治療肺病的干粉配方與方法

專利名稱：治療肺病的干粉配方與方法
治療肺病的干粉配方與方法
相關申請案
本申請主張2010年2月18日申請的美國臨時申請案案號61/305，819,2010年1 月25日申請的美國臨時申請案案號61Λ98，092,2009年12月8日申請的美國臨時申請案案號61Λ67，747,2009年10月觀日申請的美國臨時申請案案號61/255，764,2009年3月 26日申請的美國臨時申請案案號61/163，772,2009年3月26日申請的美國臨時申請案案號61/163，767、以及2009年3月沈日申請的美國臨時申請案案號61/163，763的優先權。 上述各申請案的全文內容皆并入本案作為參考。
背景技術：
肺部傳送治療劑比其它傳送方法有更多優點。這些優點包含快速開始、病患自身投藥的方便性、減少藥物副作用的潛力、方便吸入傳送、避免針頭等。吸入治療可提供藥物傳送系統，方便使用于住院病患或門診病患設定，形成非常快速的藥物作用開始以及產生最小的副作用。
定量吸入器(metered dose inhaler, MDI)用于傳送治療劑至呼吸道。MDI通常適合用于給予在壓力下揮發液體中調配為固體可吸干粒的治療劑。開啟閥以相對高速釋出懸浮物。而后液體揮發，留下快速移動的干霧，包含治療劑的干粒。對于呼吸疾病的治療， MID僅對于中型氣道是可信賴的藥物傳送方式。然而，小氣道(亦即細支氣管與肺泡)通常是肺病表現的位置，例如氣喘與感染。
液體噴霧傳送是肺病藥物傳送最老的形式之一。典型地，液體噴霧是由氣體噴霧器產生，從小開口高速釋放出壓縮的氣體，由于伯努利效應(Bernoulli effect)在出口區域形成低壓。參閱美國專利5，511，726。低壓用于從第二管吸出流體而被噴霧化。這流體分裂成小滴，在氣流中加速。此噴霧器設計的優點包含相對大的一級液體噴霧滴大小，通常需要在檔板上壓緊所述一級滴，產生噴霧大小的二級濺滴，缺少液體噴霧滴的不均勻性、大塊藥物溶液的明顯再循環以及吸入氣體中低密度的小吸入液體噴霧滴。
超音波噴霧器使用浸在液體儲存器下的平或凹的壓電碟，共振液體儲存器的表面，形成從表面障蔽噴霧粒子的液體錐體(U. S. 2006/0249144和U. S. 5，551，416)。由于噴霧化過程中不需要氣流，所以可達到高噴霧濃度，然而產生壓電成分相當昂貴，而且在噴霧化懸浮物是缺乏效率，需要在水中或鹽類溶液中溶解低濃度的活性藥物。較新的液體噴霧技術涉及讓液體通過微尺寸孔洞噴霧化，產生更小且更均勻的液體可吸的干粒。請參閱美國專利6，131，570、美國專利5，724，957以及美國專利6，098，620。這些技術的缺點包含相當昂貴的壓電以及細微的篩成分，以及所述孔洞被殘留鹽類與固體懸浮物弄臟。
干粒吸入劑一向依賴乳糖混合，使得粒子劑量小到足以被吸入，但不會自行分散。 已知這個程序沒有效率，并且對于一些藥物無法作用。有一些群體已經嘗試發展可吸且可分散以及不需要乳糖分散的干粒吸入劑(DPI)配方來改善這些缺陷。Sutton等人的美國專利 5，993，805、Platz 等人的美國專利 6，9216527、Robinson 等人的 WO 0000176、Tarara 等人的 WO 9916419,Bot 等人的 WO 0000215、Hanes 等人的美國專利 5，855，913 以及 Edwards等人的美國專利6，136，295與5，874，064描述干粉配方用于吸入治療。
