪切制粒方法，在制粒過程中，所述切碎機速度保持恒定，所述速度為約^00-3200rpm，優選3000rpm。所述葉輪速度在1200_1400rpm之間變化，優選為1300rpmo在制粒后通過以約450-約600rpm優選500rpm的葉輪速度將所述小丸加工4_6分鐘來進行所述滾圓步驟。根據本發明的特定形式的實施方案，在所述滾圓步驟中不使用切碎機。在約40-約55°C(產物溫度)的溫度下，通過使用例如流化床包衣機進行后續的干燥步驟約5-20分鐘的時間，優選15分鐘。最后將所述小丸過篩。平均Feret直徑約300-800μm,更優選約400-600μm的小丸粒級(sizefraction)被視作可接受的小丸大小范圍。本發明含義范圍內的固體小丸是無空腔的小丸。通過高剪切制粒，優選基于水的高剪切制粒制備本發明的小丸。與例如通過擠出/滾圓制備的常規小丸相比，本發明的小丸是固體的并且具有粗糙度受控的表面以及低孔隙率和更高的破碎強度。這些特征使得所述小丸具有提高的機械穩定性并且使它們具有均一且穩定的包衣。另外，由于它們是固體的，所以可在所述小丸內加載大量的活性成分。如上所述，根據本發明的特定形式的實施方案，所述小丸是包衣的。典型的包衣是例如聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物(KollicoatSR30D)。本發明的小丸的小粒度使得能夠有利地以每只膠囊更高量的小丸填充膠囊，具有減小每只膠囊的劑量變異性的作用。所述小丸的小尺寸的另一優點是可制備兒科藥物制劑。本發明的小丸提高了包含于其中的藥物活性成分的釋放。特別地，根據本發明實現了包含于本發明小丸內的活性成分的非PH依賴性釋放。所述活性成分具有例如強pH依賴性溶解度，例如在低pH下例如在約3的pH下具有良好的溶解度但是在高PH下例如在約6.8或更高的pH下具有低于5mg/ml溶解度的活性成分。根據特定形式的實施方案，所述活性成分是具有約8.5或更高的pKa的弱堿。當溶出介質的PH是約6.8或更高，并且所述弱堿在水中具有低溶解度時，例如在鹽酸伐地那非或鹽酸維拉帕米的情況中，這一作用特別相關。還認為可有利地將具有強pH依賴性溶解度的作為具有約8.5或更高的pKa的弱酸的活性成分包含于本發明的小丸中。可有利地包含于本發明的小丸中的藥物活性成分是例如β-受體阻斷藥例如普萘洛爾、美托洛爾和阿替洛爾，鈣拮抗藥例如地爾硫G和維拉帕米，抗微生物藥例如頭孢氨芐、頭孢克洛，抗組胺藥例如氯苯那敏、桂利嗪、苯海拉明，安定藥例如地西泮，或抗精神病藥例如氯丙嗪、氟奮乃靜，以及它們的任何藥學可接受的鹽。所述藥物活性成分的溶出度的提高是通過使用所述藻酸鹽獲得的效果。所述小丸中的藻酸鹽組分在高PH值(例如pH=6.8)下的溶解性比在低pH值(例如pH=3)下更好。這具有如下作用由于所述小丸的緩慢崩解，作為藥物活性成分的弱堿在低PH值(例如pH=3)下的溶出被延緩，而這在高pH值(例如pH=6.8)下通過所述活性成分的溶出和所述小丸的快速崩解得以提高。使用所述藻酸鹽使得所述活性成分在所述溶出通常受限制的高pH值(例如pH=6.8)下的溶出度提高。由于溶出度提高，通過本發明的小丸還實現了所述活性成分的更好的生物利用度。本發明的小丸還可包含其它賦形劑例如成基質劑(matrixbuilder)或填充劑，例如選自例如蔗糖、甘露醇、乳糖、右旋糖和山梨醇的水溶性非離子物質。還可在本發明的小丸中使用用于影響所述小丸的機械強度的作為另外的配方成分的纖維素或纖維素衍生物。微晶纖維素(MCC)是特別有利的。本發明的小丸包含例如約-40%w/w的藥物活性成分，并且其余的60-99%是由10-80%的藻酸鹽和20%-90%的填充劑和/或成基質劑組成。附圖描述出于舉例說明而非限制的目的提供以下實施例。總而言之，可通過上文公開的一般方法制備本發明的小丸，而下文中的實施例公開了本發明實施方案的代表性形式的制備。