止血海綿的制作方法

專利名稱：止血海綿的制作方法
技術領域：
本發明涉及止血海綿領域，涉及所述海綿的生產方法和它們在止血中的應用。
背景技術：
人們很早就知道基于人或者動物來源的凝血因子的生物膠。美國專利4，362，567、美國專利4，298，598和美國專利4，377，572已經描述了用于基于纖維蛋白原和凝血因子XIII的生產組織粘結劑的方法。這種組織粘結劑通常 和含凝血酶的單獨成分一起應用，凝血酶對纖維蛋白原有酶促作用以便形成纖維蛋白，對凝血因子XIII有酶促作用以便形成活性因子Xllla，該活性因子XIIIa可與纖維蛋白交聯以便得到穩定的纖維蛋白凝塊。膠原墊已經使用了很多年，以便改進傷口愈合或者終止流血。它們在止血中的作用機制是基于血小板凝集和活化，在活化的血小板表面上形成凝血酶，并且通過凝血酶在纖維蛋白原上的催化作用而形成止血纖維蛋白凝塊。為了改進膠原墊或者膠原片的止血作用，建議在這種膠原墊內部包含止血因子。在美國專利4，600, 574中，描述了一種與纖維蛋白原和凝血因子XIII組合的基于膠原的組織粘結劑。此物質是以凍干的形式備用。通過用含纖維蛋白原和凝血因子XIII的溶液浸透膠原扁平材料，并且凍干所述材料，使纖維蛋白原和凝血因子XIII與膠原相結
口 OW097/37694公開一種基于膠原和均勻分布其中的凝血活化劑或者活化劑前體的止血海綿。海綿以干燥形式提供，可以是空氣干燥的或者凍干的。但是，它的含水率至少是2%。美國專利5，614，587論述了含膠原(其通過使用多官能地活化的合成親水聚合物進行交聯)的生物粘結劑組合物，以及使用這種組合物以使第一表面和第二表面之間發生粘結的方法，其中第一和第二表面中的至少一個可以是天然組織表面。美國專利5，428，024、美國專利5，352，715和美國專利5，204，382描述了含膠原的組合物被機械破壞，以便改變它們的物理性能。這些專利通常涉及纖維狀的和不溶性的膠原。美國專利4，803，075描述了可注射的膠原組合物。美國專利5，516，532描述了可注射的骨/軟骨組合物。W096/39159描述了一種基于膠原的傳遞基質，該傳遞基質包含的干燥顆粒的尺寸的范圍是5 y m至850 y m，該顆粒可以懸浮在水中并且具有特定的表面電荷密度。美國專利5，196，185描述了一種粒徑是Iiim至50 iim的膠原制品，用作氣溶膠噴霧劑以便形成傷口敷料。描述膠原組合物的其它專利包括美國專利5，672，336和美國專利5，356，614。

發明內容
本發明的主題是一種止血多孔海綿，該止血多孔海綿包含纖維性生物材料基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的顆粒。人們已經發現用于傷口愈合的以前的纖維性生物材料襯墊，尤其是膠原墊，在止血減損(impaired hemostasis)的狀況(比如在肝素化(heparinization)后)不能導致止血。與沒有可吸收液體的顆粒材料的止血相比較，本發明在膠原基質內使用顆粒材料改進了止血。并不局限于某個理論，似乎是當使用具有高吸收液體能力的顆粒時，血液中存在的高濃度的凝血因子可以實現促進止血。難以將這種顆粒直接施用在流血的傷口上，因為顆粒易于隨血液流走。將這種顆粒合并入止血海綿中，使得這種顆粒局部固定并且更進一步地改進海綿的止血作用。另一個方面涉及一種制造止血多孔海綿的方法，該方法包括提供纖維性生物材料的流體和可吸收液體的顆粒材料的懸浮顆粒，干燥具有懸浮顆粒的所述流體，從而獲得包含纖維性生物材料基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的顆粒的止血多孔海綿。本發明包括通過這個方法獲得的止血多孔海綿。