作為疫苗增強劑的α胸腺素肽的制作方法

專利名稱：作為疫苗增強劑的α胸腺素肽的制作方法
技術領域：
本發明涉及疫苗領域。
背景技術：
人、家畜和寵物經常接種疫苗以預防疾病，或者降低疾病的嚴重性。疫苗接種導致抗體的生成，所述抗體是能夠特異性結合疫苗中所使用的抗原物質的血清蛋白質。此體液應答牽涉選擇B淋巴細胞的特定品系，及選定細胞的增殖和分化以產生抗體生成漿細胞的克隆。抗體生成在免疫后數周內達到峰值，然后逐漸下降。由于血清蛋白質的不斷周轉， 抗體生成的下降伴隨著抗體循環水平的相應下降。然而，如果患者用相同抗原再次考驗，那么新的應答曲線比第一次的應答曲線更快速且更強烈地啟動。這稱作二次、加強、或回憶應答，并且在健康患者中導致比第一次暴露，或初次免疫高得多的抗體水平及更高的對抗原的親和力。抗體合成率增加是抗體生成漿細胞數目增加的結果。這些細胞是未免疫患者的淋巴結中稀缺的，所述淋巴結主要含有小的淋巴細胞。然而，在健康患者中，漿細胞構成初次免疫后的總淋巴結細胞的多至3%，和二次免疫后的淋巴結細胞的多達30%。二次應答據稱是由于免疫學記憶。也就是說，健康生物體能夠“記住”其先前對抗原的暴露，并且它被暴露第二次時更迅速且有效地起反應，即使血清中的特異性抗體量同時已經下降到非常低的水平。某些狀況諸如衰老、營養不良、藥物成癮、酒精中毒、和某些疾病狀況諸如糖尿病、慢性腎病和AIDS導致免疫缺陷(例如，免疫受損的受試者(immunocompromised subject))，其中許多免疫應答受到抑制，并且疫苗接種的效力降低。如此，本領域仍需要改善的疫苗和疫苗接種方法，且特別地用于免疫缺陷患者。對患者的數次TAl施用已經顯示了增強與疫苗接種有關的免疫力的一些希望。 例如，McConnell等(The Gerontologist 29 188A(1989))顯示了對老年患者每周兩次給予，總共8次注射的TAl注射增強響應流感疫苗接種的抗體生成。Shen等(Kidney International 31 =217(1987))顯示了對血液透析患者(先前不響應乙肝疫苗接種)的5 次TAl注射可以增強對乙肝疫苗接種的抗體響應。然而，用于增強疫苗效力的更方便的、有效的、且成本效率的策略是期望的。發明概述本發明提供了疫苗接種的方法及用于增強疫苗效力的藥物組合和試劑盒，包括用于免疫缺陷或免疫受損的患者。本發明牽涉施用疫苗及一劑或多劑胸腺素肽，以增強疫苗效力。如本文中所公開的，本發明提供了更高的抗體效價，和/或更快速的對疫苗接種的響應，和/或更長的抗體效價持續時間，由此對患者提供更大的保護效應，甚至用于疫苗接種難治的或是低響應者的個體。例如，在多個實施方案中，本發明改善響應疫苗接種的血清轉化和/或血清保護的可能性或加速其形成，包括用于疫苗接種難治的或低響應者。在某些實施方案中，本發明通過提供胸腺素肽方案以增強患者對疫苗抗原的響應來提供疫苗劑量節約。一方面，本發明提供了一種用于增強受試者對疫苗的響應的方法。該方法包括以如下的劑量和方案對所述受試者施用胸腺素肽(例如，胸腺素α 1或“TA1”)，所述劑量和方案足以增強抗體效價和/或足以加速抗體效價的形成，和/或足以延長所述抗體效價(例如，保護性抗體效價)的持續時間。在某些實施方案中，受試者是人，并且可以是免疫缺陷的或免疫受損的，諸如老年患者、糖尿病患者、或患有慢性腎病、AIDS、或其它免疫受損疾病或狀況(包括營養不良、藥物濫用、或酒精中毒)的患者。受試者可以是疫苗接種的低響應者ο在此方面，本發明可以牽涉針對任何狀況的疫苗接種，其中疫苗接種是一種公認的治療或預防，諸如用于許多傳染病。例如，在多個實施方案中，傳染病源自急性病毒感染， 諸如甲型流感(例如，HlNl和/或H5W)、乙型流感、或SARS的感染，或者是慢性傳染病諸如乙肝或丙肝，或者是導致免疫缺陷的傳染病諸如AIDS。可以依照本發明增強的疫苗接種的各種其它類型的傳染病和其它狀況是本文中所描述的。疫苗接種可以是初次疫苗接種或二次疫苗接種(例如，加強(booster))。疫苗接種可以是針對大流行病諸如大流行性流感或生物恐怖劑(bioterror agent)(例如，炭疽)。