專利名稱：約氏乳桿菌La1 NCC533(CNCM I-1225)和免疫病癥的制作方法
約氏乳桿菌La1 NCC533 (CNCM 1-1225)和免疫病癥本發明一般涉及預防和/或治療炎癥和感染病癥領域，特別地通過加強內源的抗微生物防御來預防和/或治療炎癥和感染病癥。本發明的一個實施方案是非復制的約氏乳桿菌(Ljohnsonii)Lal NCC533 (保藏號CNCMI-1225)在治療或者預防涉及免疫系統的病癥(包括感染)中的用途。我們的環境被大量潛在的致病微生物污染。皮膚角質形成細胞、內襯于胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道的上皮細胞都提供了物理屏障，其保護機體免于微生物的侵入。另外，這些上皮通過產生和分泌抗微生物劑以限制細菌和其他微生物的進入來幫助宿主防御。這些抗微生物分子組成天然免疫的基本防御線的關鍵組分。防衛素是人體中抗微生物肽的最重要類型中的一種。防衛素由肺、皮膚、口腔、泌尿生殖道、呼吸道和胃腸道的上皮細胞產生。其中，有包括防衛素l(hBDl)和防衛素 2 (hBD2)的P -防衛素家族。HBDl在多種黏膜表面如口腔黏膜、唾液腺、胃、小腸、結腸、肝和胰的表面表達。HBD2也存在于上皮細胞內的多種黏膜表面，包括胃腸道的黏膜表面。此外，這兩種防衛素也存在于唾液和呼吸道表面液體中(Cunliffe，R. N.和Mahida，Y. R. 2004，J Leukoc.Biol. 75 :49-58)。HBDl組成型地表達并且從沒有顯示被細菌或者炎癥一致地上調(0u，G.，等人.，2009, Scand. J Immunol 69 :150-161)。公知益生菌能增強腸防御的多種體系免疫排斥、免疫清除和免疫調節。已知益生菌也刺激針對微生物病原體的非特異的宿主抗性，并且因此幫助它們的清除。然而，盡管如此，已經報道了組成型hBDl的表達不受益生細菌影響(O' Neil,D.A.等，J Immunol 163 :6718-6724)，被共生(大腸桿菌)和致病(鼠傷寒桿菌)菌株輕微上調(Ou，G.，等人，2009，Scand. J Immunol 69 :150-161)。如今益生菌的應用在于減少與腸屏障功能異常相關的疾病的風險(E. Isolauri，等人，2002，Gut 2002 ；50 iii 54-iii 59)。益生菌通過在腸內存活，在酸和膽汁中的穩定性，以及在腸道中黏膜表面的暫時建群而被認為有效。因此，大量出版文獻涉及活的益生菌。然而，一些研究調查了非復制細菌傳遞的健康益處并且它們的大部分表明如通過熱處理引起的益生菌的滅活導致它們據說的健康益處的喪失(Rachmilewitz, D.,等人 ，2004, Gastroenterology 126 :520-528 ；Castagliuolo,等人.,2005, FEMS TmmunoI. Med. Microbiol. 43 :197-204 ;Gill, H. S.和K. J. Rutherfurd, 2001, Br. J. Nutr. 86:285-289 ；Kaila, M.,等人.,1995, Arch. Dis.Child72 :51-53.)。今天在食品中運用存活細菌具有幾個缺點。存活細菌通常不是非常抗脅迫的，并且因此難以以工業規模處理而保持活力。此外，由安全考慮，對于一些產品類別，將存活微生物加入到制劑中可能不是最優化的。因此，需要生物活性的非存活的微生物。有利地，非復制的益生菌微生物的提供允許如粉末化的營養組合物的熱重構同時保持對消費患者的健康益處。基于此，運用非復制的細菌代替它們活的對應物是所希望的，但是在這方面可得到的研究不是令人鼓舞的。使用活的益生菌作為治療或者預防炎性腸病的策略已經在文獻中報道并且近來被 Dotan 等人綜述(Dotan, I.和 D. Rachmilewitz. 2005 ；Curr. Opin. Gastroenterol. 21 426-430)。例如，八種活的益生菌的高濃度混合物(VSL#3)已經顯示在人體中復發的或者難治的隱窩炎的預防(Gionchetti, P.，等人.,2003, Gastroenterology 124 1202-1209)和治療(Gionchetti, P.，等人.,2000, Gastroenterology 119 :305-309 ；Mimura, T.，等人.,2004, Gut 53 =108-114)中有效。有趣地，使用DSS誘導的結腸炎鼠模型，Rachmilewitz等人(Rachmilewitz, D.,等人，2004, Gastroenterology 126 :520-528)報道用存活的并且經Y -照射的VSL#3而非熱滅活的VSL#3治療保護抵抗結腸炎。