干粉吸入傳送的廣泛臨床應用已經受到困難的限制，所述困難在于產生適當粒子大小、粒子密度與分散性的干粉、保持所述干粉儲存于干燥狀態，以及發展方便、手持裝置有效分散空氣中可吸的干粒。除此之外，吸入傳送的干粉粒子大小受限于越小的吸入干粒越難分散在空氣中。當對于笨重的液體劑量形式與推進器驅動的配方提供優點時，干粉配方傾向于集結與低可流動性，會降低分散性與干粉吸入治療的效率。例如，已知粒子間凡得瓦爾斯作用與毛細濃縮效果貢獻于干粒的集結。1994年8月醫藥技術中Hickey，A.等人發表的“影響干粉分散作為噴霧劑的因子”。
為了克服粒子間的吸附力，Batycky等人在美國專利7，182，961中教導產生所謂的“空氣動力學光可吸粒子”，使用雷射繞射儀器例如HELOS (Sympatec，Princeton, N. J.制造)測量，具有大于5微米的體積中間幾何直徑(VMGD)。參閱Batycky等人發表的內容， 第7欄第42-65行。改善平均粒子大小10微米以下的可吸粒子的分散性另一方法是加入水可溶的多肽或加入合適的賦形劑(包含胺基酸賦形劑，例如白胺酸)，占總組合物的50% 至99. 9%重量。參閱Eljamal等人的美國專利6，582，729第4欄，第12-19行與第5欄第55行至第6欄第31行。然而，使用固定量的粉，這方法減少傳送的活性劑的量。因此， 需要增加干粉的量，達到所要的治療結果，例如可能多次吸入與/或頻繁的給予。還有其它方法涉及使用施加機械力的裝置，例如來自壓縮氣體的壓力至小粒子，破壞粒子間的吸附，或是在給予之前。參閱例如Lewis等人的美國專利7，601，336、Dickinson等人的美國專利6，737，044、Ashurst等人的美國專利6，546, 928或Johnston等人的美國專利公開案 20090208582ο
上述各方法分享的另一限制是產生的吸入劑包含實質量的鈍載體、溶劑、乳化劑、 推進物或其它非藥物材料。通常，需要大量的非藥物材料，用于有效形成小到足以肺泡傳送的可吸干粒(例如小于5微米，以及較佳是小于3微米)。然而，這些非藥物材料量也降低可被傳送的活性藥物物質的純度與量。因此，這些方法仍實質上無法正確導入大量活性藥物劑量至病患的系統傳送。
因此，仍需要形成高分散性的小粒子尺寸吸入劑。除此之外，需要產生包括較大量藥物與較少量非藥物材料的吸入劑的方法。最后，需要使病患用一或兩次小量呼吸來快速給予單位劑量的方法。發明內容
本發明是關于有干粒組成的可吸干粉，所述干粒包含一或多二價金屬陽離子，例如鈣(Ca2+)，作為活性成分，以及包含可吸粒子的干粉。本發明也關于可吸干粒子，包含一或多單價陽離子(例如Na+)以及包含可吸粒子的干粉。所述活性成分(例如鈣離子)通常用一或多種鹽類形式存在于干粉與干粒中，可分別為結晶、無定形物或是結晶與無定形物的組合。所述干粉與干粒可選擇性包含其它的單價鹽類(例如鈉鹽)治療活性劑或醫藥可接受的賦形劑。在一方面，可吸干粒可以是小的且高可吸收。在另一方面，可吸干粒可以是大的或小的，例如幾何直徑(VMGD)在0. 5微米至30微米之間。選擇性地，粒子的MMAD可以是在0. 5微米與10微米之間，更佳是在1與5微米之間。