如本文中所公開的，本發明幫助加速抗體效價的形成，從而更快地保護患者，這對于預防潛在的大流行病，或者對于降低生物恐怖襲擊或威脅的影響可能是至關重要的。依照此方面，以如下的劑量和方案對受試者施用胸腺素肽(例如，TAl)，所述劑量和方案足以增強抗體效價和/或足以加速抗體效價的形成，和/或足以延長(例如，保護性)抗體效價的持續時間。例如，可以以與至少約0. 5mg(例如，1. 6mg)，或至少約3mg(例如，3. 2mg)，或至少約5mg(例如，6. 4mg)對應的劑量對人患者施用胸腺素肽。可以以約2至約8mg內，或約3至約7mg內(例如，約3. 2或約6. 4mg)的劑量施用胸腺素肽(例如，TAl)。 一般將胸腺素肽施用1至4次，或1至3次，且在某些實施方案中，施用一次或兩次。在這些或其它實施方案中，相隔約1天至約10天，諸如相隔約5天至約9天，例如，相隔約7天對患者給予TAl施用。例如，可以在疫苗接種前，例如，前1至10天，或前5至9天施用胸腺素肽，且在疫苗接種當天再次施用。可以在疫苗接種前約7天施用胸腺素肽，且在疫苗接種當天再次施用。如本文中所公開的，在疫苗接種前施用胸腺素肽且在疫苗接種當天再次施用胸腺素肽(如本文中關于Hmi疫苗接種所顯示的)導致實現血清轉化和/或血清保護的免疫受損患者的數目的統計學顯著增加，并且加速抗體效價的形成。在同一天施用時，可以分開或在單次注射中一起施用疫苗和α胸腺素肽。在初次疫苗接種前和/或同時施用TAl的情況中，在某些實施方案中可以施用加強疫苗接種。然而，在其它實施方案中，沒有加強疫苗是必要的。在期望加強疫苗接種時 (例如，在患者在初次疫苗接種后不能實現血清轉化或血清保護的情況中)，可以在加強前 (例如，約1至10天內之前，包括4、5、6、或7天前)施用一劑或多劑胸腺素肽(例如，1、2、3、或4)，包括在加強疫苗接種當天的一劑或多劑胸腺素。在另一方面，本發明提供了用于方便的疫苗增強的藥物組合和試劑盒。所述組合和試劑盒包含疫苗組合物和單個劑量單位的胸腺素肽以供實施本發明的方法，如本文中更為詳細地描述的。一般地，所述藥物組合或試劑盒包含免疫應答觸發疫苗，其能夠刺激針對致病原的抗體在受試者中的生成。例示性的疫苗組合物是本文中所描述的，并且包含針對急性和慢性病毒、細菌、或寄生物感染的疫苗，且在一些實施方案中是流感或肝炎疫苗。所述疫苗組合物可以包含腫瘤抗原。所述疫苗可以選自多種疫苗類型，諸如殺死的或滅活的傳染物(例如，病毒)、DNA疫苗、蛋白質亞單位疫苗、重組疫苗、或類毒素疫苗。所述疫苗可以包含病毒載體或者可以包含病毒樣顆粒(VLP)。所述疫苗可以是活的病毒疫苗、活的減毒病毒疫苗、或滅活的或殺死的病毒疫苗等等。所述疫苗可以是加佐劑的或未加佐劑的。所述藥物組合或試劑盒進一步包含疫苗增強量的α胸腺素肽(如本文中詳細描述的)，其增強抗體在受試者中響應疫苗的生成和/或持續時間。胸腺素肽一般包裝以相對于疫苗獨立施用，并且可以以1、2、3或4個單個劑量單元提供。在某些實施方案中，所述組合或試劑盒含有包含有效量的胸腺素肽(例如，TAl) 的第一劑量單位、包含疫苗(加佐劑的或未加佐劑的)和有效量的胸腺素肽(以相對于疫苗的單一或不同的劑量單位)的第二劑量單位。在其它實施方案中，本發明是包含一種或兩種疫苗組合物和一個、兩個、三個或四個胸腺素劑量單位的試劑盒形式。此類胸腺素劑量單位可以含有本文中所描述的劑量，例如0. l_20mg，且在一些實施方案中，約或至少3. 2mg 或約6. 4mg的胸腺素肽。在每個實施方案中，單個劑量單位的胸腺素肽可以以供在施用前重建用的凍干形式提供，或者可以在預定劑量的筆等中提供。在又一些方面，本發明提供了一種用于疫苗增強的試劑盒，該試劑盒精確地包含一個或兩個TAl劑量單位，每個獨立地為本文中所描述的劑量的(例如，0. l-20mg)，諸如約(或至少)3.2或約6.4mg。在一些實施方案中，試劑盒不需要提供疫苗組分。單個劑量單位的胸腺素肽可以以用于在施用前重建的凍干形式提供，或者可以在用于皮下注射(例如，經由預定劑量的筆等)的水懸浮液中提供。將兩個劑量單位進行包裝以供一起銷售，任選地與供重建TAl用的水稀釋劑一起，以增強疫苗的效力。另一方面，本發明提供了一種用于降低疫苗劑量的方法。該方法包括降低疫苗的批準劑量，例如流感疫苗或其它疫苗，并在胸腺素肽的方案的情況中施用降低的劑量。可以以本文中所描述的劑量和方案施用胸腺素肽。在某些實施方案中，疫苗是流感病毒疫苗，并且含有小于15 μ g的任何殺死的或滅活的流感病毒株。例如，所述疫苗可以含有2 μ g至約 12 μ g殺死的或滅活的來自代表的每種毒株的流感病毒。本發明的其它目的和方面從以下詳細的描述看會是顯而易見的。附圖簡述