相似地，熱滅活的彎曲乳桿菌(L. crispatus)不能保護抵抗DSS誘導的結腸炎而它的存活的對應物明顯地降低體重的減輕和腸中 MPO 的活性(Castagliuolo,等人，2005，FEMS TmmunoI. Med. Microbiol. 43 197-204)。這些研究暗示在腸炎癥的情況下活的益生菌比它們的非復制的對應物更有效。發現滅活的彎曲乳桿菌(熱滅活的和經Y-照射的)不能減少T84細胞的TNFa -誘導的IL-8產生，然而它的活的對應物展示了明顯有益的效果(Ma，D.，等人，2004， Infect. Immun. 72 :5308-5314)。因此，本領域需要在工業條件下易于處理的天然組合物，所述天然組合物對于施用是安全和容易的，并且所述天然組合物允許預防和/或治療炎癥和感染病癥，特別是通過加強內源的抗微生物防御來預防和/或治療炎癥和感染病癥。理想地，天然組合物應該由益生菌培養物制備，特別地從現在廣泛接受的并且被消費者認識用于傳遞健康益處的益生菌微生物來制備。有利地，組合物應該包含非復制的細菌，并且應該比包含了它們活的對應物更有效。本發明人已經處理了該需要。因此，本發明的目的是改進本領域現狀并且提供天然組合物，所述組合物允許預防和/或治療炎癥和感染病癥，特別地通過加強內源的抗微生物防御來預防和/或治療炎癥和感染病癥，并且所述組合物滿足上文列出的需要。發明人驚奇地看到通過獨立權利要求的主題，他們能實現本發明的目的。從屬權利要求進一步地限定了本發明優選的實施方案。本發明的主題通過施用包含微生物如非復制的微生物，例如熱處理的微生物的產品加強了哺乳動物內源的抗微生物防御。發明人描述了約氏乳桿菌(Lal，NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)，特別是非復制的約氏乳桿菌(Lal，NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)，例如熱處理的約氏乳桿菌(Lal，NCC533，保藏號CNCM 1-1225)在抗微生物肽表達的誘導上比文獻中以前鑒定和描述的那些細菌具有更好的效果。發現，例如-約氏乳桿菌(Lal，NCC533，保藏號CNCM 1-1225)強烈地誘導組成型hBDl的表達，并且-熱處理的約氏乳桿菌(Lal，NCC533，保藏號CNCM 1-1225)比它的活的對應物更強的上調hBDl。hBDl展示對廣譜細菌包括大腸桿菌和綠膿桿菌、幽門螺桿菌(H. pylori)的抗菌活性(Nuding, S.,等人 , 2009, Microbes. Infect. 11 :384-393),同時也展示對酵母如白假絲酵母(O' Neil,D. A. 2003,Mol. Immuno140 =445-450)的抗菌活性和對病毒(人免疫缺陷病毒)(Kota，S. Et al. , 2008, J. Biol. Chem 283:22417-22429)的抗病毒活性。因此，這些抗微生物多肽可增強黏膜屏障并且因此限制細菌的黏附和侵入。越來越多的證據表明在一些病理生理情況下防衛素的水平減少，并且在感染性和炎癥疾病的發病機制和并發癥中所述防衛素水平的減少是危險因素，如(Doss, M. et al.，2010, J Leukoc. Biol. 87 :79-92) ;Rivas_Santiago, B. et al.,2009, Infect. Tmmun. 77 4690-4695)所描述-在呼吸道中囊性纖維化、反應性呼吸道病、肺感染和吸煙、哮喘、肺炎、鼻炎、耳炎、竇炎、肺結核，-在胃腸道中 克隆病(結腸和回腸)、潰瘍性結腸炎、幽門螺桿菌感染誘導的胃炎和胃潰瘍、感染性腹瀉、壞死性小腸結腸炎、抗生素相關的腹瀉、乳糜瀉、腸不成熟-在泌尿生殖道中細菌性陰道病、HIV (人免疫缺陷病毒)、單純皰疹病毒、尿路感染-在皮膚中特應性皮炎、慢性潰瘍、癌、特應性濕疹、燒傷-在口腔中HIV患者、扁桃體炎、牙齦炎、齲齒-眼中的角膜炎本文列出的結果表明約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCMI-1225)比以前鑒定出的益生細菌具有更強的增強內源的抗微生物防御能力，并且因此在SIB0(小腸細菌的過度生長)、炎癥和感染病癥的預防和治療中更有效。另外，本發明數據表明-與文獻中預期相反-熱處理沒有降低反而進一步增加了約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)的強抗微生物效果。