氯尼達明類似物于生育力調節上的用途
【專利摘要】生育力調節可以包括：給予受試者一個或多個劑量的一種根據分子式I的化合物以降低受試者的生育力。生育力調節也可包括給予所述化合物的一個有效劑量以：削弱男性受試者的賽托利細胞功能；抑制受試者的精子發生；降低睪丸重量；降低女性受試者的卵巢重量；降低女性受試者的血清孕酮；削弱女性受試者的卵巢卵泡功能；引起受試者可逆的不育。為了恢復生育力，方法可包括停止向受試者給予所述化合物以恢復受試者的生育力。所述化合物可以給予以使受試者不可逆地不育。
【專利說明】氯尼達明類似物于生育力調節上的用途
[0001]與本申請有關的交叉引用文獻
[0002]本專利申請是申請號為US 12/395,521，申請日為2009年2月27日的美國專利申請的部分繼續申請。該美國專利申請是申請號為US 10/922,747，申請日為2004年8月20日的美國專利申請的部分繼續申請并主張申請號為61/105，125，申請日為2008年10月14日的美國臨時申請和申請號為61/223，330，申請日為2009年7月6日的美國臨時申請的權利。在此通過對這些申請的全文進行特定引用的方式將其并入本申請中。
[0003]本發明的完成得到了美國國家健康研究機構給予的N01-HD-1-3313和P50DK05301之下的政府支持。美國政府對本發明具有相應的權利。
【技術領域】
[0004]本發明涉及新型的氯尼達明類似物，如gamendazole和H2_gamendazole及其它。特別地，其中一些新型氯尼達明類似物，如gamendazole和H2_gamendazole在使男性和女性不育以及抑制生殖潛力方面有效。
【背景技術】
[0005]預防人類和其它動物的非計劃懷孕一直是發達國家以及發展中國家都關注的問題。已經推出或研發出很多藥物和方法用于防止懷孕。這些產品包括:外科節育手術、避孕套、含有孕激素或孕激素與雌激素的組合物的避孕丸、含有緩釋形式的孕酮的皮下植入物、宮內避孕裝置、殺精乳膏或殺精凝膠、陰道屏障如海綿或隔膜。
[0006]已有的男士避孕方式包括阻隔法、激素避孕方法、安全期避孕方法和免疫學方法。最近，研究者已經開始研究能夠通過阻斷睪丸中生殖細胞與賽托利細胞之間的交聯復合位點(junctional complex sites)來抑制精子發生的化合物。其中一種化合物是氯尼達明(1- (2, 4, -dichlorobenzyl) -lH-1ndazole-3-carboxylic acid)。氯尼達明屬于被發現的為精子發生強效抑制物的吲哚羧酸化合物組的一員。然而，研究發現氯尼達明在高劑量時的抗生精效果是不可逆轉的和有毒性的。參見常用的氯尼達明:A New PharmacologicalApproach to the Study and Control of Spermatogenesis and Tumors,Chemotherapy,27Suppl.2, 1-120(1981a 1981b);Lonidamine，Proceedings of the 2nd InternationalSymposium, Vancouver(1982).[0007]近來，幾個氯尼達明類似物已經作為精子發生抑制物被研究。如Silvestrini etal.，U.S.Pat.N0.6，001，865;Baiocchi et al.，U.S.Pat.N0.5，112，986; Silvestrinij U.S.Pat.N0.4, 282, 237 ; Palazzo et al.，U.S.Pat.N0.3，895，026 ; Cheng et al.，TwoNew Male Contraceptives Exert Their Effects by Depleting Germ CellsPrematurely from the Testis，BIOLOGY OF REPRODUCTION 65，449-461(2001);Grimaet al., Reversible Inhibition of Spermatogenesis in Rats Using a New MaleContraceptive 1-(2,4-dichlorobenzyl)-1ndazole-3-carbohydrazide, B10L0GY OF REPRODUCTION 64，1500-1508(2001);Corsi et al., 1-Halobenzyl-lH-1ndazole-3-carboxylic acids:A New Class of Antispermatogenic Agents, J.MED.CHEM.,Vol.19,Νο.6,778-783(1976);Palazzo et al., Synthesis and pharmacologicalproperties of 1—substituted 3-dimethylaminoalkoxy-lH-1ndazoIesjJ.MED.CHEM.Vol.9，38-41 (1966)。盡管取得了這些進展，仍然需要一種能夠抗精子發生但最好不存在毒副作用的化合物。
[0008]體細胞形式的eEF-1 a (eEF-1 a S)mRNA在成年人性腺的雄性或雌性生殖細胞內幾乎是檢測不到的，但是在神經胚階段之后的胚胎細胞中卻大量存在。相反地，另一種形式的eEF-1 a (eEF-1 a 0)mRNA高濃度地存在于卵原細胞和前體卵黃的卵母細胞中，但是在卵子和胚胎中卻檢測不到。eEF-1 α O mRNA也存在于成年睪丸的精原細胞和精母細胞中。后一發現將eEF-1 α O mRNA作為一種生殖細胞特異性基因產物來識別。盡管生殖細胞包含非常少的eEF-1 a S mRNA，但是在非洲爪蟾(X.Laevis)染色體中發現存在幾種eEF-1 a S返祖假基因(retropseudogenes)這些基因被認為存在于生殖細胞中是從mRNA的反轉錄和cDNA拷貝的后續整合進入染色體DNA的。有研究者提出eEF-1 a S假基因產生于胚胎的未分化為卵原細胞或精原細胞的初始生殖細胞中。參見Abdallah et al., Germcell-specific expression of a gene encoding eukaryotic translation elongationfactor lalpha(eEF-lalpha)and generation of eEF-lalpha retropseudogenes inXenopus laevis, Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A 88:9277-9281 (1991).[0009]蛋白質的合成相信是由細胞減數分裂和細胞有絲分裂細胞周期來控制的。任何cdc2激酶的底物與蛋白質合成器的組成部件之間的關系都因此及其重要。