圖1顯示了相對于Fluvirin 施用以指定劑量且以不同的時間接受胸腺素肽后達到針對3種流感毒株的期望的抗體效價的小鼠的數目。圖2顯示了相對于疫苗施用(Fluvirin )以指定劑量且以不同的時間接受胸腺素肽后達到期望的抗體效價的小鼠的數目。如顯示的，與疫苗一起及疫苗的前7天接受胸腺素肽的小鼠均針對3種流感毒株受到保護。圖3顯示了在與未加佐劑的疫苗同一天及在一些情況中在7天前施用時，在3. 2和6. 4mg胸腺素的人當量(equivalent)的情況中在雪貂中實現的抗體效價。加佐劑的疫苗以陽性對照顯示。圖4顯示了需要血液透析的末期腎病患者中的結果。患者在疫苗接種(用 FocetriaTM)當天及前7天接受胸腺素肽。左側小圖顯示了在第21天實現血清保護的患者的百分比。右側小圖顯示了在第21天實現抗體效價升高至少4倍的患者的百分比。圖5顯示了需要血液透析的末期腎病患者中的結果。患者在疫苗接種(用 FocetriaTM)當天及前7天接受胸腺素肽。該圖顯示了在疫苗接種后的21天期間里的抗體效價形成。圖6顯示了單獨地或與3.2或6. 4mg TAl方案一起接受流感疫苗的患者中的百分比血清轉化和抗體效價(幾何平均比率，或GMR)。血清轉化定義為陰性疫苗接種前血清 (即，HI效價小于1 10)和大于等于1 40的疫苗接種后HI效價或自非陰性(大于等于1 10)疫苗接種前HI效價增加4倍。GMR=第χ天/第O天幾何平均HI效價的比率。 圖6A顯示了第21天的結果。圖6B顯示了第42天的結果。圖7顯示了單獨地或者與3. 2或6. 4mg TAl的方案一起接受一劑流感疫苗的患者中的百分比血清轉化和幾何平均比率(HI測試)。圖7A顯示了第21天的結果。圖7B顯示了第42天的結果。圖8顯示了單獨地或者與3. 2或6. 4mg TAl的方案一起接受兩劑流感疫苗的患者中的百分比血清轉化和幾何平均比率(HI測試)。圖8A顯示了第21天的結果。圖8B顯示了第42天的結果。圖9顯示了與接受一劑疫苗和兩劑TAl方案的患者相比，接受兩劑流感疫苗的患者中在第42天的百分比血清轉化和幾何平均比率(HI測試)。圖10顯示了在基線為陰性(HI效價小于1 10)的患者中的百分比血清轉化和百分比疫苗接種后效價大于1 40。圖IOA顯示了第21天的結果。圖IOB顯示了第42天的結果。圖11顯示了在流感疫苗接種后84天期間里的所有患者中的血清轉化(HI測試)， 其具有95%置信區間。對于接受第二次疫苗接種的受試者，第21天效價推進到第42天和第84天。圖12顯示了在流感疫苗接種后84天期間里的所有患者中的血清保護(HI測試)， 其具有95%置信區間。對于接受第二次疫苗接種的受試者，第21天效價推進到第42天和第84天。圖13顯示了在流感疫苗接種后84天期間里的所有患者的幾何平均效價(HI測試)，其包括95%置信區間。對于接受第二次疫苗接種的受試者，第21天效價推進到第42 天和第84天。圖14顯示了在流感疫苗接種后84天期間里的所有患者的幾何平均比率(HI測試)，其包括95%置信區間。對于接受第二次疫苗接種的受試者，第21天效價推進到第42 天和第84天。圖15顯示了僅接受一次流感疫苗接種的患者中的血清轉化或顯著增加(95% Cl) (HI測試)。圖16顯示了僅接受一次流感疫苗接種的患者中的血清保護(95% Cl) (HI測試)。