在一些方面，可吸干粉具有的體積中位數幾何粒徑(VMGD)約10微米或更小，以及用雷射繞射(R0D0S/HEL0S系統)，分散比例(Ibar分散壓力下量測的VMGD對在4bar量測的VMGD比例)(l/4bar)小于約2，并且包含鈣鹽，提供所述干粉重量的約5%或更多的二價金屬陽離子。所述可吸干粉可更包括單價鹽，提供單價陽離子，例如Na+，占所述粉重量的約 6%或更多。
所述可吸干粉可具有至少45%小于5. 6微米的細粒部分(FPF)、至少30%小于 3. 4微米的FPF，以及/或至少30%小于5. 0微米的FPF。或者或此外，所述可吸干粉可具有約5微米或更小的質量中位數氣動粒徑(MMAD)。所述可吸干粒中，二價金屬陽離子與二價金屬陽離子鹽的分子量比例可大于約0. 1，以及或大于約0. 16。
可吸干粉組合物可包含醫藥可接受的賦形劑，例如白胺酸、麥芽糊精或甘露醇，重量約50%或更少，較佳是重量約20%或更少。
可吸干粉中二價金屬陽離子鹽可以是鈹鹽、鎂鹽、鈣鹽、鍶鹽、鋇鹽、鐳鹽與亞鐵鹽。例如，所述二價金屬陽離子鹽可以是鈣鹽，例如乳酸鈣、硫酸鈣、檸檬酸鈣、氯化鈣或其任何組合。可吸干粒中選擇性具有的單價鹽可以是鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽或其任何組合。
在一些方面，可吸干粉包含二價金屬陽離子鹽與單價鹽，以及包含無定形二價金屬陽離子相與結晶單價鹽相。所述無定形相的玻璃過度溫度可至少約為120°C。這些可吸干粒可選擇性包含賦形劑，例如白胺酸、麥芽糊精與甘露醇，可為無定形物、結晶或混合形式。所述可吸干粒可具有溶液熱能約在-lOkcal/mol與lOkcal/mol之間。
較佳地，所述二價金屬陽離子鹽是鈣鹽，以及所述單價鹽是鈉鹽。所述鈣鹽可以是檸檬酸鈣、乳酸鈣、硫酸鈣、氯化鈣或其任何組合，以及所述鈉鹽可以是氯化鈉。
在其它方面，所述可吸干粉包含二價金屬鹽，提供所述干粉重量約5 %或更多的陽離子，所述可吸干粉具有大于1. 5與l/4bar或0. 5/4bar的2或更小的Hausner比例。
本發明也關于可吸干粉，包含可吸干粒，包含檸檬酸鈣或硫酸鈣，以及制造過程包含a)提供第一液體饋送儲存，包括氯化鈣水溶液，以及第二液體饋送儲存，包括硫酸鈉或檸檬酸鈉水溶液；b)混合所述第一液體饋送儲存與所述第二液體饋送儲存，產生混合物， 其中發生陰離子交換反應，產生飽和或超飽和溶液，包括硫酸鈣與氯化鈣或檸檬酸鈣與氯化鈣；以及c)噴霧干燥b)產生的所述飽和或超飽和的溶液，產生可吸干粒。b)中的混合可批次混合或靜態混合。
本發明也關于治療呼吸疾病的方法，所述呼吸疾病例如氣喘、氣道高反應性、季節性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化與類似疾病，包括給予有效量的所述可吸干粒或干粉至有需要的個體的呼吸道。本發明也關于慢性肺病的急性惡化的治療或預防方法，所述慢性肺病例如氣喘、氣道高反應性、季節性過敏、 支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化與類似疾病，包括給予有效量的所述可吸干粒或干粉至有需要的個體的呼吸道。
本發明也關于治療、預防與/或減少呼吸道感染疾病的接觸感染的方法，包括給予有效量的所述可吸干粒或干粉至有需要的個體的呼吸道。