根據本發明，術語“液體”包括溶液、懸浮液或者凝膠。本發明還提供了一種用于制備傷口敷層(wound coverage)的試劑盒,其包含此處公開的海綿和藥學上的活性物質。這個試劑盒和它的組分尤其可用于損傷治療的醫用海綿的制造。本領域的技術人員會容易地理解，下面所公開的優選的實施方式是具體的實施方式的例子，并不是必要地限制本發明的一般構思。此外，如果不是互相排斥的情況，所有具體的實施方式可以從任何組合的所有發明方面和實施方式上理解。本領域的技術人員認為的所有等同的或者顯而易見的改變或變型都包括在本發明中。
具體實施例方式本發明的目的是一種具有改進的止血特性的基于纖維性生物材料的止血海綿。通過提供一種粘附至海綿且可吸收液體的顆粒材料來實現該目標。纖維性生物材料可以支撐任何止血或者凝血作用。通過本發明的顆粒材料可以加強這個作用。這些顆粒粘附在纖維性生物材料上以便提供足夠強度的顆粒固定，延長保存期限和增加使用期間的耐用性，尤其是作為在機械張力可能導致不想要的顆粒分離的傷口處的敷層。本發明中的術語“粘附”指的是顆粒被分布在、嵌入在或捕獲于纖維性生物材料中。顆粒可以以任何有序的或者無序的狀態保持在基質材料中，優選均勻分布在其中。海綿是纖維性生物材料的多孔網狀物，當施用在損傷上時能夠吸收體液。此外，海綿通常是柔軟的并且適合于應用在具有各種形狀的各種組織和位置上。術語“海綿”和“(襯)墊”可以在本發明中互換使用。優選纖維性生物材料是膠原、蛋白質、生物聚合物或者多糖。用于本發明的膠原可以來自任何適合于形成凝膠的膠原，包括來自液體、漿狀、纖維性的或者粉末狀的膠原材料的物質，可以被處理成多孔性的或者纖維性的基質。歐洲專利0891193描述了用于生產海綿的膠原凝膠的制備方法(將其并入本文以供參考)，并且該方法可以包括酸化直至出現凝膠形成和隨后的PH中和。為了提高形成凝膠能力或者溶解性，可以(部分地)水解或者修飾膠原，只要干燥時形成穩定的海綿的特性沒有消減。海綿基質的膠原或者明膠優選是動物來源，優選來源于牛或者馬。然而，人的膠原也可以用于對異種蛋白質過敏的病人的情形中。海綿的其他成分優選是人的來源，使得海綿特別適合應用于人。在一個優選的實施方式中，形成多孔網狀物海綿的纖維性生物相容聚合物的基質材料構成了干燥后多孔海綿的1-50%、1-10%或者大約3% (w/w% )。顆粒材料一般不是可溶性的，尤其水不溶性的。在水中仍保留有顆粒。但是顆粒可以是多孔狀和/或吸濕性的并且可以膨脹。“可吸收液體”應被認為是在接觸時留住液體的物理過程，可能、或者不能引起顆粒的膨脹。優選顆粒可以留住海綿干重的至少I倍、至少2倍、至少4倍或者至少10倍和/或直至100倍、直至20倍或者直至10倍的液體，尤其是血液。根據本發明的顆粒材料即使在壓力下也可以吸收液體。為了改進穩定性和調節膨脹性，顆粒材料可以被交聯。顆粒材料可以是止血物質并且單獨地或者與海綿基質結合在一起為海綿提供止血作用。通過活化受試者的止血系統，可以引發止血活性或者任何其它凝塊活性。與沒有處理的止血相比，止血海綿可以增加止血反應的速度。該活化是基于許多反應，但是通常包括血液或者血清蛋白的催化過程或者氧化過程。在開始之后，受試者的止血系統通常發生強烈的酶級聯反應，導致凝塊。基質或者顆粒材料可以啟動這種催化作用或者任何其它止