圖17顯示了僅接受一次流感疫苗接種的患者中的幾何平均比率(95% Cl) (HI測試)。圖18顯示了僅接受一次流感疫苗接種的患者中的幾何平均比率(95% Cl) (HI測試)。圖19顯示了僅接受一次流感疫苗接種的患者中的血清轉化或顯著增加(95% Cl) (SHR測試)。圖20顯示了僅接受一次流感疫苗接種的患者中的幾何平均面積(95%CI) (SHR測試)。圖21顯示了僅接受一次流感疫苗接種的患者中的幾何平均比率(95% Cl)。發明詳述本發明提供了用于增強疫苗接種的方法及用于增強疫苗效力的藥物組合和試劑盒，包括用于免疫缺陷或免疫受損的患者，或疫苗接種難治的或作為疫苗接種低響應者的患者。如本文中所公開的，本發明可以提供更高的抗體效價，和/或加速保護性抗體效價的形成，和/或提供此類抗體效價的更長的持續時間，由此提供更大的保護效應(或保護效應的可能性更大)。例如，在多個實施方案中，本發明改善響應疫苗接種的血清轉化和/或血清保護的可能性。一般地，本發明牽涉施用α胸腺素肽(“胸腺素肽”)以增強疫苗效力。胸腺素肽包括胸腺素α 1( “ΤΑ1”)和與TAl具有結構同源性的肽。TAl是具有以下氨基酸序列的肽(N-乙酰基)-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-IIe-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH(SEQ ID NO :1)。美國專利 4，079，137中披露了 TAl的氨基酸序列，在此通過提及而將其公開內容收錄。TAl是一種具有乙酰化的N端和約3108的分子量的非糖基化的28個氨基酸的肽。TAl的合成型式在某些國家可以以商品名ZADAXIN商業化獲得。TAl在血清中以約0. 1至1. Ong/ml循環。注射3. 2mg TAl (約40 μ g/kg)后的峰值血漿水平是約lOOng/ml。循環中的TAl的半衰期是約2小時。胸腺素α最初自牛胸腺分離，其中顯示了它在切除胸腺的動物模型中重建“免疫功能”。認為胸腺素在炎性和先天性免疫應答中發揮作用，并且便于在哺乳動物中區別自身物與非自身物。胸腺素對PAMP (病原體相關分子樣式)配體的活化導致刺激胞內信號轉導途徑，導致共刺激分子、促炎性細胞因子、一氧化氮、和類二十烷酸(eicosanoids)的表達。 胸腺素可以影響例如樹突細胞、T細胞、B細胞、和NK細胞。不意圖受限于理論，認為胸腺素肽(例如，TAl)等活化Toll樣受體9 (TLR)，導致 Thl細胞、B細胞、和NK細胞增加，由此導致疫苗效力的增強。例如，TAl可以提高或增強淋巴細胞浸潤、趨化性細胞因子的分泌、樹突細胞的成熟和分化、胸腺生成性細胞因子，包括 IFN-α、IL-7、和IL-15的分泌、和抗體的B細胞生成。與本發明一起得到應用的胸腺素肽包括天然存在的TAl (例如，自組織純化或分離的TAl)及合成的TAl和重組的TAl。在一些實施方案中，胸腺素肽包含氨基酸序列SEQ ID Ν0:1(其中酰化的，例如，乙酰化的N端是任選的)。在一些實施方案中，胸腺素肽包含與TAl基本上相似，并且維持TAl的免疫調控活性的氨基酸序列。基本上相似的序列相對于TAl可以具有例如約1至約10處氨基酸刪除、插入、和/或取代(總共地)。例如，胸腺素肽相對于TAl可以具有約1至約5(例如，1、2、或3)處氨基酸插入、刪除、和/或取代(總共地)。如此，胸腺素肽可以包含縮略的TAl序列，例如相對于TAl具有1至約10個氨基酸、或約1至5個氨基酸、或1、2或3個氨基酸的刪除。此類刪除可以在N或C端，和/或內部，只要肽的免疫調控活性基本上得到維持。或者/另外，基本上相似的序列相對于TAl 可以具有約1至約5處氨基酸插入(例如，1、2、或3處氨基酸插入)，其中TAl的免疫調控活性基本上得到維持。或者/另外，所述基本上相似的序列可以具有1至約10處氨基酸取代，其中免疫調控活性基本上得到維持。例如，所述基本上相似的序列可以具有1至約5、或 1、2、或3處氨基酸取代，其可以包括保守的和非保守的取代。在一些實施方案中，取代是保守的。一般地，保守取代包括化學上相似的氨基酸(例如，極性、非極性、或帶電荷的)的取代。取代的氨基酸可以選自標準的20種氨基酸或者可以是非標準的氨基酸(例如，保守的非標準氨基酸)。在一些實施方案中，胸腺素肽包含與SEQ ID NO :1具有至少70%序列同一性，同時維持TAl的免疫調控活性的氨基酸序列。例如，胸腺素肽可以包含與SEQ ID N0:1具有至少80%、90%、或95%序列同一性的氨基酸序列。