圖1用含5%氯化鈣的制粒液和Sml/min的噴霧速度制備的小丸(制劑編號7)的SEM(掃描電子顯微鏡)顯微照片。圖2用含5%氯化鈣的制粒液和lOml/min的噴霧速度制備的小丸(制劑編號8)的SEM顯微照片。圖3a_b用含5%氯化鈣的制粒液和20ml/min的噴霧速度制備的小丸(制劑編號10)的SEM顯微照片。圖4鹽酸維拉帕米從藻酸鹽(ftOtanalLF120M)基質小丸(制劑編號10)的非PH依賴性釋放。圖fe-b用含10%氯化鈣的制粒液和20ml/min的噴霧速度制備的小丸(制劑編號16)的SEM顯微照片。圖6a_b在制粒/滾圓過程中被加熱的容器內制備的40°C的小丸(制劑編號14)的SEM顯微照片。圖7a_b用含20%氯化鈣的制粒液和20ml/min的噴霧速度制備的小丸(制劑編號17)的SEM顯微照片。圖在制粒/滾圓過程中被加熱的容器內制備的50°C的小丸(制劑編號14)的SEM顯微照片。圖9氯化鈣濃度對鹽酸維拉帕米在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的釋放的作用(制劑編號4、10、16、17)。圖lOa-b用作為制粒液的水和20ml/min的噴霧速度制備的純MCC小丸(制劑編號23)的SEM顯微照片。圖11鹽酸維拉帕米從純MCC小丸(制劑編號23)的pH依賴性藥物釋放。圖lh-b用含5%氯化鈣的制粒液和20ml/min的噴霧速度制備的包含鹽酸伐地那非的小丸(制劑編號25)的SEM顯微照片。圖13比較pH6.8時具有高pH依賴性溶解度的化合物(鹽酸伐地那非)從藻酸/MCC小丸和從常規MCC(微晶纖維素)小丸的釋放(制劑編號M和25)。圖14鹽酸維拉帕米從包含藻酸鈉/MCC的包衣小丸(于60°C固化1天)的非pH依賴性藥物釋放。表征方法收率使用100、250、355、630、710、800、900、1000、1400μπι的篩分機通過篩析(RetschGmbH,Haan,Germany)測定收率。將355-630μm的小丸粒級定義為可用的收率。pKa將pKa或電離常數定義為化合物的中性形式和帶電形式的平衡系數的負對數。在滴定方法中通常向其中性形式的方向滴定所述化合物。可在甲醇水溶液中測定溶解性差的化合物的pKa。如果用不同的甲醇水比例進行數次滴定，則Yesuda-Siedlovsky等式可揭示純水溶液中的理論pKa(AvdeefA，ComerJ.Ε.A,Thomson,S.J."ρH-MetrieLogp3.GlassElectrodeCalibrationinMethanol—WaterAppliedtopKaDeterminationofWaterInsolubleSubatancesbyPotentiometricTitration"Anal.Chem.1993,65,pp42_49)。長寬比和平均Feret直徑長寬比yA(0<yA彡1)被定義為最小和最大Feret直徑的比yA=xFeretmin/xFeret_。它指示顆粒的伸長。一些文獻還使用l/yA作為球度的定義。使用游標卡尺從所述顆粒的投影區域推出Feret直徑。通常將其定義為沿任意角度所述顆粒兩條平行切線之間的距離。實際使用最小&min和最大Feret直徑xF,max>、平均Feret直徑&以及與最小和最大Feret直徑成90°獲得的!^eret直徑xF,max9(1。最小!^eret直徑通常被用作與篩析相等的直徑。通過圖像分析測定長寬比和平均Feret直徑二者。在圖像分析中使用355-630μm(通過高剪切制粒方法制備的小丸)和1000-1400μm(通過擠出/滾圓方法制備的小丸)的篩分粒級。通過使用與攝像機(HV-T20，HitachiKokusaiElectricEuropeGmbH，Erkrath，Germany)組合的光學顯微鏡(OlympusBX50,OlympusDeutschlandGmbH,Hamburg,Germany)進行所述圖像分析。