血活性。當然本發明的海綿也可以具有其他的反應物或者催化劑，諸如凝血活化劑或者活化劑前體，包括纖維蛋白原、凝血酶或者凝血酶前體。在優選的實施方式中，顆粒材料是聚合物和/或生物材料，尤其是生物聚合物。為了促進損傷(尤其是在內部手術情況下去除剩余的異物可能需要另外的手術)的恢復，優選使用生物可再吸收的顆粒材料。顆粒材料、基質或者海綿總體上可以是可生物降解的，適合于體內生物分解，或者是生物可再吸收的，即能夠在體內被再吸收。完全再吸收指的是沒有留下明顯的細胞外片段。可生物降解的物質不同于非生物降解的物質之處在于可生物降解的物質可以被生物分解成單元，該單元可以從生物系統去除和/或被化學地合并入生物系統。在一個優選的實施方式中，特定的物質、基質或者海綿總體上可以在小于6個月、小于3個月、小于I個月、小于2個星期內被受試者(尤其是受試驗的人)降解。顆粒例如可以是明膠、明膠衍生物、化學衍生的明膠、膠原、纖維蛋白、蛋白質、多糖或者它們的任何混合物，也可以使用其它種類的有機材料。優選地，它是水不溶性的、可生物降解的并且是可生物再吸收的。天然明膠便宜并且可以大量得到，可以從許多來源中得到。明膠是膠原的水解產物。明膠和膠原的便利的動物來源包括雞、火雞、牛、豬、馬或者人的來源。膠原也可以是人造膠原或者重組膠原。優選地，明膠被交聯以便防止完全溶解。通過膠原的不完全水解或者通過使用交聯試劑諸如甲醛或者二價醛進行化學交聯可以實現交聯。根據本發明的顆粒優選粒徑是微米范圍的微粒。在優選的實施方式中，粒徑(干燥狀態中的平均直徑)是2000iim以下。可以使用更小的顆粒，比如平均粒徑小于IOOOiim或者小于lOOnm。也可以是在這些邊界內的任何粒徑范圍，比如干燥狀態中100nm-2000 ii m
的平均直徑。在美國專利6，063, 061和美國專利6，066, 325 (將這兩個文獻并入本文以供參考)描述了這種顆粒的例子。在干燥后，海綿的含水率可以是至少0.5 (w/w百分比)。在特定的實施方式中，海綿可以被凍干或者空氣干燥。優選地，海綿包含凝血活化劑或者活化劑前體，包括纖維蛋白原、凝血酶或者凝血酶前體，正如美國專利5，714，70中所公開的那些(將其并入本文以供參考)。凝血酶或者凝血酶的前體可以被認為是具有凝血酶活性的蛋白質，并且當它分別與血液接觸或者應用到病人身上時，可以誘導凝血酶活性。它的活性表示為凝血酶活性(NIH單位)或者可演變成相應NIH單位的凝血酶當量活性。海綿中的活性可以是500-5000。在下面,凝血酶活性可以被認為是包含凝血酶活性或者任何當量活性這兩者。具有凝血酶活性的蛋白質可以選自由a -凝血酶、中間凝血酶(meizothrombin)、凝血酶衍生物或者重組凝血酶所構成的組。合適的前體可以選自由凝血酶原、可選地連同磷脂一起的因子Xa、因子IXa、活化的凝血酶原復合物、FEIBA、內源性凝血或者外源性凝血的任何活化劑或者活化劑前體、或者它們的混合物所構成的組。根據本發明的止血海綿可以和另外的生理物 質一起使用。比如，海綿優選更進一步包含藥理學有效成分，其中包括抗纖維蛋白溶解劑，諸如纖維蛋白溶酶原活化劑的抑制劑或者纖維蛋白溶酶抑制劑或者纖溶劑的滅活劑。優選的抗纖維蛋白溶解劑選自由抑蛋白酶肽或者抑蛋白酶肽衍生物、a 2-巨球蛋白、蛋白質C或者活化的蛋白質C的抑止劑或者滅活劑、可結合纖維蛋白溶酶而與天然底物競爭的底物模擬物、以及可抑制溶解纖維蛋白原活性的抗體所構成的組。作為另外的藥理學有效成分，抗生素諸如抗細菌的或者抗真菌的抗生素可以和本發明的海綿一起使用，優選作為均勻分布在海綿中的成分。此外，生物活性物質諸如生長因子和/或止痛藥也可以存在于本發明的海綿中。這種海綿可以用于比如傷口愈合中。此外，優選組合物具有特定的酶或者酶抑制劑，特定的酶或者酶抑制劑可以調節，即，促進或者抑制海綿的再吸收。這些物質中有膠原酶、其增強劑或者抑止劑。并且合適的防腐劑可以和海綿一起使用，或者可以被包含于海綿中。雖然一個優選的實施方式涉及含有作為唯一活性成分的凝血活化劑或者活化劑前體的止血海綿的應用，但是也可以含有另外的物質來影響凝血速度、止血和封閉質量諸如拉伸強度、產物對組織的強度和耐用性。