胸腺素肽可以包含與SEQ ID NO :1具有100 %序列同一性的氨基酸序列。在所有情況中，任選地，N端可以例如用C1-10或C1-C7 酰基或烴基(alkyl)基團酰基化(例如，乙酰化)或烷基化。在某些實施方案中，上文所描述的基本上相似且同源的肽可以以相對于TA1(SEQ ID NO 1)的至少約50%、70%、80%、90%、或約100%的水平發揮功能。胸腺素肽可以例如通過固相合成來合成制備，或者可以重組生成。胸腺素肽可以以凍干形式提供，并且在施用前用無菌(例如，水性)稀釋劑重建。 胸腺素肽的配制劑，包括用于皮下注射的配制劑在本文中別處描述。在某些實施方案中，胸腺素肽是PEG化的以延長其在循環中的半衰期。用于延長治療性蛋白質的半衰期的此類策略是公知的。依照本發明，以如下的劑量和方案對受試者施用胸腺素肽(例如，TAl)，所述劑量和方案足以增強抗體效價和/或足以加速抗體效價的形成，和/或足以延長(例如，保護性)抗體效價的持續時間。在多個實施方案中，本發明以相對較少的TAl施用實現此目的， 由此使治療對患者相對方便、有效、且舒適，以及更負擔得起且有效。本發明可適用于人和獸醫健康兩者。如此，受試者一般是能夠在免疫反應中形成抗體的動物，且在多個實施方案中是哺乳動物，諸如人、家畜(例如，牛(COW)、馬、豬、綿羊等)、或寵物(例如，貓或犬)。在其它實施方案中，包括疫苗是針對禽流感的實施方案，受試者可以是家禽(例如，雞、火雞、鴨、或鵝)。在某些實施方案中，受試者是免疫缺陷的。免疫缺陷受試者可以是展現出對抗傳染病的能力降低和/或響應疫苗接種的能力降低的受試者(例如，人受試者)。此類免疫缺陷受試者的例子包括老年患者、或進行血液透析(例如，用于治療慢性腎病)的患者、AIDS 患者、由遺傳缺陷引起的免疫缺陷、營養不良、藥物濫用、酒精中毒、或其它免疫受損疾病或狀況，包括癌癥。在某些實施方案中，患者先前尚未用感興趣的疫苗接種疫苗，并且可以在針對感興趣的抗原或病原體的特異性抗體方面呈陰性。在其它實施方案中，患者先前針對疾病或
10狀況接種疫苗，但是未足夠地響應疫苗接種。例如，在此類實施方案中的患者未實現響應初次疫苗接種的血清保護。在某些實施方案中，受試者是老年的。隨著動物變老，它們的免疫應答降低，并且疫苗接種效力由于低親和力抗體應答的流行而降低。因而，這些實施方案中的受試者可以是年齡超過45歲，或年齡超過50歲的人患者。在一些實施方案中，受試者是年齡60周歲或更老，年齡65周歲或更老，或年齡70周歲或更老的人患者。在某些實施方案中，受試者正用免疫抑制藥物，諸如環孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、或降低抗體生成的藥劑治療。例如，受試者可以是移植患者。移植患者一般由于施用抗排斥藥物諸如環孢霉素而是免疫缺陷的。在一些實施方案中，患者是進行血液透析的(例如，由于慢性腎病)。因為血液透析需要利用(access to)循環系統，正在經歷血液透析的患者可能將其循環系統暴露于微生物，這可導致敗血癥，即一種影響心瓣膜的感染(心內膜炎)或一種影響骨的感染(骨髓炎)。此類疾病和患者的狀況一般可以抑制患者抗擊其它傳染病，包括流感和肝炎的能力。在一些實施方案中，受試者在自侵入性手術規程、重度損傷、重度傷口或燒傷恢復時有感染(例如，醫院感染)風險。在某些實施方案中，受試者具有形成惡性腫瘤(例如黑素瘤)的傾向，其在此類患者中可以是由于免疫系統不能識別此類惡性腫瘤所致。疫苗可以是用于治療或預防狀況的任何疫苗，且在多種實施方案中，是針對傳染病的疫苗。認為本發明可適用于多種疫苗和疫苗類型，包括包含殺死的或滅活的傳染物 (例如，病毒)的疫苗、DNA疫苗、肽亞單位疫苗、重組疫苗、和類毒素疫苗。疫苗可以包含病毒載體或者可以包含病毒樣顆粒(VLP)。疫苗可以是活的病毒疫苗、活的減毒病毒疫苗、或滅活的或殺死的病毒疫苗。合適的疫苗的例子包括針對急性或慢性細菌、病毒、或寄生物感染的疫苗。