本發明也關于可吸干粉或干粒，如本申請所述，用于治療使用(例如治療、預防或診斷)。本發明也關于可吸干粒或干粉的使用，如本申請所述，用于治療、預防或減少接觸感染，以及藥物制造，用于治療、預防或診斷本申請所述的呼吸疾病與/或感染。


圖1A-1F是表格，說明范例1-3與14中從饋送儲存配方I、II、III與XIV制備的干粉。圖IA包含用于噴霧干燥所述粉末的噴霧干燥參數。圖IB說明粉末的鈣離子量比例的HPLC結果，密度結果包含振實堆積密度，以及粉末中水含量比例的Karl Fischer結果。 圖IC說明使用兩階段(ACI-2)安得森多級撞擊取樣器(Andersen Cascade Impactor)收集的細微粒子部分(FPF)資料與粉末的比例質量。圖ID使用八階段(ACI-8)安得森多級撞擊取樣器(Andersen Cascade Impactor)，說明細微粒子部分(FPF)資料與粉末的比例質量。圖IE說明質量中位數氣動粒徑(MMAD)與FPF(以總劑量與回收劑量為基礎)的資料。 圖IF說明體積中位數幾何粒徑(DV50)、Spraytec儀器測量的幾何標準偏差(GSD)以及小于5. 0微米的比例體積(V < 5. 0 μ m)，以及幾何或體積粒子尺寸分布(也稱為VMGD、x50/ dg或x50)、GSD以及用HELOS與RODOS附貼儀器測量的l/4bar與0. 5/4bar信息。
圖2說明從配方I、II與III制備粒子與安慰劑的平均振實堆積密度(tap and bulk densities)的比較。
圖3說明比較在不同分散(調節器)壓力下粒子(從饋送儲存配方I-III制備的與安慰劑)對于使用雷射繞射儀器(HEL0S與RODOQ測量的體積中位數幾何粒徑(x50)。
圖4說明比較由饋送儲存配方I (標示為PURI 11 (檸檬酸鹽)、II (標示為PURI 13 (乳酸鹽)與111(標示為PURI 12(硫酸鹽)以及安慰劑由ACI-2與ACI-8獲得的平均 FPF。
圖5A-D是配方1(圖5A)、配方11(圖5B)、配方111(圖5C)與配方XIV(圖5D) 的電子圖。
圖6A-6B是表格，說明饋送儲存配方6. 1-6. 9制備的干粉的性質。圖5中的配方 6. 1相當于范例2中的配方H-B。圖5中的配方6. 4相當于范例1中的配方I-B。圖5中的配方6.7相當于范例3中的配方1111。表頭中的簡寫描述在說明書中。在圖5中，所有的粉末皆是使用Biichi噴霧干燥器制造。
圖7是信道(pass-through)模式的圖式。
圖8A說明細菌信道模式暴露至干粉的結果。包含硫酸鈣的粉末(傳送劑量為 4. 5ug Ca/cm2)降低細菌通過褐藻酸鈉模擬iii的移動。圖8B說明細菌信道模式暴露至干粉的結果。由饋送儲存配方A-E制備的鈣鹽干粉測試包含0ug、4. 3ug,6. 4ug或IOug的鈣。包含硫酸鈣(傳送劑量為4.;3ug Ca/cm2)、醋酸鈣(傳送劑量為IOug Ca/cm2)與乳酸鈣(傳送劑量為6. ^g Ca/cm2)的粉末降低通過褐藻酸鈉模擬的細菌移動。
圖9說明從范例IOA中饋送儲存配方10-1至10_4制備的可吸干粉對于Influenza A/WSN/33 (HlNl)感染的劑量依存形式效應。
