專利名稱：：抑制眼部瘢痕形成的轉化生長因子-β受體抑制劑的用途的制作方法抑制眼部瘢痕形成的轉化生長因子-β受體抑制劑的用途本申請要求享有登記于2009年4月17日的美國臨時專利申請No.61/170，141的優先權。本發明的開發由美國健康援助基金會(AmericanHealthAssistanceFoundation)G2006-014提供資金支持。政府對本發明感興趣。背景眼部纖維化的傷口反應是視覺損傷和失明(尤其是因青光眼手術治療造成的視覺損傷和失明)的主要原因。在美國，青光眼是失明的首要原因，并且在2000年就有250萬美國人以及全世界6500萬人受累于該疾病。青光眼是一種表征為視神經頭損傷以及神經和視力喪失的疾病。青光眼的主要危險因素之一是由于房水流出通路中的異常情況引起的眼內壓(IOP)升高。當藥物治療不能充分控制IOP時，通常會進行青光眼過濾手術(GFS)。過度的術后瘢痕形成常會導致GFS失敗。盡管使用抗代謝藥(例如絲裂霉素-C(MMC)和5-氟尿嘧啶)作為結膜抗瘢痕形成的治療對許多患者有益，但它們通過引起廣泛的細胞死亡達到上述效果，并伴有嚴重和潛在的致盲并發癥(例如低壓性黃斑病(hypotonymaculopathy)和感染)。因此，人們研究了其它抗瘢痕形成的方法。具體的是，轉化生長因子β(TGF-β)及其通路已成為術后抗瘢痕形成治療的靶標。附圖簡述并入以及構成本說明書一部分的了不同示例性的系統、方法等(其說明本發明各方面的不同示例性實施方案)。可以理解在圖中示例的因素界面(例如，框、框的組或其它形狀)表示所述界面的一個實例。本領域的普通技術人員可以理解一個因素可以設計為多個因素，或可以理解多個因素可以設計為一個因素。作為另一個因素內在組分顯示的因素可以作為外部組分應用，反之亦然。此外，因素可以不按比例來繪制。圖I是在GFS期間人眼的側視圖。圖2是顯示ALK-5抑制劑616451對培養的兔結膜下成纖維細胞中TGF-β信號水平影響的圖。圖3是顯示ALK-5抑制劑SB-505124對培養的兔結膜下成纖維細胞中TGF-β信號水平影響的圖。圖4是顯示ALK-5抑制劑606452對培養的兔結膜下成纖維細胞中TGF-β信號水平影響的圖。圖5是顯示ALK-5抑制劑SD-208對培養的兔結膜下成纖維細胞中TGF-β信號水平影響的圖。圖6是顯示ALK-5抑制劑SB-525334對培養的兔結膜下成纖維細胞中TGF-β信號水平影響的圖。圖7是顯示ALK-5抑制劑SB-505124對培養的兔結膜下成纖維細胞的細胞毒性的圖。圖8是顯示ALK-5抑制劑SB-505124和不同的對照對受試動物影響的圖。圖9Α是顯示ALK-5抑制劑SB-505124對受試動物IOP影響的圖。圖9B是顯示絲裂霉素-C對受試動物IOP影響的圖。圖9C是顯示未治療對受試動物IOP影響的圖。圖9D是顯示乳糖對照片劑(lactosecontroltablet)對受試動物IOP影響的圖。圖10A-C是顯示ALK-5抑制劑SB-505124和不同對照對受試動物眼影響的圖片。圖1認-(是顯示41^-5抑制劑SB-505124和不同對照對從取自受試動物眼的外植體細胞生長暈影響的圖片。圖12A-D是顯示ALK-5抑制劑SB-505124和不同對照對從取自受試動物眼的外植體細胞生長暈影響的圖。發明詳述本文公開了用于預防和治療哺乳動物在GFS后眼部瘢痕形成的方法。優選的是，所述方法可以用于在GFS期間或之后治療人類患者。在GFS中，創建了一個新的引流部位便于引流眼液，由此降低眼Ι0Ρ。如圖I中所示，人眼包含結膜12、小梁網14、虹膜16、角膜18、視網膜24和在其它部件之中的晶狀體26。在GFS期間，房水不是排入眼的正常引流部位(小梁網)14，而是流入一個新的“空間”，該“空間”創建在眼結膜12之下。為此，在白眼球中制備了一個小瓣(flap)。在這之后在路徑20開口和稱為濾過泡(filtrationbleb)22的儲水庫之間創建一個新的引流路徑28。前房和后房中的液體(稱為房水)隨后可以通過新的引流路徑28排入所述的泡22，并且被吸收進入眼周圍的血管中。所述泡22和/或所述新的引流路徑28可結疤并且關閉，這妨礙了房水正確地排出，稱為泡失效。TGF-β是傷口愈合反應的關鍵介質。