例如， 疫苗可以針對流感、流感嗜血菌(Hemophilus influenzae)(例如，乙型)、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、AIDS病毒、結核病、瘧疾、衣原體、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、肺炎球菌性肺炎、腦膜炎球菌性腦膜炎、白喉、百日咳、破傷風、狂犬病、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、萊姆病(lyme disease)、脊髓灰質炎、和痘病毒(例如，天花、牛痘、猴痘等)。—些實施方案中的疫苗是多價的。例如，疫苗可以是季節性多價流感疫苗，或者可以包含來自2或3種細菌和/或病毒傳染物的抗原性組分。其它例示性的疫苗包括滅活的脊髓灰質炎疫苗、黃熱病疫苗、日本腦炎疫苗、腺病毒疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、炭疽疫苗、傷寒疫苗、鼠疫疫苗、霍亂疫苗、 結核病疫苗(或卡介苗)、和腦膜炎球菌疫苗。本發明可有效增強免疫應答的例示性商品化疫苗包括流感疫苗諸如那些以商品名 FLUARIX、FLUVIRIN、F 0CETRIA、FLUZ0NE、FLULAVAL、AFLURIA, FLUMIST 可獲得的，和含有相同或相似抗原性組分的相當疫苗；和肝炎疫苗諸如那些以商品名HAVRIX、VAQTA、 ENERIX-B, RECOMBIVAX HB、COMVAX, PEDIARIX、和 TWINRIX 可獲得的，及含有相同或相似抗原性組分的相當疫苗。依照某些實施方案，本發明可適用于針對呼吸道病毒，諸如SARS、RSV、或流感病毒，例如，甲型、乙型和/或丙型流感，且包括潛在的大流行性流感病毒感染，包括豬流感感
11染和/或禽流感感染的疫苗。例如，本發明可適用于針對受試者中的Him感染和/或H5m 感染的疫苗。流感以季節性流行病在全世界蔓延，每年導致數十萬例死亡，有時在大流行病年中導致數百萬。針對流感的疫苗接種通常被給予在發達國家的人及飼養的家禽。最常見的人疫苗是三價流感疫苗(TIV)，其含有來自三種病毒株的純化的且滅活的物質。通常，此疫苗包括來自兩種甲型流感病毒亞型和一種乙型流感病毒株的物質。Tiv不攜帶傳播疾病的風險，并且它具有非常低的反應性。依照某些實施方案，本發明可適用于針對甲型流感豬流感和/或甲型流感禽流感的疫苗。本發明可適用的豬流感疫苗包括但不限于針對Hmi、HlN2、H3m、H3N2和/或H2N3 型的疫苗。本發明可適用的禽流感疫苗包括但不限于針對H1N1、H1N8、H2N9、H3N8、H3N2、 H4N6、H4N3、H5N3、H5N9、腳1、H6N2、H6N8、H6N5、刪1、H7N7、腳1、H7N3、H8N4、H9N2、H9N6、 H10N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H13N4 和 / 或 H15N9 型的疫苗。在某些實施方案中，禽流感疫苗針對H5m、H7N3、H7N7和/或H9N2。例示性的禽流感毒株包括表1 禽流感毒株
權利要求
1.一種用于對受試者接種疫苗的方法，包括對所述受試者施用疫苗，并以如下的劑量和方案對所述受試者施用胸腺素肽，所述劑量和方案相對于僅施用所述疫苗有效提供更高的抗體效價，加速抗體效價的形成，和/或延長所述抗體效價的持續時間。
2.權利要求1的方法，其中所述胸腺素肽是胸腺素α1 (TAl)。
3.權利要求1或2的方法，其中所述胸腺素肽是重組的或合成的。
4.權利要求1至3中任一項的方法，其中所述胸腺素肽是PEG化的。
5.權利要求1至4中任一項的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
6.權利要求5的方法，其中所述受試者是人。
7.權利要求5或6的方法，其中所述受試者是免疫缺陷的或疫苗接種難治性的。
8.權利要求7的方法，其中所述受試者是老年患者或進行血液透析的患者。
9.權利要求7的方法，其中所述受試者是AIDS患者。
10.權利要求7的方法，其中所述免疫缺陷是由遺傳缺陷、營養不良、藥物濫用、酒精中毒、或癌癥引起的。
11.權利要求7的方法，其中所述受試者正經歷用免疫抑制劑藥物的治療。
12.權利要求1至11中任一項的方法，其中所述疫苗包含殺死的或滅活的傳染物，或腫瘤抗原。
