專利名稱：治療肺結核的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療肺結核和相關疾病的藥用組合物。
背景技術：
每年高達九百萬人感染肺結核，并且目前有五千萬人感染對一線藥物異煙胼和利福平者β具有抗藥性的結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis) (WHO,Fact sheet No. 104， March 2007)。乙硫異煙胺Ethionamide) (2-乙基硫異煙酰胺，2-乙基嘧啶_4_硫代甲酰胺 (carbothioamide)), 一種異煙胼的結構類似物，是目前治療多種抗藥性肺結核(MDR-TB) 的最后防線藥物。在其臨床應用的35年間，乙硫異煙胺幸運地與異煙胼幾乎未產生交叉抗藥性，因為兩種前體藥物必須被不同的分支桿菌酶激活來產生其抗菌活性。乙硫異煙胺堅持以肝毒性劑量給藥，由于KhR抑制ethA，即催化激活前體藥物乙硫異煙胺變為抗分枝桿菌煙酰胺腺嘌呤二核苷酸衍生物的單加氧酶。血液中可接受的濃度要求最高至Ig/日 (Holdiness, M. R.，Clin Pharmacokinetl984，9，511-44)，其與嚴重的副作用有關，包括神經毒性和致命的肝毒性。WO 2008/003861描述在治療肺結核和相關疾病中對乙硫異煙胺活性具有加強作用的化合物。本發明人發現2-苯乙基丁酸酯，一種批準的食物添加劑，和相關化合物能加強硫代酰胺或硫脲，例如乙硫異煙胺治療肺結核的活性(W0 2009/080432)。發明概述本發明涉及一種合物，其包含下式1化合物
權利要求
1. 一種組合物，其包含下式1化合物
2.權利要求1的藥用組合物，其中在式1化合物中， R1是未取代的苯基或被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基=C1-C6-烷基、三氟甲基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和鹵素； 未取代的2-、3_或4-吡啶基或者被1或2個選自下列的取代基取代的2-、3_或4-吡啶基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、硝基、氨基X1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基和鹵素；或未取代的吲哚基或被1或2個選自下列的取代基取代的吲哚基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-燒氧基、硝基、氨基、C1-C6-燒基氨基、二 -C1-C6-燒基氨基、C1-C6-燒基羰基氨基和鹵素；R2 是(CH2)n，其中 η 是 0、1、2、3 或 4;R3 是(CH2) mCH3、(CH2)mOCH3^ (CH2)mOH, (CH2)mC 三 CH 或(CH2)mC 三隊其中111是0、1、2或3 ；A選自如上定義的部分結構a_d和f-i ； X1 是 0、S、NH、N(CH3)或 CH2 ；禾口 X2 是 0、S 或 NH。
3.權利要求1的藥用組合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基或被1個選自下列取代基單取代的苯基三氟甲基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基、C1-C3-烷硫基、硝基、氨基、C1-C3-烷基氨基和鹵素；未取代的2-、3-或 4-吡啶基或者被1個選自下列取代基單取代的2-、3_或4-吡啶基三氟甲基、C1-C3-烷氧基、硝基、氨基、C1-C3-烷基氨基和鹵素；或者未取代的吲哚基或者被1個選自下列取代基單取代的吲哚基三氟甲基、C1-C3-烷氧基、硝基、氨基^1-C3-烷基氨基和鹵素； R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)m R3A，其中 m 是 0、1、2、3 或 4;R3a 是 CH3> CH(CH3)2、C(CH3) 3、OCH3> OH、0R3B、C = CH, C = N、未取代的苯基或被 1、2 或3個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、 C1-C6-烷硫基、硝基、氨基W1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和鹵素的取代基取代的苯基；未取代的2-或3-呋喃基或被1或2個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的2-或3-呋喃基；或未取代的2-或3-噻吩基或被1或2個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的2-或3-噻吩基；和其中R3b是未取代的苯基或被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、硝基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和鹵素；A選自如上定義的部分結構a-i ； X1 是 0、S、NH、N(CH3)或 CH2 ；禾口 X2 是 0、S 或 NH。
4.權利要求1的藥用組合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基或被1個選自下列取代基單取代的苯基=C1-C3-烷基、三氟甲基、 C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基、C1-C3-烷基羰基氧基、C1-C3-烷硫基、硝基、氨基、C1-C3-烷基氨基、二-C1-C3-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、C1-C3-烷基羰基氨基和鹵素； 未取代的2-、3-或4-吡啶基或者被1個選自下列取代基單取代的2-、3_或4-吡啶基 C1-C3-燒基、三氟甲基、C1-C3-燒氧基、硝基、氨基、C1-C3-燒基氨基、二-C1-C3-燒基氨基、 C1-C3-烷基羰基氨基和鹵素；或者未取代的吲哚基或者被1個選自下列取代基單取代的吲哚基=C1-C3-烷基、三氟甲基、C1-C3-烷氧基、硝基、氨基X1-C3-烷基氨基、二 -C1-C3-烷基氨基、C1-C3-烷基羰基氨基和鹵素； R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)m R3A，其中 m 是 0、1、2、3 或 4;R3a 是 CH3> CH(CH3)2、C(CH3) 3、OCH3> OH、0R3B、C 三 CH、C = N、未取代的苯基或被 1、2 或3個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、 C1-C6-烷硫基、硝基、氨基W1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和鹵素的取代基取代的苯基；未取代的2-或3-呋喃基或被1或2個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的2-或3-呋喃基；或未取代的2-或3-噻吩基或被1或2個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的2-或3-噻吩基；和其中R3b是未取代的苯基或被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、硝基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和鹵素；A選自如上定義的部分結構a-i ； X1 是 0、NH 或 N (CH3)；禾口 X2 是 0、S 或 NH。