可以使用可提高或者改進內源性凝血或者外源性凝血的促凝劑，諸如凝血因子或者凝血輔因子、凝血因子XIII、組織因子、凝血酶原復合物、活化的凝血酶原復合物或者部分復合物、凝血酶原酶復合物、磷脂和鈣離子。在手術操作需要精確封閉的情況下，在止血海綿施用到病人之后和在發生凝塊之前優選延長操作時間。如果本發明的海綿另外包含適當數量的凝血抑止劑，就可以確保凝結反應的延長。抑止劑諸如抗凝血酶III (可選地和肝素一起)或者任何其它絲氨酸蛋白酶抑制劑是優選的。具有這種添加劑也是優選的，尤其是均勻分布在該材料中的凝血酶或者凝血酶前體，以避免該材料的局部不穩定性或者高凝固性。即使在某個含水率下，凝血酶活性也是令人吃驚地穩定，這可能是由于在均勻混合物中凝血酶和膠原密切接觸之故。盡管如此，根據本發明，可以優選使用選自由多元醇、多糖、聚二醇、氨基酸或者它們的混合物所構成的組的凝血酶穩定劑。山梨醇、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、單糖或者雙糖諸如葡萄糖或者鹿糖或者任何糖類或者可以穩定凝血酶活性的磺化氨基酸的示例性使用是優選的。根據本發明的另一個實施方式，粘結層附著于本發明的海綿，以便改進海綿對組織或者傷口的粘附。W02008/016983中公開了適合于用作止血劑的海綿的這種粘結材料(將其全部并入本文以供參考)。優選的粘結劑可通過自身調節輔助性止血，并且可以適用于泄漏處的機械封閉區域。這種粘結劑比如是生物可再吸收的聚合物，尤其是剛一與體液接觸就交聯并凝固的聚合物。在另外的實施方式中，粘合劑是可再吸收的和/或生物相容性的，并且可以在小于6個月、小于3個月、小于I個月或者小于2個星期內被受試者(尤其是受試驗的人)降解。“粘結劑”在意義上應當被認為是其可粘附或者結合于生物組織并且可以或者不與其它材料結合。特定的粘結層可能包含第一可交聯成分、在能夠啟動反應條件下可與第一可交聯成分交聯的第二可交聯成分，其中第一和第二可交聯成分可交聯形成具有間隙的多孔基質。粘結層可以另外包含水凝膠形成成分，水凝膠形成成分可以被水合從而形成水凝膠來填充至少一些間隙。W02008/016983中公開了這樣一種粘結材料(將其并入本文以供參考)。第一可交聯成分可以包括多個親核基團，而第二可交聯成分可以包括多個親電基團。在與生物液體接觸時，或者在其它能啟動反應的條件下，可交聯的第一和第二成分交聯形成具有間隙的多孔基體。水凝膠形成成分可以是例如聚合物，尤其是生物聚合物，包括多糖或者蛋白質。水凝膠形成成分優選選自能夠被水合從而形成生物相容的水凝膠的物質，該物質包含明膠并且當被傳遞至濕的目標組織旁邊時可以吸水。這種水凝膠形成成分是比如海綿的顆粒材料。在某些方面，粘結劑的第一可交聯成分包括具有m個親核基團的多親
核聚環氧燒(multi-nucleophilicpolyalkyIene oxide),并且第二可交聯成分包括多親電聚環氧燒(multi-electrophilic polyalkylene oxide)。多親核聚環氧燒可以包括兩個或更多個親核基團，比如nh2、-sh、-h、-ph2和/或-co-nh-nh2。有些情況下，多親核聚環氧烷包括兩個或更多個伯胺基。有些情況下，多親核聚環氧烷包括兩個或更多個硫醇基。多親核聚環氧烷可以是聚乙二醇或者其衍生物。有些情況下，聚乙二醇包括兩個或更多個親核基團，親核基團可以包括伯胺基和/或硫醇基。多親電聚環氧烷可以包括兩個或更多個親電基團諸如 CO2N (COCH2) 2、-CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N = C = O, -SO2CH = CH2, -N(COCH)2 和 /或-S-S-(C5H4N)。多親電聚環氧烷可以包括兩個或更多個琥珀酰亞胺基團。