專利名稱：治療與蛋白激酶ck2活性有關的疾病的方法
技術領域：
本發明部分地涉及具有某些生物學活性的分子，所述活性包括、但不限于抑制細胞增殖，和調節絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶活性。本發明的分子具體地調節蛋白激酶CK2 (酪蛋白激酶II或CD)活性，，因而可用于治療特征在于過度的、不希望的或異常的CK2活性的疾病。本發明還部分地涉及使用這樣的分子來治療或改善下述病癥的方法與不希望的 CK2活性有關的疾病，和其中CK2的抑制在治療上有用的病癥，諸如在疼痛、癌癥和炎癥，以及某些傳染性疾病的治療中。
背景技術：
蛋白激酶CK2(以前稱作酪蛋白激酶II，在本文中稱作“CK2”)是一種普遍存在的且高度保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。全酶通常作為四聚體復合物存在，所述四聚體復合物由2個催化(α和/或α ‘)亞基和2個調節(β)亞基組成。CK2具有許多生理學靶物，并參與一系列復雜的細胞功能，包括細胞生存的維持。正常細胞中的CK2水平受到嚴格調節，且長期以來被認為在細胞生長和增殖中起作用。在PCT/US2007/077464、PCT/ US2008/074820和PCT/US2009/035609中，描述了可用于治療某些類型的癌癥的CK2的抑制劑。CK2的普遍性和重要性表明，它在進化尺度(evolutionary scale)上是古老的酶，它的序列的進化分析也如此表明；它的長壽可以解釋為什么它在如此眾多的生化過程中已經變得重要，和為什么來自宿主的CK2甚至已經被傳染性病原體(例如，病毒、原生動物)采納(co-opt)為它們的存活和生命周期生化系統的不可或缺的部分。這些相同的特征解釋了為什么認為CK2的抑制劑可用于本文討論的多種醫學治療中。因為它對于許多生物學過程起決定作用，如Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870-1886所總結的，CK2的抑制劑，包括本文所述的化合物，可用于治療多種疾病和疾病。癌細胞顯示出CK2的升高，而最近的證據表明，通過保護調節蛋白免于胱天蛋白酶(caspase)-介導的降解，CK2有效地抑制細胞中的細胞凋亡。CK2的抗細胞凋亡功能可能促成它的參與轉化和腫瘤發生的能力。具體地，已經顯示，CK2與急性和慢性髓性白血病、 淋巴瘤和多發性骨髓瘤有關。另外，在結腸、直腸和乳腺的實體瘤、肺和頭頸的鱗狀細胞癌 (SCCHN)、肺、結腸、直腸、腎、乳腺和前列腺的腺癌中，已經觀察到增強的CK2活性。據報道，小分子對CK2的抑制會誘導胰腺癌細胞和肝細胞癌細胞01叩62、《印3、徹1^癌細胞系)的細胞凋亡；且CK2抑制劑會急劇敏化RMS(橫紋肌肉瘤)腫瘤朝向TRAIL誘導的細胞凋亡。 因而，CK2抑制劑本身，或與TRAIL或TRAIL受體的配體組合，可用于治療RMS，即在兒童中最常見的軟組織肉瘤。另外，已經發現，升高的CK2與瘤形成的進攻性高度相關，使用本發明的CK2抑制劑的治療因而會減少良性病變向惡性病變發展的趨勢，或減少惡性病變轉移的趨勢。不同于其它激酶和信號傳遞途徑(其中突變經常與造成調節控制喪失的結構變化有關)，增加的CK2活性水平似乎通常由該活性蛋白的上調或過表達造成，而不是由影響活化水平的變化造成。Guerra和Issinger假設這可能是由于通過聚集的調節，因為活性水平與mRNA水平沒有良好的關聯性。已經在許多癌癥中顯示了過度的CK2活性，包括SCCHN 腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤和其它腫瘤。出處同上。顯示結腸直腸癌中的升高的CK2活性與增加的惡性程度相關聯。已經報道，CK2的異常表達和活性會促進乳腺癌細胞中NF-K B的細胞核水平的增加。在原始細胞危象期間， 在具有急性髓細胞性白血病(AML)和慢性髓細胞性白血病(CML)的患者中，CK2活性顯著增加，表明CK2的抑制劑在這些病癥中會是特別有效的。已經顯示多發性骨髓瘤細胞存活依賴于CK2的高活性，且CK2的抑制劑對多發性骨髓瘤(MM)細胞是細胞毒性的。類似地， CK2抑制劑會抑制鼠pl90淋巴瘤細胞的生長。已經報道，它與Bcr/Abl的相互作用在表達 Bcr/Abl的細胞的增殖中起重要作用，指示CK2的抑制劑可能用于治療Bcr/Abl-陽性的白血病。已經顯示，CK2的抑制劑抑制小鼠中皮膚乳頭狀瘤、前列腺和乳腺癌異種移植物的進展，并延長表達前列腺-啟動子的轉基因小鼠的存活。出處同上。最近已經綜述了 CK2在多種非癌疾病過程中的作用。參見Guerra &Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870_1886。越來越多的證據表明，CK2涉及中樞神經系統的危險疾病，包括，例如，阿爾茨海默氏病、帕金森病和罕見的神經變性疾病諸如Guam-Parkinson 癡呆、染色體18缺失綜合征、進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、庫夫斯病(Kuf，s disease)或皮克病(Pick，s disease)。有人提出，選擇性的CK2-介導的tau 蛋白的磷酸化可能涉及阿爾茨海默氏病的進行性神經變性。另外，最近的研究表明，CK2在記憶缺陷和腦缺血中起作用，后一種作用顯然由CK2對PUK存活途徑的調節作用來介導。