在爪蟾卵母細胞減數分裂期間，其中一個這種激酶的底物是P47蛋白，其復合成為另外兩個蛋白P36和P30。據報道，從p47和P30的部分氨基酸序列數據來判斷，p47和P30蛋白與鹵蟲(Artemia salina)中的蛋白合成伸長因子I β (EF-1 β )和I Y (EF-1 Y )相似。請參見Belle et al., A purified complex from Xenopus oocytes contains a p47protein，anin vivo substrate of MPFj and a p30protein respectively homologous to elongationfactors EF-1gamma and EF-lbeta.FEBS Lett.255:101-104 (1989).這篇文章表明根據兩個標準得出由來自于非洲早蟾的P30，P47和P36構成的復合體與來至于鹵蟲的由EF-1 β，EF-1y和EF-1 δ構成的復合體是相同的，I)兩者都剌激伸長因子-1a介導的轉運RNA結合到核糖體上并剌激伸長因子-1 a上的鳥嘌呤核苷酸的交換到一個可比的程度。2)來源于爪蟾的蛋白復合體P30.P47.P36的三個亞基中的每一個都顯示出與來源于鹵蟲的EF-1 β Y δ的相應亞基中的一個在結構上的同源性。據推測，EF-1 Y的磷酸化作用，其至少伴隨著體外的微管蛋白，在伴隨著蛋白質合成增加的減數分裂啟動之后的過程中是非常重要的 ° 請參見 Janssen et al., A major substrate of maturation promoting factoridentified as elongation factor I beta gamma delta in Xenopus laevis.J.Biol.Chem.266:14885-14888(1991).
【發明內容】
[0010]本發明是針對一種對調節生育力的方法中有效的新型化合物，例如在一段時間內降低一個受試者的生育力然后恢復其生育力。這種生育力調節可以包括:對對象給予一個或多個劑量的根據分子式I的化合物以減少該受試者的生育力:[0011]
【權利要求】
1.一種降低受試者的生育力的方法，所述方法包括: 向所述受試者給予一個或多個劑量的根據分子式I的一種化合物以降低所述受試者的生育力:
2.如權利要求1所述的一種方法，其中當R2是氫，然后要么: Z1, Z2，Z3，和Z4中至少一個是氮并且其余是獨立的碳或氮；要么R1不是-COOH，-CONHNH2, -CONHN(CH3)2, -CH = CHC00H。
3.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物選自包括以下的組: 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1氫-吲哚-3-基]-丙烯酸； 6-氯-1- (2,4- 二氯芐基)-1氫-吲哚-3-羧酸酰肼； 1- (2,4- 二氯芐基)-6-氟-1氫-吲哚-3-羧酸甲酯； 6-氟-1- (2,4- 二氯芐基)-1氫-吲哚-3-羧酸酰肼； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-氟-1氫-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-氯-1氫-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1氫-吲哚-3-基]丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-氯-1氫-吲哚-3-基]-丙酸； 3- [1- (2,4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1氫-吲哚-3-基]-丙酸；和 它們的藥學上可接受的鹽或酯。
4.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物選自包括以下的組: gamendazole ； 3-[l-(2，4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1氫-吲哚-3-基]-丙酸(JWS-2-72orH2-gamendazoIe)； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1氫-吲哚-3-基]丙烯酸(TH 2-192)； 1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1氫-吲哚-3-羧酸(TH 2-178)； 1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1氫-吲哚-3-羧酸酰肼(TH 2-179)； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-氯-1 氫-吲哚-3-基]-丙烯酸(JWS 1-190)； 1- (2-氯-4-氟芐基)-6-氯-1氫-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 2-22)；1-(2,4- 二氟芐基)-6-氯-1氫-吲哚-3-羧酸酰肼(JffS 1-282)； 和它們的藥學上可接受的鹽或酯。
5.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以削弱受試者的賽托利細胞的功能。
6.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以抑制受試者的精子發生。
7.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以降低受試者的睪丸重量。
8.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以降低受試者的卵巢重量。
9.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個治療的有效劑量給予以降低受試者的血清孕酮。
10.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以削弱受試者的卵巢卵泡的功能。
11.如權利要求1所述的一種方法，還包括:停止向受試者給予所述化合物以恢復受試者的生育力。
12.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以使女性受試者不可逆地不孕。