圖IlA-D說明包括鈣鹽與氯化鈉的干粉配方對于白鼬降低流行性感冒的嚴重性。 圖IlA說明相較于控制組動物，用檸檬酸鈣粉末處理的白鼬的體溫改變。圖IlB說明相較于控制組動物，用硫酸鈣粉末處理的白鼬的體溫改變。圖IlC說明相較于控制組動物，用乳酸鈣粉末處理的白鼬的體溫改變。圖IlD說明在研究過程(d0-dl0)中，使用曲線下的面積，每個動物從基線的體溫改變。數據描述每組的平均值士SEM(使用Mudent t_test，白胺酸控制組與乳酸鹽組，P = 0. 09)。
圖12說明相較于配方III粉末單獨而言，由不同賦形劑(甘露醇、麥芽糊精)與乳酸鹽及氯化鈉組成的干粉配方在較高濃度降低感冒病毒量。
圖13A-C說明鈣干粉配方有效變化對抗不同的病毒病原體。為暴露至配方的 Calu-3細胞作為控制組，并且與暴露至配方I、配方II與配方III的Calu_3細胞比較。定量暴露至各可吸配方的細胞所釋出的病毒濃度。符號表是每個測試二重復的平均值與標準偏差。
圖14說明在不同吸入能量，三個不同膠囊填充重量Q5mg，60mg，75mg)中配方II 粉末發散出的劑量。
圖15說明不同吸入器發散的乳酸鈣(配方II)粉末的粒子大小分布，由體積中位數粒徑(Dv50)以及對使用的吸入能量作圖來定性。在降低能量值的固定Dv50值代表能量分布良好，過多的能量不會造成發散粉末更加去結塊。
圖16說明配方I粉末的高分辨率XRPD圖案。這圖案說明配方I粉末是由結晶氯化鈉與低結晶或無定形的檸檬酸鈣組成，以及潛在是富含氯化鈣相。
圖17說明配方I粉末與NaCl結晶反射的XRPD圖案比較。
圖18說明配方I循環DSC的溫度圖。通過無定形富鈣相的周期DSC，發現玻璃過度溫度約為167°C。
圖19說明配方III粉末高分辨率的XRPD圖案。這圖案說明配方II是由結晶氯化鈉與低結晶或無定形乳酸鈣組成，并且是富含氯化鈣的相。
圖20說明配方III粉末與NaCl結晶反射的XRPD圖案比較。
圖21說明配方III循環DSC的溫度圖。通過無定形富鈣相的周期DSC，發現玻璃過度溫度約為144 °C。
圖22說明配方XIV粉末高分辨率的XRPD圖案。
圖23說明配方XIV粉末與NaCl結晶反射的XRPD圖案比較。
圖M說明配方XIV循環DSC的溫度圖。通過無定形富鈣相的周期DSC，發現玻璃過度溫度約為n4°C。
圖25A說明配方III粉末高分辨率的XRPD圖案。這圖案說明配方III除了結晶氯化鈉之外，還具有一些結晶鈣鹽(硫酸鈣)含量存在。圖25B說明配方III與NaCl結晶反射的XRPD圖案比較。
圖沈說明配方III循環DSC的溫度圖。通過無定形富鈣相的周期DSC，發現玻璃過度溫度約為159°C。
圖27A-H是RAMAN圖譜。圖27A說明來自配方I樣品的兩個粒子的RAMAN圖譜。圖 27B說明圖譜389575-6是背景扣除且重迭四水合檸檬酸鈣、檸檬酸鈉以及白胺酸的Raman 圖譜。圖27C說明來自配方II八粒子的RAMAN圖譜。圖27D說明圖譜388369-4是背景扣除且重迭硫酸鈣、二水硫酸鈣、無水硫酸鈉與白胺酸的RAMAN圖譜。圖27E說明來自配方II 十二粒子的RAMAN圖譜。圖27F說明圖譜389576-7與389576-12是背景扣除且重迭五水乳酸鈣與白胺酸的Raman圖譜。圖27G說明來自配方XIV十二粒子的RAMAN圖譜。圖27H 說明圖譜389577-9是背景扣除且重迭五水乳酸鈣的Raman圖譜。