13.權利要求1至11中任一項的方法，其中所述疫苗是DNA疫苗。
14.權利要求1至11中任一項的方法，其中所述疫苗是肽亞單位疫苗、重組疫苗、和/ 或類毒素疫苗。
15.權利要求1至11中任一項的方法，其中所述疫苗包含病毒載體或病毒樣顆粒 (VLP)。
16.權利要求1至11中任一項的方法，其中所述疫苗是活的病毒疫苗、活的減毒病毒疫苗、或滅活的病毒疫苗。
17.權利要求1至11中任一項的方法，其中所述疫苗是針對急性或慢性細菌、病毒、或寄生物感染的疫苗。
18.權利要求17的方法，其中所述疫苗針對選自下列的傳染物流感、流感嗜血菌 (Hemophilus influenzae)(例如，乙型)、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、AIDS病毒、結核病、瘧疾、衣原體、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、肺炎球菌性肺炎、腦膜炎球菌性腦膜炎、炭疽、白喉、百日咳、破傷風、狂犬病、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、萊姆病、脊髓灰質炎、痘病毒、黃熱病、日本腦炎、腺病毒、人乳頭瘤病毒、肺炎球菌多糖、傷寒、鼠疫、霍亂、結核病、和腦膜炎球菌。
19.權利要求17的方法，其中所述疫苗是流感疫苗。
20.權利要求19的方法，其中所述疫苗針對選自下列的至少一種流感H1N1、H1N8、 H2N9、H3N8、H3N2、H4N6、H4N3、H5N3、H5N9、腳1、H6N2、H6N8、H6N5、刪1、H7N7、腳1、H7N3、 H8N4、H9N2、H9N6、H10N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H13N4 和 / 或 H15N9。
21.權利要求17的方法，其中所述疫苗是肝炎疫苗。
22.權利要求1至21中任一項的方法，其中所述疫苗是初次或二次疫苗接種。
23.權利要求1至22中任一項的方法，其中以與至少約0.5mg TAl對應的劑量對人患者施用所述胸腺素肽。
24.權利要求23的方法，其中以與約1至IOmgTAl對應的劑量對人患者施用所述胸腺素肽。
25.權利要求23的方法，其中以與約3.2或6. 4mg TAl對應的劑量對人患者施用所述胸腺素肽。
26.權利要求1至25中任一項的方法，其中通過肌肉內或皮下注射施用所述胸腺素肽。
27.權利要求1至25中任一項的方法，其中通過連續輸注施用所述胸腺素肽。
28.權利要求1至27中任一項的方法，其中將所述胸腺素肽施用1至4次。
29.權利要求28的方法，其中將所述胸腺素肽施用兩次。
30.權利要求28或29的方法，其中在初次疫苗接種前，與初次疫苗接種一起和/或在初次疫苗接種后施用所述胸腺素肽。
31.權利要求28至30中任一項的方法，其中施用加強疫苗接種。
32.權利要求31的方法，其中在疫苗的初次劑量后，且在加強劑量前和/或與加強劑量一起施用所述胸腺素肽。
33.權利要求30的方法，其中將所述胸腺素肽施用兩次；第一次在施用初次疫苗接種前，而第二次與所述初次疫苗接種在同一天。
34.權利要求28至33中任一項的方法，其中在初次疫苗接種前約5至約9天施用所述胸腺素肽，且在初次疫苗接種當天再次施用。
35.權利要求34的方法，其中在初次疫苗接種前約7天施用所述胸腺素肽，且在初次疫苗接種當天再次施用。
36.權利要求35的方法，其中所述胸腺素肽是TA1，且所述疫苗是流感疫苗。
37.一種用于疫苗接種的試劑盒，其包含免疫應答觸發疫苗，其能夠刺激受試者中的抗體生成，和 1至3個單個劑量單位的胸腺素肽。
38.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗是流感或肝炎疫苗。
39.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗包含殺死的或滅活的傳染物，或腫瘤抗原。
40.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗是DNA疫苗。