5.權利要求1的藥用組合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基；未取代的2-、3_或4-吡啶基；或者未取代的吲哚基；R2是(CH2)n，其中η是0、1或2;R3是(⑶丄！^，其中！！！是^^^或斗；1^是013、01(013)2、((013)3、0013、0!1、01^、〇=CH,C = N、未取代的苯基或被 1、2 或 3個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基； 未取代的2-或3-呋喃基或未取代的2-或3-噻吩基；和其中R3b是未取代的苯基或被1、2或3個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基；A選自如上定義的部分結構a-i ； X1 是 0、NH 或 N (CH3)；禾口X2 是 0。
6.權利要求1的藥用組合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基；未取代的2-、3_或4-吡啶基；或者未取代的吲哚基； R2是(CH2)n，其中η是0、1或2;R3 是(CH2)mCH3、(CH2)mC 三 CH 或(CH2)mC 三 N，其中 m 是 2 或 3 ； A選自如上定義的部分結構a-d和f-i ； X1 是 0、NH 或 N (CH3)；禾口X2 是 0。
7 利要求1的藥用組合物，其中在式1化合物中， R1是苯基或2_、3-或4-吡啶基；R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)mR3A，其中 m 是 1、2、3 或 4;R3a是CH3、CH(CH3) 2、C (CH3) 3、OCH3、OR3b ；未取代的苯基或被1或2個選自C1-C6-烷基、 三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基；2-或3-呋喃基；或2-或3-噻吩基； 和其中R3b是未取代的苯基或被1或2個選自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基；A選自如上定義的部分結構a-h ； X1是0或NH ；禾口X2 是 0。
8.權利要求1的藥用組合物，其中在式1化合物中， R1是苯基或2_、3-或4-吡啶基；R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)mR3A，其中 m 是 1、2、3 或 4;R3a 是 CH3、CH (CH3) 2、C (CH3) 3、OCH3 ；OR3b ；苯基；2-呋喃基；或 2-噻吩基；和其中 R3b是未取代的苯基或被鹵素取代的苯基； A選自如上定義的部分結構a、b、c、e、f、g和h ； X1是0或NH ；禾口X2 是 0。
9.權利要求1-8中任一項的藥用組合物，其中在式2化合物中，R4是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的吲哚基、-NR7R8或-NH-N = CH-R9 ；R5是氫、C1-C6-烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基，或糖殘基；R6是氫或C1-C6-烷基，或者R5和R6與其鍵合的N-原子一起為吡咯烷、哌啶或嗎啉；R7是氫、C1-C6-烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基，或糖殘基；R8是氫或C1-C6-烷基，或者R7和R8與其鍵合的N-原子一起為吡咯烷、哌啶或嗎啉；和R9是任選取代的苯基。
10.權利要求9的藥用組合物，其中在式2化合物中，R4是被C1-C6-烷基、NR7R8或-NH-N = CH-R9取代的吡啶基； R5是氫、被C1-C6-烷氧基取代的苯基、或糖殘基； R6是氫；R7是被C1-C6-烷氧基取代的苯基、或糖殘基； R8是氫；和R9是被C1-C6-烷基羰基氨基取代的苯基。
11.權利要求9的藥用組合物，其中式2化合物是氨硫脲、戊氧苯硫脲或N-阿拉伯呋喃糖基-N’ -[對_(異戊基氧基)苯基]-硫脲。
12.權利要求9的藥用組合物，其中式2化合物是乙硫異煙胺。
13.權利要求1-12中任一項的藥用組合物，其中式1化合物和式2化合物以兩個單獨的藥物單元劑量形式呈現。
14.式1化合物
15.權利要求14的式1化合物，其中R1是苯基；R2是(CH2)n，其中η是0或1 ；R3是(CH2)mR3A，其中m是1、2或3 ;R3A是CH3或苯基；
16.權利要求14的式1化合物，其中 R1是苯基；R2是鍵；R3是(CH2)4CH3 ； A是
17.權利要求1的包含式1化合物和式2化合物的藥用組合物在治療肺結核及相關疾病中的用途。
18.—種在溫血動物包括人中治療肺結核及相關疾病的方法，其中將權利要求1的包含式1化合物和式2化合物的藥用組合物應用于有需要的患者。
全文摘要
本發明涉及一種藥用組合物，其包含下式1化合物，其中R1是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基或任選取代的吲哚基；R2是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4；R3是(CH2)mR3A，其中m是0、1、2、3或4，和R3A是甲基、異丙基、叔丁基、OCH3、OH、任選取代的苯氧基、C≡CH、C≡N、任選取代的苯基、呋喃基、噻吩基；A是包含X1的環，X1指O、S、NH、N(CH3)或CH2；和X2是O、S或NH；和下式2化合物，其中R4是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的吲哚基、-NR7R8或-NH-N＝CH-R9；取代基R5-R9具有說明書中指明的意義，尤其是乙硫異煙胺。所述藥用組合物可用于例如治療多種耐藥性肺結核。
文檔編號A61K31/167GK102458393SQ201080028995
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月25日 優先權日2009年6月25日
發明者M·吉特青格, M·富塞內格, M·蒂格斯, P·施奈德, R·舍恩馬克斯, W·韋伯 申請人:生物驗證系統股份公司