本發明的一個實施方案是包含約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)的組合物，其用于治療和預防與免疫系統相關的病癥，包括感染。根據本發明可以通過增加內源的hBDl表達來治療或者預防與免疫系統相關的病癥。本發明也涉及包含約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)的組合物用于病癥的治療或者預防，所述病癥與降低的hBDl的表達聯系，例如微生物感染。本發明也涉及約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)在組合物的制備中的用途，所述組合物用于與免疫系統相關的病癥的治療或者預防。非復制的約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)至少可以部分地使用。非復制的，特別是熱處理的約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)具有比它們活的對應物更有效的優點。使用非復制的微生物如熱處理的約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)代替它們活的對應物，具其他的優點
-在敏感的目標群體中減少活的益生菌相關的膿毒的潛在風險，-代表給免疫受損患者的安全備選，并且-減少加工障礙，所述非復制的微生物可以整合到有長的貨架期的貨架穩定的液體產品中。因此，在本發明的一個實施方案中，約氏乳桿菌Lal(NCC 533，保藏號CNCM
1-1225)至少90%，例如至少95%優選地至少98%，最優選的至少99%，理想的至少99. 9%或者全部是非復制的。本發明也涉及包含約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)的組合物，其中所述約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)至少95%，優選地至少98%，最優選的至少99%，理想的至少99. 9%或者100%是非復制的。
因此，本發明也涉及生物活性的、非復制的例如熱處理的約氏乳桿菌La I (NCC533，保藏號 CNCM 1-1225)。“非復制”的約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)包括已經經過熱處理的約氏乳桿菌Lal。該約氏乳桿菌Lal包括滅活的、死的、無生活力的和/或以片段如DNA、代謝物、胞質化合物、和/或細胞壁物質存在的約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM
1-1225)。“非復制”指的是通過經典的平板接種方法可以檢測的無生活力的細胞和/或菌落形成單位。在微生物教科書中概述了這些經典的平板接種方法James Monroe Jay,MartinJ. Loessner, David A. Golden. 2005. Modern food microbiology. 7th edition, SpringerScience, New York, N. Y. 790p。通常地,存活細胞的缺失可以如下顯示用不同濃度的細菌制備物(“非復制”的樣品)接種并且在適合的條件(有氧和/或厭氧空氣中持續至少24小時)下溫育后，在瓊脂平板上沒有存活的菌落或者在液體生長培養基中沒有增加的濁度。約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)可以通過熱滅活成為非復制的。熱滅活可以在至少約70°C下發生。任何熱處理可用于滅活益生菌，只要它進行足夠長的時間以便實現滅活。例如，該熱處理可以進行至少10秒。通常，高溫需要短的加熱時間，而更低的溫度需要更長的加熱時間。例如，約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)在110°至140°持續1_30秒，例如10-20秒成為非復制的約氏乳桿菌Lal。該給定的時間范圍指的是約氏乳桿菌Lal在給定的溫度下進行處理的時間。注意到取決于提供約氏乳桿菌Lal的組合物的性質和量并且取決于使用的加熱設備的結構，力口熱應用的時間可以不同。該溫度處理可以在正常大氣壓下進行但也可以在高壓力下進行。通常的壓力范圍是從I至50巴，優選地從I至10巴，更優選地從2至5巴。應用的理想壓力將取決于提供了微生物的組合物的性質和使用的溫度。如果提供了約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)的組合物例如在進行包裝和分配之前以任何方式進行熱處理，可以優選地使用該熱處理步驟來滅活Lal NCC533。