多親電聚環氧烷可以包括兩個或更多個馬來酰亞胺基團。有些情況下，多親電聚環氧烷可以是聚乙二醇或者其衍生物。在特定的實施方式中，第一和/或第二可交聯的成分是合成聚合物，優選包含聚乙二醇(PEG)或者其衍生物。聚合物可以是PEG的衍生物，其包含適合于交聯和粘附于組織的活性側基。優選地，粘結劑包含琥珀酰亞胺基團、馬來酰亞胺基團和/或硫醇基團。在雙聚合物結構中，一個聚合物可以是琥珀酰基團或者馬來酰亞胺基團，而第二聚合物可以具有能夠附著在第一聚合物的基團上的硫醇基。粘合劑的這些基團或者其他基團可以促進與組織粘附。粘結層可以被連續地或者不連續地涂覆在海綿的至少一側。然而，為了使主要的海綿材料(即纖維性的生物材料和顆粒材料)與損傷處的任何體液接觸，優選地將粘結層以不連續的方式設置在海綿上，比如可以將格網或者任何其它罩子設置于海綿上，用粘結材料僅填充間隙，隨后移去格網，留下可以接近膠原海綿基質的區域。連續涂敷可以優選用于低出血狀況下的給藥。在本發明的另一個方面，在海綿的至少一側可以提供拉伸強度比基質大的支持層。優選地，支持層在粘結層的對側。當使用時，支持層不面對損傷，并且可以是或不是活性止血層。原則上，可以是給海綿提供物理耐性的任何物質。它可以選自與基質或者顆粒材料類似的材料。盡管如此，如果支持層與其他任何層一樣可包含可生物再吸收的聚合物，則是優選的，尤其是如果全部海綿都是可生物再吸收的物質時。
支持層可以包含膠原或者明膠，尤其是交聯后的明膠或者膠原。為了改進海綿基質的拉伸強度和機械支持，優選支持層的密度大于基質。本發明還提供一種含有本發明的海綿的傷口敷層。海綿和所有的附加層可以以合適尺寸的即用型的傷口敷層被提供。海綿和/或敷層優選厚度是至少I毫米或者至少3毫米、或者至少5毫米和/或直至20毫米，取決于指示。當相對厚的柔軟的海綿被施加到傷口上時，重要的是，在形成纖維蛋白之前，血液和纖維蛋白原可以通過海綿被吸收，形成纖維蛋白可能作為吸收其他傷口分泌物的屏障。本發明的另一個方面涉及一種制造止血多孔海綿的方法，該方法包括提供纖維性生物材料的流體和可吸收液體的顆粒材料的懸浮顆粒，干燥具有懸浮顆粒的所述流體，從而獲得包含纖維性生物材料基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的顆粒的止血多孔海綿。干燥可以包括冷凍干燥或者空氣干燥，并且包括除去液體中的揮發性成分。液體的pH，尤其就水溶液而言，pH可以是至少6直至9。優選的pH范圍是中性的，優選在6和9之間或者在7和8之間。同樣地，如果顆粒材料pH中性地與水溶劑接觸起反應，則是優選的。本發明的顆粒的一個優點是，由pH中性溶液形成海綿材料之后，海綿材料也可以以pH中性的方式與水溶劑接觸起反應。“pH中性”被認為pH增加或者減少不超過I、優選不超過0.5。對于這種試驗，例如可以使用等量(質量)的顆粒和水，優選不用緩沖物質。在優選的實施方式中，溶劑是水性的，即含水，或者純水，即不存在別的液體溶劑。溶劑可以包含水，醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇，酮類諸如丙酮，DMSO等。溶劑可以包含、或者不另外包含別的化合物諸如添加劑、乳化劑、去污劑和濕潤劑。如果使用這種化合物，優選它們是可用水除去的，并且不與纖維性的海綿基質或者顆粒材料形成穩定的和殘留的復合物。其他的化合物可以是酸性的，優選中性的或者堿性的化合物。懸浮液和/或纖維性的生物材料(比如膠原凝膠)的制備可以在室溫下進行，也可以在更低溫度(接近0°c )或者更高溫度(接近40°C )和之間的任何溫度范圍內進行、甚至在更低或者更高溫度下進行。因此，在優選的實施方式中，在(TC和40°C之間或者15°C和30°C之間進行任何一個方法步驟。