在眼中，TGF-β已涉及在角膜損傷和激光手術之后引起角膜渾濁和在GFS后引起結膜下瘢痕形成。此外，TGF-β向上調節涉及增生性玻璃體視網膜病變(PVR)，其是導致視網膜脫離手術失敗的主要原因。已確定激活素受體樣激酶(ALK)5抑制劑阻斷TGF-β信號傳導途徑，因此，可以用于預防在角膜損傷和激光手術(例如LASIK)之后的角膜渾濁和在眼部手術(包括GFS，以及角膜手術和玻璃體視網膜手術)之后的瘢痕形成。此外，使用所述的ALK-5抑制劑可以減少副作用，包括與組織損傷相關的遲發術后感染，其中組織損傷是由當前的抗瘢痕形成試劑(例如MMC)所導致的。其它副作用可能包括出血、腫脹、瘢痕形成、視網膜脫離、眼瞼下垂、復視、目盲或甚至失明。最后，向人眼局部施用ALK-5抑制劑可以降低與青光眼相關的IOP。在一個實施方案中，在GFS操作或眼部損傷之后抑制眼部瘢痕形成的方法包括提供一種組合物，所述組合物包含有效量(足以抑制TGF-β信號傳導途徑的量)的ALK-5抑制劑和因此在藥學上可接受的賦形劑，及其組合，其中施用所述組合物于術后部位或損傷部位抑制了眼部手術后和/或眼部損傷后瘢痕組織的形成。本領域的技術人員將會理解，濾過泡22(如圖I中所示)的形成對于GFS操作來說是重要的。如果泡22和/或新的引流路徑28結疤或關閉，妨礙房水正確地排出(泡失效)，過濾外科手術可能會失敗。因此，在手術操作期間所使用的ALK-5抑制劑的量應是足以抑制TGF-β信號傳導途徑的量，從而避免了泡失效。應當理解，術語“約”意指本文所使用的任何指定數量的加或減10%。優選的是，所述組合物可以包含約O.3至約30微摩爾(μΜ)的ALK-5抑制劑，并且更優選約3至約15μM的抑制劑。此外，本領域一名技術人員將會理解，還可以使用包含多于30μM的組合物。下列化合物的一種或多種可能用于GFS操作中來抑制瘢痕組織的形成。在可利用的情況下，已經提供了制造者的指名。權利要求1.用于在眼部手術操作后抑制眼部瘢痕形成的方法，其包括提供一種組合物，所述組合物包含有效量的ALK-5抑制劑，所述量足夠抑制轉化生長因子-β的信號傳導途徑，以及為此在藥學上可接受的賦形劑，其中所述ALK-5抑制劑選自2.權利要求I所述的方法，其中所述的ALK-5抑制劑選自3.權利要求2所述的方法，其中所述的ALK-5抑制劑包含4.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述的ALK-5抑制劑是其藥學上可接受的鹽。5.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述的組合物在所述眼部手術操作后以局部施用的形式施用于所述手術后的手術部位。6.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述的藥學上可接受的賦形劑包括持續釋放的聚合物載體。7.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述的藥學上可接受的賦形劑還包括在向患者眼上的手術部位給藥時能夠形成凝膠的載體介質。8.權利要求8所述的方法，其中所述藥學上可接受的賦形劑還包括片劑形式的載體介質。9.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述的ALK-5抑制劑在所述組合物中以約I.O至約30.ΟμM的量存在。10.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述ALK-5抑制劑在所述組合物中以約3.O至約15.ΟμM的量存在。全文摘要一種用于預防在GFS之后可能出現的結膜下瘢痕形成的藥物組合物，其包含有效量的ALK-5抑制劑。本發明還公開了治療其他眼部瘢痕形成或纖維化(包括在眼部手術或損傷后可能發展的角膜渾濁和PVR)障礙或病況的方法，該方法包括將含有ALK-5抑制劑的藥物組合物的量施用于術后部位或損傷部位。文檔編號A61K31/538GK102695511SQ201080024538公開日2012年9月26日申請日期2010年4月16日優先權日2009年4月17日發明者廣史中村申請人:舒瑪健康系統有限責任公司