圖28說明預先混合與增加固體濃度的靜態混合制備的配方111(硫酸鈣)噴霧干燥粉末的饋送存儲器積粒子大小結果。隨著在預先混合的饋送儲存中增加固體濃度，粒子大小變寬(增加GSD)以及中位數體積粒子大小明顯增加(x50)。隨著在預先混合的饋送儲存中增加固體濃度，粒子大小分布保持不變，而中位數體積粒子大小隨著增加的固體濃度而稍微增加。
圖四說明預先混合與增加固體濃度的靜態混合制備的配方111(硫酸鈣)噴霧干燥粉末的體積粒子大小分布結果。粒子大小分布隨著預先混合的饋送儲存中固體濃度增加而變寬，以及隨著靜態混合饋送儲存中固體濃度增加而保持為窄。三角形5g/L、靜態混合； 正方形5g/L、預先混合；菱形30g/L、靜態混合；圓形30g/L、預先混合。
圖30說明預先混合與增加固體濃度的靜態混合液體饋送儲存制備的配方III (硫酸鈣)噴霧干燥粉末的吸入劑定性結果。
圖31A-B說明在極端條件下的使用穩定性測試過程中，配方I (檸檬酸鈣)、配方 11(乳酸鈣)與配方π (硫酸鈣)細微粒子部分(FPF)的改變。這圖式比較FPF(總劑量) <5.6微米(％)對于極端溫度與濕度條件(30°C，75%RH)下腔室中時間消逝的改變。圖式說明中的值代表在時間零的真正值。圖式說明相較于時間零，變動成為改變的函數。圖 31B說明在極端條件下的使用穩定性測試過程中，配方I (檸檬酸鈣)、配方II (乳酸鈣)與配方III (硫酸鈣)體積粒子大小的改變。這圖式比較中位數體積粒子大小對于極端溫度與濕度條件(30°C，75%RH)下腔室中時間消逝的改變。圖式說明中的值代表在時間零的真正值。圖式說明相較于時間零，變動成為改變的函數。圖31C、D說明類似的資料，第二組噴霧干燥配方，包括控制組氯化鈣氯化鈉白胺酸粉末以及乳酸鈣氯化鈉粉末包含 10%⑴乳糖、(ii)甘露糖或(iii)麥芽糊精作為賦形劑。圖31C比較第二組粉末FPF(總劑量)<5.6微米(％)對于極端溫度與濕度條件(30°C，75%RH)下腔室中時間消逝的改變。圖式說明中的值代表在時間零的真正值。圖式說明相較于時間零，變動成為改變的函數。圖31D說明在極端條件下的使用穩定性測試過程中第二組粉末體積粒子大小的改變。 這圖式比較中位數體積粒子大小對于極端溫度與濕度條件(30°C，75% RH)下腔室中時間消逝的改變。圖式說明中的值代表在時間零的真正值。圖式說明相較于時間零，變動成為改變的函數。
圖32說明在暴露至 40% RH條件一周后，體積粒子大小測量的不同粉末范圍的粉末穩定性。
圖33說明不同粉末范圍暴露至 40% RH條件一周后的體積粒子大小。此圖式除了移除氯更可詳細說明之外，皆與圖32相同。
圖；34說明配方I的個別TGA溫度圖(thermogram)。
圖35說明配方I至III溶解后得到的溶液熱。相較于粗二水合氯化鈣與控制組氯化鈣氯化鈉白胺酸粉末，配方I至III造成溶液熱降低。
圖36說明體內肺炎研究的結果。用配方111(硫酸鈣)治療的動物顯示細菌量降低5倍，用配方I (檸檬酸鈣)治療的動物顯示細菌量降低10. 4倍，以及用配方III (乳酸鈣)治療的動物顯示細菌量降低5. 9倍。
圖37是說明范例干粉配方組合物的表格。
具體實施方式
本發明是關于可吸干粉，傳送一或多二價金屬陽離子，例如鈣、作為活性成分，以及關于所述粉末中包含二價金屬陽離子(例如包含鈣)的可吸干粒。本發明也包含可吸干粒，包含一或多單價陽離子(例如Na+)，以及關于包含可吸粒子的干粉。