通常，包含Lal(NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)的組合物可以通過高溫短時間(HTST)處理、巴氏瞬間滅菌法或者超高溫(UHT)處理進行處理。UHT處理是超高溫加工或者超熱處理(都縮寫為UHT)，所述UHT處理涉及在超過1350C (275° F)的溫度下通過短時間約1-10秒加熱組合物進行至少部分滅菌，135°C是殺死奶中細菌孢子需要的溫度。例如，用超過135°C的溫度以這種方式加工奶允許在必要的保持時間(2-5秒)內降低細菌符合，使得能夠進行連續流動操作。有兩種主要類型的UHT系統直接和間接系統。在直接系統中，通過蒸汽注射或者蒸汽注入處理產品，然而在間接系統中，使用板式熱交換器、管式熱交換器或者刮面式換熱器對產品進行熱處理。在產品制備的方法中在任何步驟或者多個步驟應用UHT系統的組
口 oHTST處理定義如下(高溫/短時間):設計巴氏消毒法以實現奶中存活微生物5個數量級的減少，殺死99. 9999%的存活微生物。認為該處理足夠破壞幾乎全部的酵母、霉 菌和常見的腐敗細菌并且也保證充分地破壞了常見致病的熱抗性的生物。在HTST方法中，奶被加熱到71. TC (161° F)持續15-20秒。巴氏瞬間滅菌法是易腐飲料如水果和蔬菜汁、啤酒和乳制品的熱巴氏消毒法。巴氏瞬間滅菌法在產品裝入容器之前進行以滅活腐敗微生物，使產品更安全并且延長它們的貨架期。當液體在71. 50C (160° F)至74°C (165° F)的溫度下進行約15至30秒的處理時，在可控的持續流中移動。為了本發明的目的，術語“短時間高溫處理”也包括例如高溫短時間(HTST)處理、UHT處理、和巴氏瞬間滅菌法。本發明的組合物可以包含足夠至少部分地治療與免疫系統相關的感染和病癥和/或它們的并發癥的量的Lal。足夠實現該治療目的量被定義為“治療有效劑量”。用于該目的的有效量將取決于本領域技術人員已知的很多因素如疾病的嚴重程度和消費者的體重和一般健康狀況以及食品基質的效應。在預防應用中，根據本發明的組合物以足夠的量施用給易感染與免疫系統相關的病癥或者處在該病癥的風險中的消費者，所述足夠的量至少部分地降低患上此類病癥的風險。這種量被定義為“預防有效劑量”。并且，該精確量取決于很多患者特異的因素，如患者的健康和體重狀態以及食品基質的效應。本領域技術人員將能適當地調節治療有效劑量和/或預防有效劑量。一般，本發明的組合物含有治療有效劑量和/或預防有效劑量的Lal (NCC 533，保藏號 CNCM 1-1225)。通常，治療有效劑量和/或預防有效劑量在每日劑量約0.005mg-1000mg Lal范圍內。在數值的量方面，Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)可以在組合物中以相應于每克干組合物IO4至IO12當量Cfu的量存在。顯然，非復制的微生物不形成菌落，因此，該術語理解為從IO4至1012cfu/g復制細菌得到的非復制的微生物的量。該非復制的微生物包括滅活的、無生活力的、死的或以片段如DNA或細胞壁或胞質化合物存在的微生物。換句話說，組合物包含的微生物的數量按照該數量微生物的菌落形成能力(cfu)表述，就好像全部微生物是存活的一樣，不考慮事實上它們是非復制的，如滅活的或者死的、碎片化的或者這些狀態的任何或者全部的混合物。
例如，根據本發明組合物可以含有相應于每天劑量約IO4至IO12Cfu的量的約氏乳桿菌 Lal (NCC 533，保藏號 CNCM 1-1225)。本發明組合物可以含有每日劑量約0.00511^-100011^約氏乳桿菌1^100 533，保藏號 CNCM 1-1225)。本發明的組合物可以是任何類型的組合物。組合物可以經口、腸內、腸胃外(皮下或者肌內)、局部或者眼或者通過吸入例如直腸內和陰道施用。因此，本發明的組合物可選自食物組合物、食品，包括寵物食品、飲料、用于完全營養的配方食品、營養補劑、營養藥品、食品添加劑、藥物組合物、化妝品組合物、藥物和局部組合物。可以添加益生元。在益生菌成為非復制的細菌之前益生元可以支持益生菌的生長。益生元也可以與組合物中存在的或者可被添加的存活的益生菌協同作用。