還已經顯示，CK2涉及炎性疾病和自身免疫病的調節，所述炎性疾病例如急性或慢性炎性疼痛、腎小球腎炎，所述自身免疫病包括例如多發性硬化(MS)、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和青少年關節炎。它正調節5-羥色胺5-HT3受體通道的功能，活化2型血紅素氧化酶，并增強神經元一氧化氮合酶的活性。據報道，當在疼痛試驗之前施用至脊髓組織時，選擇性的CK2抑制劑強烈減少小鼠的疼痛響應。它磷酸化來自類風濕性關節炎(RA)患者的滑液的分泌型IIA磷脂酶A2，并調節DEK(—種細胞核DNA-結合蛋白)的分泌，所述 DEK是在青少年關節炎患者的滑液中發現的一種促炎分子。因而，預期CK2的抑制會控制炎癥性病理學(諸如這里所述的那些)的進展，且已經顯示，本文公開的抑制劑在動物模型中有效地治療疼痛。還已經顯示，蛋白激酶CK2在血管系統的疾病中起作用，所述疾病例如，動脈粥樣硬化、層流剪切應力(laminar shear stress)和缺氧。還已經顯示，CK2在骨骼肌和骨組織的疾病中起作用，所述疾病諸如心肌細胞肥厚、受損的胰島素信號傳遞和骨組織礦化作用。在一項研究中，CK2的抑制劑有效地減慢生長因子在培養的細胞中誘導的血管發生。此外， 在視網膜病變模型中，與奧曲肽(octreotide)(—種生長激素抑制素類似物)相組合的CK2 抑制劑會減少新生血管叢(neovascular tuft)；因而，本文所述的CK2抑制劑可以與生長激素抑制素類似物相組合有效地治療視網膜病變。還已經顯示，CK2會磷酸化GSK、肌鈣蛋白和肌球蛋白輕鏈；因而，它在骨骼肌和骨組織生理學中是作用的，且與影響肌肉組織的疾病相關。有證據表明，CK2也涉及原生動物寄生物的發育和生命周期調節，例如，小泰勒蟲(theileria parva)、克魯其Jf錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、家妮匍滴蟲(Herpetomonas muse arum muscarum)、惡性皰原蟲(Plasmodium falciparum)、布魯斯維蟲(Trypanosoma brucei)、鼠弓形蟲(Toxoplasma gondii)禾口曼森血吸蟲(Schistosoma mansoni)。許多研究已經證實了 CK2在原生動物寄生物的細胞運動性(這是侵入宿主細胞所必需的)的調節中的作用。已經顯示，在被杜氏利什曼原蟲、家蠅匐滴蟲、惡性瘧原蟲、布魯斯錐蟲、鼠弓形蟲和曼森血吸蟲感染的宿主中，發生CK2的活化或CK2的過度活性。實際上，已經顯示，CK2的抑制會阻斷克魯斯錐蟲的感染。還已經顯示，CK2會與病毒蛋白相互作用和/或磷酸化病毒蛋白，所述病毒蛋白與人免疫缺陷病毒1型(Hiv-I)、人乳頭瘤病毒(HPV)和單純皰疹病毒以及其它病毒類型(例如，Epstein-Baar病毒、人巨細胞病毒、丙肝病毒和乙肝病毒、Borna病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒(coxsackievirus)、冠狀病毒、流感和水痘帶狀皰疹病毒)有關。CK2在體外和在體內磷酸化和活化HIV-I逆轉錄酶和蛋白酶，并促進猿-人免疫缺陷病毒(SHIV，HIV的一種模型)的致病性。CK2也磷酸化HIV-2Nef，而它磷酸化Vpu蛋白，導致循環的⑶4+T-細胞快速損失。CK2的抑制劑因而能夠減少HIV感染模型的致病作用。CK2也磷酸化單純皰疹病毒和許多其它病毒中的許多蛋白，且有證據表明，病毒已經采用CK2作為它們必需的生命周期蛋白的磷酸化酶。例如，已經報道，當E7(在被HPV感染的細胞中上調的一種病毒癌蛋白)功能是最佳的時，即，當它刺激細胞周期從Gl期進展至S期時，CK2會磷酸化E7上調。HPV引起許多疾病，包括宮頸癌。認為病毒癌蛋白E6和E7主要負責在HPV感染的細胞中誘導轉化表型。因而，通過阻斷E7的磷酸化，CK2可以有效地減少HPV感染的致病作用。還已經證實，CK2起晝夜節律鐘的溫度補償的關鍵調節劑的作用。通過控制表達， 顯示了 CK2的水平通過時鐘蛋白FREQUENCY(FRQ)的磷酸化來決定補償形式，發現該蛋白質在CK2亞效等位基因中受損。相反，涉及時鐘功能的其它激酶和磷酸酶在溫度補償中不起可察覺的作用。參見 Mehra 等人，Cell，2009，137 (4) =749-60 CK2的不尋常之處在于它影響的生物學過程的多樣性，且它也在其它方面不同于大多數激酶它是組成性活性的，它可以使用ATP或GTP，且它在大多數腫瘤和快速增殖的組織中升高。它也具有不常見的結構特征，所述結構特征可以將它與大多數激酶區分開，而且，使它的抑制劑能夠對CK2是高度特異性的，而許多激酶抑制劑會影響多種激酶，增加脫靶效應(off-target effect)的可能性，或受試者個體之間的差異性。出于所有這些原因， CK2是藥物開發的特別令人感興趣的靶物，本發明提供了高度有效的CK2抑制劑，其可用于治療多種由過度的、異常的或不希望的CK2活性水平介導或與之相關的不同疾病和病癥
發明內容