41.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗是肽亞單位疫苗、重組疫苗、和/或類毒素疫田ο
42.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗包含病毒載體或病毒樣顆粒(VLP)。
43.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗是活的病毒疫苗、活的減毒病毒疫苗、或滅活的病毒疫苗。
44.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗是針對急性或慢性細菌、病毒、或寄生物感染的疫苗。
45.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗針對選自下列的傳染物流感、流感嗜血菌 (例如，乙型)、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、AIDS病毒、結核病、瘧疾、衣原體、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、肺炎球菌性肺炎、腦膜炎球菌性腦膜炎、炭疽、白喉、百日咳、破傷風、狂犬病、幽門螺桿菌、萊姆病、脊髓灰質炎、痘病毒、黃熱病、日本腦炎、腺病毒、人乳頭瘤病毒、 肺炎球菌多糖、傷寒、鼠疫、霍亂、結核病、和腦膜炎球菌。
46.權利要求37的試劑盒，其中所述疫苗是流感疫苗。
47.權利要求46的試劑盒，其中所述疫苗針對選自下列的至少一種流感H1N1、H1N8、 H2N9、H3N8、H3N2、H4N6、H4N3、H5N3、H5N9、腳1、H6N2、H6N8、H6N5、刪1、H7N7、腳1、H7N3、 H8N4、H9N2、H9N6、H10N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H13N4 和 / 或 H15N9。
48.權利要求37的試劑盒，其中所述單個胸腺素劑量單位以用于在施用前重建的凍干形式提供，或者在預定劑量的筆(pre-dosed pen)中提供。
49.權利要求48的試劑盒，其進一步包含用于重建所述凍干的胸腺素肽的無菌稀釋劑的容器。
50.權利要求37至49中任一項的試劑盒，其中所述胸腺素肽是TAl。
51.權利要求50的試劑盒，其中TAl的所述單個劑量單位是約1至IOmgTAl。
52.權利要求51的試劑盒，其中TAl的所述單個劑量單位獨立選自約3.2mg和約 6. 4mg0
53.權利要求37的試劑盒，其基本上由以下組成包含約3-7mg劑量的凍干的TAl的第一劑量單位，包含流感疫苗的第二劑量單位，和包含約3-7mg劑量的凍干的TAl的第三劑量單位，和任選地用于重建所述TAl的無菌稀釋劑。
54.一種用于增強疫苗接種的試劑盒，其精確地包含經包裝以供一起銷售的與約3. 2 或6.4mg TAl對應的兩個胸腺素肽劑量單位。
55.權利要求54的試劑盒，其中所述胸腺素肽是TAl。
56.權利要求54或權利要求55的試劑盒，其中所述胸腺素肽以凍干形式提供。
57.權利要求54或55的試劑盒，其中所述胸腺素肽在預定劑量的筆中提供。
58.權利要求54至56中任一項的試劑盒，其進一步包含一或兩小瓶的無菌稀釋劑。
全文摘要
本發明提供了疫苗接種的方法及用于增強疫苗效力的藥物組合和試劑盒，包括用于免疫缺陷或免疫受損的患者，包括疫苗接種的非響應者和低響應者。如本文中所公開的，本發明涉及施用胸腺素α肽的疫苗和方案以提供更高的抗體效價，加速此類抗體效價的形成，和/或提供此類抗體效價的更長的持續時間，由此提供更大的保護效應。在另一方面，本發明容許通過施用胸腺素肽方案來降低疫苗劑量，諸如流感疫苗劑量。
文檔編號A61P31/18GK102458470SQ201080030714
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月10日 優先權日2009年5月8日
發明者C.W.塔特希爾 申請人:賽生制藥有限公司