在一方面，本發明的所述可吸干粉與干粒可以是二價金屬陽離子(例如鈣)密集的可吸粒子，所述粒子小且可吸。在另一方面，所述可吸干粒可以大或小，例如所述干粉幾何粒徑(VMGD)在0. 5微米與30微米之間。選擇性地，干粉的MMAD可以是0. 5與10微米之間，更佳是在1與5微米之間。
可吸干粉包含小粒子以及在空中為可吸的，且較佳為密集的(例如在活性成分中密集)，這是背離習知的知識。已知隨著粒子尺寸減小，粒子會增加傾向于集結或結塊。參閱例如1994年8月Hickey, A.等人發表在醫藥技術(Pharmaceutical Technology)的“影口向干粉分散成為吸入劑的因子(Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols)，，。
如本申請所述，本發明提供可吸干粉，包含小的可吸粒子，在個體吸入之外，不需要另加能量來源就可分散。因此，所述可吸干粉與可吸干粒可治療使用，在所述粒子或粉末中不包含大量的非活性成分(例如賦形劑)，或是在給予之前或給予的過程中通過使用裝置施加機械力破壞集結或結塊的粒子。
本發明的可吸干粉與可吸粒子通常密集活成分，亦即二價金屬陽離子(例如含鈣鹽類)。例如，如本申請所述，當所述可吸干粉或粒子包含賦形劑時，所述賦形劑是較少的部分(例如重量約50%或更少，較佳重量約20%或更少，重量約12%或更少，重量約10%或更少，重量約8%或更少)。因此，在一方面，所述可吸粒子不僅小且可吸收，而且可包含大量的二價金屬陽離子，例如鈣(Ca2+)。因此，為了傳送所要的二價金屬陽離子(例如鈣)劑量，需要給予較小量的粉末。例如，可從膠囊形式或發泡劑形式吸入劑，使用一或兩次吸入傳送所需要的鈣劑量。
定義
本申請案中的“干粉”是指包含細微分散的可吸干粒，可被分散在吸入裝置中，以及后續被個體吸入。所述干粉或干粒可包含高達約15%水或其它溶劑，或實質無水或其它溶劑，或是無水。
本申請案中的“干粒”是指可吸粒子，可包含高達約15%水或其它溶劑，或實質無水或其它溶劑，或是無水。
本申請案中的“可吸”是指干粒或干粉適合通過吸入而傳送至個體的呼吸道(例如肺傳送)。可吸干粉或干粒具有質量中位數氣動粒徑(MMAD)小于約10微米，較佳約5微米或更小。
如本申請所述，“給予”可吸干粒是指導入可吸干粒至個體的呼吸道。
如本申請所述，“呼吸道”包含上呼吸道(例如鼻信道、鼻腔、喉嚨、咽頭)、呼吸氣道(例如喉頭、氣管、支氣管、細支氣管)以及肺(例如呼吸細支氣管、肺泡管、肺泡囊、肺泡)。
本申請案中的“可分散的”是描述干粉或干粒分散在可吸吸入劑中的特性。本申請中，干粉或干粒的可分散性表示為分散(亦即調節器)在壓力Ibar量測的體積中間幾何直徑(VMGD)除以分散(亦即調節器)在壓力4bar量測的VMGD的商數或是用HEL0S/R0D0S 在0. 5bar的VMGD除以在4bar的VMGD的商數。本申請案中的這些商數分別以“ l/4bar” 與“0. 5/4bar"表示，以及分散性與低商數有相關性。例如，l/4bar是指用HELOS或其它雷射繞射系統量測在約Ibar從RODOS干粉分散氣(或均等技術)的孔洞發散的可吸干粒或粉末的VMGD除以用HEL0S/R0D0S量測在4bar的相同可吸干粒或粉末的VM⑶。因此，高可分散的干粉或干粒具有l/4bar或0. 5/4bar比例接近1. 0。高可分散的粉末具有低傾向性結塊、集結或堆在一起，以及/或如果結塊、集結或堆在一起，當從吸入器發散出來且由個體吸入時，很容易分散或去結塊。也可利用量測從吸入器發散的大小作為流速的函數來評估可分散性。