與免疫系統相關的病癥可以選自感染、特別地細菌、病毒、真菌和/或寄生蟲的感染；炎癥；吞噬細胞缺失；上皮屏障缺陷；免疫系統不成熟，SIBO和它們的組合。在本發明的一個實施方案中，包含約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)的組合物可用于微生物感染如病毒、真菌和/或寄生蟲感染的治療或預防。與免疫系統相關的病癥也可以選自與防衛素特別是hBDl降低的水平相關的病癥。這些病癥可以選自囊性纖維化、反應性呼吸道病、吸煙引起的肺感染、哮喘、肺炎、鼻炎、耳炎、竇炎、肺結核、克隆病(結腸和回腸)、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、腸不成熟、幽門螺桿菌感染誘導的胃炎和胃潰瘍、感染性腹瀉、壞死性小腸結腸炎、抗生素相關的腹瀉、細菌性陰道病、HIV、單純皰疹病毒、尿路感染、特應性皮炎、慢性潰瘍、癌、特應性濕疹、燒傷、扁桃體炎、牙齦炎、齲齒、眼中的角膜炎和所述病癥的組合。本發明的組合物可以用于加強內源的抗微生物防御。例如通過加強內源的hBDl表達可以實現該目的。本發明人已經發現約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1_1225)強烈地誘導組成型hBDl的表達，并且非復制的例如熱處理的約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM
1-1225)比它的活的對應物更強地上調了 hBDl的表達。因此，本發明的主題也包含在與免疫系統相關病癥的治療或預防中增加約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)有效性的方法，所述方法包括例如通過熱處理使約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCMI-1225)成為非復制細菌的步驟。與免疫系統相關的病癥例如可以是上文列出的病癥之一。在本發明的一個實施方案中，本方法包括在至少約70°C持續至少10秒的熱處理步驟。本領域的技術人員將理解他們可以自由的組合本文描述的本發明的所有特征，而不背離公開的本發明范圍。特別地，用于描述本發明組合物的特征可以應用于本發明的用途和/或方法，反之亦然。本發明其他的優點和特征從以下的實施例和附圖
中看是明顯的。圖I顯示與其他經熱處理的菌株相比，在120°C -15秒熱處理的Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)強烈地誘導了體外腸上皮細胞中的hBDl mRNA。T84細胞與經熱處理的菌株一起培養4小時。用實時PCR分析hBDl的基因表達。條形代表對未刺激的細胞的基本表達歸一化的平均值土 sem。圖2顯示Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)的高溫和短時間處理傾向于最好地誘導hBDlmRNA的表達。T84細胞用活的以及在120°C -15秒或在85°C -20分鐘經熱處理的Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)刺激4小時。用實時PCR分析hBDl的基因表達。條形代表對未刺激的細胞的基本表達歸一化的平均值土 sem。
實施例實驗方案 使用傳代30-40代的T84細胞并且在包含5 %的胎牛血清(FCS) (AminedBioConcept)和2mM谷氨酰胺的Dulbecco改良的必需培養基/F-12 (Sigma D 6421)中培養該T84細胞。以2X IO6細胞/每孔的濃度將細胞接種于6孔培養板，并且在5% C02-95%空氣37°C下該細胞生長成單細胞層。匯集后生長I周的細胞用血清和無抗生素的培養基培養至少12小時。該步驟對于消除血清誘導的防衛素的表達以及防止抗生素對益生菌和細 胞免疫反應的任何影響是必需的。細胞進一步地與益生菌或者熱處理的菌株培養4小時。在培養時間結束時，用PBS洗滌并且按照供應商的方案用TriPure 分離試劑收獲細胞。在如此處理的細胞中人hBDl和hBD2的基因表達用定量PCR評估。在該實驗中使用的細菌菌株是長雙歧桿菌(B. longum) (NCC 2705，保藏號CNCM1-2618)，乳雙歧桿菌(B. lactis) (NCC 2818，保藏號 CNCMI-3446)，約氏乳桿菌(Lal, NCC533，保藏號 CNCM 1-1225)，類干酪乳桿菌(L. paracasei) (ST11, NCC 2461，保藏號 CNCM
1-2116)。這些菌株經檢測是活的或者在120°C -15秒或者85°C -20分鐘下進行熱處理。結果與其他檢測的熱處理菌株比較，在120°C -15秒熱處理的Lal (NCC533，保藏號CNCM