任何附加的層，比如粘結層或者支持層可以附著于干燥的基質。然而也可以共同干燥其他層并且因此得到合成的海綿，比如如果支持層可以由聚合物(比如類似基質材料的如同膠原的纖維性生物材料)的液體或者凝膠構成時，可進行共同干燥。具有懸浮顆粒的海綿基質可以被放在支撐性材料的液體上(或者相反放置)，并且兩種液體可以在一個步驟中干燥。如果用于支撐性材料的液體中的聚合物濃度大于用于纖維性基質中的聚合物濃度，則通常可以得到的一種具有較大密度的層。優選地，用于海綿基質的膠原液體的濃度是0. 1% -5% (w/w% )，優選在0. 1% -I%之間，最優選大約0. 2%。用于支持層的聚合物、尤其是膠原的濃度可以是比如0. 5% -5% (w/w% )，優選
0.5% _2%，最優選在15-2%之間。為了將這些層保持分離，可以先將第一液體放入合適的容器中，冷凍所述液體，并且施加第二液體等。然后可以凍干這種容器，以便得到固體海綿。在另一個方面，本發明提供一種通過上述本發明的方法獲得的止血的多孔狀海綿。上述的用于止血的海綿的所有優選實施方式也可以用于理解這種可獲得的海綿。
本發明也提供一種治療損傷的方法，該方法包括將包含纖維性生物材料基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的止血多孔海綿給藥至損傷位點。該治療尤其適合于收容液體。治療可以包括封閉損傷處，以免其他的液體泄漏。損傷可以包含創傷、出血、受損組織、出血組織和/或體液的滲漏。還提供了一種用于制備傷口敷層的試劑盒，其包含此處公開的海綿和藥學上的活性物質。這個試劑盒和它的組分尤其用于上述治療損傷的醫用海綿的制造。本發明將通過下面的實施例進一步地舉例說明，但也不限于此處。
實施例實施例I :包含交聯的明膠顆粒的膠原海綿通過攪拌,制備含有80mg/ml交聯的明膠顆粒和2. lmg/ml的膠原的均勻懸浮液。將這個懸浮液灌入托盤(層厚2. 5毫米)中，并且凍干。得到含有被捕獲的交聯的明膠顆粒的膠原海綿。實施例2 :用粘結層不連續地涂敷的含交聯的明膠顆粒的膠原海綿根據實施例I制備含有交聯的明膠顆粒的膠原海綿。在凍干后，將格網放在得到的產物上。將14mg/cm2的兩種可交聯的聚乙二醇聚合物(PEG-A和PEG-B)的I : I (w/w)粉末混合物施加在襯墊上的格網上。只有格網的孔洞被粉末混合物覆蓋。通過在高于PEG成分熔點的溫度下短暫(2-5分鐘)加熱粉末，將粉末固定在襯墊上。移去格網，得到具有不連續的反應性PEG-涂層的襯墊。PEG-A是PEG-琥珀酰亞胺粉末，PEG-B是PEG-硫醇粉末。實施例3 :用附加支撐性膠原增強的由實施例2中描述的組合物組成的止血墊將10mg/ml的3. 5毫米厚的膠原懸浮液層被灌入托盤內，并且在_20°C下冷凍Ih。用實施例3中描述的3. 5毫米混合物層涂覆冷凍的膠原層。隨后冷凍干燥兩個層，并且用實施例2中描述的可交聯的PEG成分不連續地涂覆上層。得到的分層襯墊比實施例I和2中描述的襯墊的機械強度大。實施例4 :用根據實施例I制備的產物止血使用用于在肝素化(2XACT)豬上止血的肝表面磨損模型，以便檢測實施例I中制備的襯墊的止血特性。用平的、圓的、旋轉的磨損工具，在肝素化豬的表面上制造圓形的出血傷口。將襯墊(3X3cm)干燥地放在出血傷口上，并且通過使用鹽水濕潤的紗布輕壓2分鐘固定就位。2分鐘之后出血停止。下一個I分鐘內沒有觀察到再出血。觀察襯墊內的凝血。3分鐘之后，借助鉗子從施用的位置除去襯墊。觀察到在施用的位置只有少量粘附。實施例5 :用根據實施例2制備的產物止血實施例2中描述的襯墊被應用在與實施例4中一樣的動物止血模型上，并且與實施例4的方式相同，使不連續的反應性PEG-涂層面對傷口。