本發明部分地提供了具有某些生物學活性的化合物，所述生物學活性包括、但不限于抑制細胞增殖、抑制血管發生和調節蛋白激酶活性。這些分子調節酪蛋白激酶 2(CK2)活性，并從而影響生物學功能，所述生物學功能包括、但不限于例如，抑制Y磷酸鹽從ATP向蛋白或肽底物轉移、抑制血管發生、抑制細胞增殖和誘導細胞的細胞凋亡。本發明也部分地提供了制備新穎的化合物及其類似物的方法，和使用這些化合物的方法。也提供了藥物組合物，其包含上述分子和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑，和使用這樣的化合物和組合物的方法。本發明也提供了組合物，其包含與其它物質(包括其它治療劑)相組合的上述分子。在一個方面，本發明提供了用于治療或改善除了實體瘤以外與不希望的蛋白激酶 CK2活性有關的疾病或其中CK2的抑制具有治療益處的病癥的方法，所述方法包括給需要這種治療或改善的受試者施用治療有效量的式I化合物
權利要求
1.一種用于治療或改善除了實體瘤以外與不希望的蛋白激酶CK2活性有關的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療或改善的受試者施用治療有效量的式(I)化合物
2.如權利要求1所述的方法，其中所述化合物是式VIa的化合物或其藥學上可接受的
3.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是神經變性疾病、炎性疾病、血管系統的疾病、骨骼肌或骨組織的病理生理疾病、原生動物寄生蟲病、病毒病、白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是神經變性疾病。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述神經變性疾病是阿爾茨海默氏病、帕金森病、 Guam-Parkinson癡呆、染色體18缺失綜合征、進行性核上麻痹、庫夫斯病、皮克病、記憶缺陷或腦缺血。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述炎性疾病是炎性疼痛、腎小球腎炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎或青少年關節炎。
8.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是血管系統的疾病。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述血管系統的疾病是動脈粥樣硬化、層流剪應力或缺氧。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是骨骼肌或骨組織的病理生理疾病。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述骨骼肌或骨組織的病理生理疾病是心肌細胞肥厚、受損的胰島素信號傳遞或骨組織礦化作用。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是原生動物寄生蟲病。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是病毒病。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述病毒病選自人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)、 人乳頭瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、人巨細胞病毒、丙型肝炎病毒、 乙型肝炎病毒、Borna病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、流感和水痘帶狀皰疹病毒。
15.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病是白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
16.一種治療疼痛的方法，所述方法包括給需要這種治療的受試者施用式I化合物
17.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物是式VIa的化合物或其藥學上可接受的鹽
18.如權利要求16所述的方法，其中所述疼痛是急性或慢性炎性疼痛。
19.一種治療晚期實體瘤的方法，所述方法包括給需要這種治療的受試者施用式I化合物
20. 一種用于治療、改善或預防有此需要的受試者的晝夜節律疾病的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的式(I)化合物
21.如權利要求20所述的方法，其中所述晝夜節律疾病選自時差綜合癥、輪班工作睡眠疾病、睡眠時相延遲綜合征(DSPS)、睡眠時相前移綜合征和非24-小時睡眠清醒疾病。
22.一種用于調節溫度補償和/或晝夜節律的方法，所述方法包括給需要這種調節的受試者施用治療有效量的式(I)化合物
全文摘要
本發明提供了用于治療或改善與不希望的蛋白激酶CK2活性有關的障礙的方法，其中使用式(I)的化合物和這些化合物的藥物組合物，式I，所述化合物是有效的、選擇性的CK2抑制劑，其中Z5、R6B、R6D、R8、n、R9和p如在說明書中進一步描述地定義。
文檔編號A61P25/28GK102481289SQ201080026807
公開日2012年5月30日 申請日期2010年4月16日 優先權日2009年4月17日
發明者K.安德里斯, M.哈達克, S.奧布萊恩 申請人:賽林藥物股份有限公司