1-1225)在培養4小時后誘導了強烈的hBDlmRNA的表達(圖I)。這些數據是獨特的，因為hBDl的表達(組成型表達的)被如今科學界認為幾乎不能被微生物、微生物產物或者炎癥調節。活的和熱處理的Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)都強烈地誘導hBDl mRNA的表達，然而熱處理的Lal (高溫和短時間處理)引發hBDl最高的誘導(圖2)打印輸出(該頁不作為國際申請的一部分并且不認為是國際申請頁)
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0-3申請人或代理:卷號NO 1062權利要求
1.包含約氏乳桿菌Lal(NCC533，保藏號CNCM1-1225)的組合物，其用于治療或預防與免疫系統相關的病癥，包括感染。
2.根據權利要求I的組合物，其中所述約氏乳桿菌Lal(NCC533，保藏號CNCM 1-1225)的至少90%，例如至少95%或者全部是非復制的。
3.根據權利要求2的組合物，其中所述非復制的約氏乳桿菌Lal(NCC533，保藏號CNCM1-1225)是熱滅活的，優選地通過至少約70°C下的處理進行熱滅活。
4.根據權利要求3的組合物，其中所述熱處理進行至少10秒。
5.根據權利要求2-4中一項的組合物，其中所述約氏乳桿菌Lal(NCC533，保藏號CNCM1-1225)在110。至140。持續5-30秒成為非復制的細菌。
6.根據前面權利要求中一項的組合物，其中所述組合物包含每日劑量相應于約IO4至IO12Cfu的約氏乳桿菌Lal (NCC533，保藏號CNCMI-1225)的量。
7.根據前面權利要求中一項的組合物，其中所述組合物包含每日劑量約O.005mg-1000mg 的約氏乳桿菌 Lal (NCC533，保藏號 CNCMI-1225)。
8.根據前面權利要求中一項的組合物，其中所述組合物選自食物組合物、食品，包括寵物食品、飲料、用于完全營養的配方食品、營養補劑、營養藥品、食品添加劑、藥物組合物、化妝品組合物、局部組合物和藥物。
9.根據前面權利要求中一項的組合物，其中所述與免疫系統相關的病癥選自感染、特別是細菌、病毒、真菌和/或寄生蟲的感染；炎癥；吞噬細胞缺失；上皮屏障缺陷；免疫系統不成熟；小腸細菌的過度生長(SIBO)和它們的組合。
10.根據前面權利要求中一項的組合物，其中所述與免疫系統相關的病癥選自與防衛素、特別是hBDl降低的水平相關的病癥。
11.根據前面權利要求中一項的組合物，其中所述與hBDl降低的水平相關的病癥選自囊性纖維化、反應性呼吸道病、吸煙引起的肺感染、哮喘、肺炎、鼻炎、耳炎、竇炎、肺結核、克隆病(結腸和回腸)、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、腸不成熟、幽門螺桿菌感染誘導的胃炎和胃潰瘍、感染性腹瀉、壞死性小腸結腸炎、抗生素相關的腹瀉、細菌性陰道病、HIV、單純皰疹病毒、尿路感染、特應性皮炎、慢性潰瘍、癌、特應性濕疹、燒傷、扁桃體炎、牙齦炎、齲齒、眼中的角膜炎。
12.根據前面權利要求中一項的組合物，其用于增強內源的抗微生物防御和/或內源的hBDl表達。
13.在涉及免疫系統的感染和病癥的治療或預防中增加約氏乳桿菌Lal(NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)有效性的方法，所述方法包括使約氏乳桿菌Lal成為非復制性的步驟。
14.根據權利要求13的方法，其中所述約氏乳桿菌Lal(NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)通過在至少約70°C下至少約10秒的熱處理步驟成為非復制細菌。
15.包含約氏乳桿菌Lal(NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)的組合物，其中所述約氏乳桿菌Lal (NCC 533，保藏號CNCM 1-1225)的至少95%，優選地至少98%，最優選的至少99%，理想的至少99. 9%或者100%是非復制的。
全文摘要
本發明一般涉及預防和/或治療炎癥和感染病癥領域，特別地通過加強內源的抗微生物防御來預防和/或治療炎癥和感染病癥。本發明的一個實施方案是非復制的約氏乳桿菌(L.johnsonii)La1 NCC533(保藏號CNCM I-1225)在治療或者預防涉及免疫系統的病癥(包括感染)中的用途。
文檔編號A61P31/00GK102802648SQ201080028962
公開日2012年11月28日 申請日期2010年5月7日 優先權日2009年5月11日
發明者V·珀蒂, C·加西亞-羅德納斯, M·尤莉塔, G·普里烏特, A·梅賽尼爾, S·努特恩 申請人:雀巢產品技術援助有限公司