13.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以引起女性受試者在一個單劑量下不孕。
14.如權利要求1所述的一種方法，其中所述化合物以多劑量方案給予以引起受試者不孕。
15.一種抑制男性受試者精子發生的方法，所述方法包括: 給予男性受試者一個或多個劑量根據分子式I的化合物以抑制精子發生:
16.如權利要求15所述的一種方法，其中所述化合物選自包括以下的組: 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯； 6-氯-1- (2,4- 二氯芐基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼；1- (2,4- 二氯芐基)-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 6-氟-1- (2,4- 二氯芐基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸； 3- [1- (2,4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-yl]-丙酸； gamendazole ； 3-[1-(2，4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(JWS-2-72 orH2-gamendazole)； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸(TH 2-192)； 1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(TH 2-178)； 1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(TH 2-179)； 3-[1-(2，4_ 二氯芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸(JWS 1-190)； 1-(2-氯-4-氟芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 2-22)；
1-(2，4-二氟芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 1-282);和 它們的藥學上可接受的鹽或酯。
17.如權利要求15所述的一種方法，其中所述化合物根據至少以下一條以一個有效劑量給予: 維持受試者的體重； 抑制抑制素B的產量； 增加循環卵泡刺激激素(FSH)； 抑制伴隨化合物的毒性； 降低結構化的精子發生細胞類型分層。 減少精子； 減少精細胞； 減少精原細胞； 減少生殖上皮細胞； 減少生殖細胞的數量； 降低睪丸重量； 抑制熱激蛋白HSP90AB1 ； 抑制真核翻譯伸長因子I a I (EEFlAl)； 增加白細胞介素I蛋白的產量；或者 增加NF-KappaB抑制物a (Nfkbia)的產量。
18.如權利要求15所述的一種方法，還包括:停止向受試者給予所述化合物以恢復受試者的精子發生潛力。
19.降低女性受試者生育力的方法，所述方法包括: 給予女性受試者一個或多個劑量的根據分子式I的化合物以降低生育力:
20.如權利要求19所述的一種方法，其中所述化合物選自包括以下的組: 3- [1- (2,4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 6-氯-1- (2,4- 二氯芐基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼； 1- (2,4- 二氯芐基)-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯； 6-氟-1- (2,4- 二氯芐基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸； 3-[1- (2,4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸； gamendazole ； 3-[1-(2，4- 二氯芐基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(JWS-2-72或H2-gamendazole)； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸(TH 2-192)； 1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(TH 2-178)； 1-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(TH 2-179)； 3-[1-(2，4-二氯芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸(JWS 1-190)； 1-(2-氯-4-氟芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 2-22)； 1-(2，4-二氯芐基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JffS 1-282);和 他們的藥學上可接受的鹽和酯。
21.如權利要求19所述的一種方法，其中所述化合物根據至少以下一條以一個有效劑量給予: 維持受試者的體重； 抑制抑制素B的產量； 增加雌二醇的產量； 降低卵巢重量；降低血清孕酮； 抑制孕酮產生； 誘發閉鎖的卵巢卵泡； 減少能育卵泡的數量； 減少生殖細胞的數量； 抑制排卵。
22.如權利要求19所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以引起受試者可逆的不育，所述方法還包括: 停止向所述受試者給予所述化合物以恢復所述受試者的生育潛力。
23.如權利要求19所述的一種方法，其中所述化合物以一個有效劑量給予以使受試者不可逆地不孕。
24.一種化合物在制備降低一個受試者生育力的一種藥物的用途，所述化合物具有分子式I的結構:
【文檔編號】A61P15/00GK104011027SQ201080030697
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2010年7月6日 優先權日:2009年7月6日
【發明者】英格理德·岡達·喬治, 約瑟夫·S·塔什, 拉瑪帕·恰科瑞莎麗, 蘇達哈卡爾·R·珈卡瑞吉, 凱瑟琳·羅比 申請人:堪薩斯大學