在施用之后的2和3分鐘沒有觀察到出血。血液通過非涂敷區域進入襯墊并且在襯墊內凝固。在施用后的3分鐘，在不破壞止血封閉的情況下，不可能容易地從施用的位置處移去襯墊。由反應性PEG-涂層引起的粘附比襯墊的內部拉伸強度強。實施例6 :用根據實施例3制備的產物的止血實施例3中描述的襯墊被應用在與實施例4中一樣的動物止血模型上，并且與實施例4的方式相同，使不連續的反應性PEG-涂層面對傷口。以與實施例5中描述的相同方式得到止血。附加的膠原層作為平滑薄片覆蓋在止血膠原/交聯后的明膠層上。傷口表面上的粘附與實施例5 中類似。
權利要求
1.ー種止血多孔狀海綿，其包含纖維性生物材料的基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的顆粒。
2.如權利要求I所述的海綿，其特征在于，所述纖維性生物材料包含膠原。
3.如權利要求I所述的海綿，其特征在于，所述顆粒材料是止血材料。
4.如權利要求3所述的海綿，其特征在于，所述顆粒材料是經交聯的聚合物。
5.如權利要求3所述的海綿，其特征在于，所述顆粒材料包含明膠、纖維蛋白、膠原或者它們的任何混合物。
6.如權利要求I所述的海綿，其特征在于，還包含凝血酶或者凝血酶前體。
7.如權利要求I所述的海綿，其特征在于，還包含粘結層。
8.如權利要求7所述的海綿，其特征在于，所述粘結層包含可生物再吸收的聚合物。
9.如權利要求7所述的海綿，其特征在于，粘結劑包含第一可交聯成分、在能啟動反應條件下可與所述第一可交聯成分交聯的第二可交聯成分。
10.如權利要求9所述的海綿，其特征在干，所述第一和/或第二可交聯的成分包含PEG或者其衍生物。
11.如權利要求7所述的海綿，其特征在于，所述粘結劑包含琥珀酰亞胺基團或者馬來酸亞胺基團、和硫醇基團或者氣基基團。
12.如權利要求7所述的海綿，其特征在于，所述粘結層被不連續地涂敷在海綿的至少ー側。
13.如權利要求I所述的海綿，其特征在于，其是被凍干或者空氣干燥的海綿。
14.如權利要求I所述的海綿，其特征在于，其包含拉伸強度比所述基質材料大的支持層。
15.如權利要求14所述的海綿，其特征在于，所述支持層包含可生物再吸收的聚合物。
16.如權利要求14所述的海綿，其特征在于，所述支持層的密度比所述基質材料大。
17.一種制造止血多孔海綿的方法，該方法包括提供纖維性生物材料的流體和可吸收液體的顆粒材料的懸浮顆粒，干燥具有懸浮顆粒的所述流體，從而獲得包含纖維性生物材料基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的顆粒的止血多孔海綿。
18.一種通過如權利要求17所述的方法獲得的止血多孔狀海綿。
19.一種治療損傷的方法，該方法包括將包含纖維性生物材料基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的止血多孔海綿給藥至損傷位點。
20.如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述損傷包括創傷、出血、受損組織和/或出血組織。
全文摘要
本發明提供了一種止血多孔狀海綿，該止血多孔海綿包含纖維性生物材料基質和粘附至所述基質材料且可吸收液體的顆粒材料的顆粒，并且提供了這些海綿的制備方法和它們用于傷口愈合的用途。
文檔編號A61L26/00GK102802683SQ201080026527
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月16日 優先權日2009年6月16日
發明者J·赫芬赫夫, H·C·黑德里希 申請人:巴克斯特國際公司, 巴克斯特保健股份有限公司