對于小丸大小和形狀的測定，在載玻片上準備每一種樣品的多于500粒小丸，用攝像機掃描并成像。用“SoftwareAnalysisfive"(OlympusSoftImagingSolutionsGmbH,Munster,Germany)進行數字圖像處理。對于每一粒小丸，測定36個Feret直徑并且將其用于計算平均Feret直徑。將最大Feret直徑和與所述最大Feret直徑垂直的Feret直徑的比用作長寬比。孔隙率可根據等式⑴從氣體比重瓶法測定密度(gaspycnometricdensity)和壓汞孔隙度儀密度(mercuryporosimeterdensity)計算所述小丸的孔隙率(ε)fρΛS=1——-Ipg)通過氦比重瓶(Ultrapyk1000T,Quantachrome,Odelzhausen,Germany)測定所述小丸的氣體比重瓶法測定密度。對于每一個受試小丸批次，分析三份樣品。8通過壓汞孔隙度儀(Pascal140&440，Fisons-CarloErba,Valencia,USA)計算所述小丸的表觀密度(Pp)。機械性質(破碎強度)ilili^ffiM豐勾ft(TAXTplus,StableMicroSystems,Godalming,SurreyUK)研究15粒小丸的破碎強度。將每一粒小丸置于平皿和所述質構儀的上沖頭之間。然后以0.lmm/sec的速度降低直徑為2mm的沖頭。所述小丸破碎的點在壓力時間圖上被顯示為第一個峰。使用質構儀軟件Exponent記錄壓力時間曲線。將破碎壓力的算數平均值用作所述破碎強度。掃描電子顯微術(SEM)照片在氬氣氛下用金-鈀(MED020,Bal-tecAG,Liechtenstein,Germany)將小丸涂覆60s，然后用掃描電子顯微鏡(SEM)(DSM982，Zeiss,Oberkochen,Germany)觀察。藥物釋放使用31USP轉漿法(900ml0.INHCl或pH6.8的USP磷酸鹽緩沖液；37°C;75rpm；η=3；DistekPremiere5100DissolutionSystem,DistekInc.,NorthBrunswick,USA)測定鹽酸維拉帕米的體外釋放。在預定的時間間隔吸取IOml樣品(不替換)、過濾并進行測定。根據USP31法通過HPLC測定釋放的所述活性成分的量。通過于75rpm使用31USP轉漿法在含0.1%十二烷基硫酸鈉的900mLpH6.8的磷酸鹽緩沖液(10%)中進行鹽酸伐地那非的溶出。在預定的時間間隔吸取IOml樣品(不替換)、過濾并進行測定。通過HPLC測定釋放的活性成分的量。共聚焦激光掃描顯微術(CLSM)用CLSM法測定小丸的表面粗糙度值(Ra-值)，所述方法報道于例如F.Depypere^ΑQuantificationofmicroparticlecoatingqualitybyconfocallaserscanningmicroscopy(CLSM)，Eur.J.Pharm.Biopharm.(2009)。高剪切制粒在安裝了900ml的玻璃碗、三葉片葉輪和切碎機的小規模實驗室高剪切混合機(Pro-C-ept4M8，Zelzate,Belgium)中制備小丸。將例如均為粉末形式的活性成分和所需要的賦形劑置于所述高剪切混合機碗內并且以IOOOrpm的葉輪轉速和IOOOrpm的切碎機轉速將其混合3分鐘從而形成粉末混合物。通過加入作為制粒液的氯化鈣溶液或水形成濕粉材來開始制粒。使用具有Imm開口的管控制液量器(765Dosimat,MetrohmLtd.,Hensau,Switzerland)的液體釋放速度。每一次制劑需要的制粒液的總量取決于所述過程變量和小丸的組成。在制粒過程中，所選擇的葉輪速度是1300rpm并且將切碎機速度保持恒定于3000rpm。制粒后，以500rpm的葉輪速度(并且不使用切碎機)將小丸滾圓5分鐘。在40°C的產物溫度下使用流化床干燥所述小丸10分鐘的時間。將所述小丸過篩并且收集355-630μm的小丸粒級。在實驗14的情況中，在制粒過程中，在室溫下以及在加熱下使用所述玻璃容器。該實驗中使用的兩個溫度是40°C和50°C。高剪切制粒所述粉末混合物的組成(表1-4)20.Og鹽酸維拉帕米49.5g微晶纖維素(AvicelPH101)30.5gNatriumalginat(ProtanalLF120Μ)表1用含3%氯化鈣的制粒液制備的小丸權利要求1.包含藥物活性成分和藻酸鹽的固體小丸，其特征在于平均Feret直徑為約300-800μm，破碎強度為約4-10N，并且長寬比為約1.0-1.2。2.權利要求1的固體小丸，其特征在于所述藥物活性成分具有PH依賴性溶解度，即在約3的pH下具有高于5mg/ml的良好的溶解度，但是在約6.8或更高的pH下具有低于5mg/ml的溶解度，和/或所述活性成分具有約8.5或更高的pKa。3.權利要求1或2的固體小丸，其特征在于所述藥物活性成分是普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、地爾硫_作、維拉帕米、頭孢氨芐、頭孢克洛、氯苯那敏、桂利嗪、苯海拉明、地西泮、氯丙嗪、氟奮乃靜、維拉帕米、伐地那非或它們的任何藥學可接受的鹽。4.權利要求1-3中任一項的固體小丸，其特征在于所述小丸還包含選自甘露醇、乳糖、右旋糖和山梨醇的可溶性非離子物質。5.權利要求1-4中任一項的固體小丸，其特征在于所述小丸還包含纖維素或纖維素衍生物。6.權利要求5的固體小丸，其特征在于所述小丸包含微晶纖維素。7.權利要求1-6中任一項的固體小丸，其特征在于所述小丸包含約-40%w/w的藥物活性成分，并且其余的60-99%是由10%-80%的藻酸鹽和20%-90%的填充劑和/或成基質劑例如微晶纖維素組成。8.權利要求1-7中任一項的固體小丸，其特征在于所述小丸是包衣的。9.通過高剪切制粒制備包含藥物活性成分和藻酸鹽的固體小丸的方法，其包括-混合步驟，其中將所述藥物活性成分和所需要的賦形劑的各自的粉末置于高剪切混合機碗中并混合以形成粉末混合物，-制粒步驟，其始于向所述粉末混合物中加入作為制粒液的氯化鈣溶液，在該步驟中獲得制粒材，-滾圓步驟，其中用葉輪將所述制粒材滾圓來制備所述小丸，-干燥步驟，以及-最后的過篩步驟。10.權利要求9的方法，其中在所述混合步驟中，以約900-約IlOOrpm的葉輪轉速和約900-約IlOOrpm的切碎機轉速將所述粉末粉體混合約2_6分鐘。11.權利要求9或10的方法，其中所述制粒液是氯化鈣或等效的藥學可接受的鈣鹽的水溶液，其濃度為約3-約15%v/v，優選約5-約10%ν/ν。12.權利要求9-11中任一項的方法，其中在所述制粒步驟過程中所述切碎機速度保持恒定，所述速度為約^00-3200rpm，優選3000rpm，并且所述葉輪速度為1200rpm-1400rpm，優選1300rpm。13.權利要求9-12中任一項的方法，其中在所述制粒步驟后通過以約450-約600rpm優選500rpm的葉輪速度并且不使用切碎機將所述小丸加工約4_6分鐘來進行滾圓步驟。14.權利要求9-13中任一項的方法，其中在約40-約55°C(產物溫度)的溫度下，用流化床進行所述干燥步驟約5-20分鐘的時間，優選15分鐘。15.權利要求9-14中任一項的方法，其中用機械篩進行所述過篩步驟。16.藥物口服劑型，其包含如權利要求1-8中任一項定義的小丸。全文摘要本發明涉及通過高剪切制粒制備包含具有pH依賴性水溶解度的藥物活性成分的小丸的方法、用所述方法獲得的小丸以及包含所述小丸的藥物口服劑型。文檔編號A61K9/50GK102470107SQ201080032133公開日2012年5月23日申請日期2010年7月6日優先權日2009年7月17日發明者H·克蘭茨,M·克勞澤,S·古切申請人:拜耳醫藥股份有限公司