本申請的“FPF( < 5.6)”、“FPF( < 5. 6微米)”以及“小于5. 6微米的細微粒子部分”是指氣體動力學粒徑小于5. 6微米的干粒樣品部分。例如，可通過劃分可吸干粒的質量來決定FPF ( < 5. 6)，所述可吸干粒是沉積在階段一，以及通過膠囊中可吸干粒的質量傳送至儀器上，在兩階段崩潰安得森多級撞擊取樣器(Andersen Cascade Impactor, ACI)的收集過濾器上。這參數也可被定義為“FPF_TD( < 5. 6) ”，其中TD代表總劑量。可使用八階段ACI，進行類似的量測。八階段ACI在標準60L/min流速是不同的，但是可以從八階段完整數據組外插FPF_TD( < 5. 6)。也可使用USP方法，使用在ACI中收集的劑量來計算八階段ACI結果，替代膠囊中的結果來決定FPF。
本申請的“FPF( < 3.4)”、“FPF( < 3. 4微米)”以及“小于3. 4微米的細微粒子部分”是指氣體動力學粒徑小于3. 4微米的干粒樣品部分。例如，可通過劃分可吸干粒的質量來決定FPF ( < 3. 4)，所述可吸干粒是沉積在兩階段崩潰ACI的收集過濾器上，通過膠囊中可吸干粒的總質量傳送至儀器上。這參數也可被定義為“FPF_TD( < 3. 4) ”，其中TD代表總劑量。可使用八階段ACI，進行類似的量測。也可使用USP方法，使用在ACI中收集的劑量來計算八階段ACI結果，替代膠囊中的結果來決定FPF。
本申請的“FPF( < 5.0)”、“FPF( < 5. 0微米)”以及“小于5. 0微米的細微粒子部分”是指氣體動力學粒徑小于5. 0微米的干粒樣品部分。例如，可在標準60L/min流速使用八階段ACI，從八階段完整數據組外插決定FPF( <5.0)。這參數也可被定義為“FPF_ TD ( < 5. 0) ”，其中TD代表總劑量。
在本申請案中，“發散劑量”或“ED”是指在發射或分散之后，來自合適的吸入器裝置的藥物配方傳送的指示。更特別地，對于干粉配方，ED是量測從單位劑量包裝噴出的粉末比例，所述粉末從吸入器裝置的嘴部離開。所述ED定義為由吸入器裝置傳送的劑量對于名義劑量(亦即在發射之前，放置在合適吸入器裝置中每單位劑量的質量)的比例。所述 ED是實驗量測的參數，可使用2007年Rockville美國Pharmacopia convention，第13版第222-225頁，USP 601節吸入劑、量測劑量吸入器與干粉吸入器、傳送劑量均勻性、從干粉吸入器取樣傳送劑量的方法決定所述ED。這方法利用體外裝置設定仿真病患劑量。
本申請的“有效量”是指達到所要效果所需要的量，例如所述量足以增加呼吸道粘膜(例如氣道內襯液體)的表面與/或整體粘彈性、增加呼吸道粘膜的成膠(例如在表面與 /或塊成膠)、增加呼吸道粘膜的表面張力、增加呼吸道粘膜的彈性(例如表面彈性與/或整體彈性)、增加呼吸道粘膜的表面粘性(例如表面黏性與/或整體黏性)、減少散發粒子量、減少病原(例如細菌、病毒)干擾、減少癥狀(例如發燒、咳嗽、打噴嚏、流鼻涕、腹瀉)、 減少發生感染、減少病毒復制或是改善或預防呼吸功能退化(例如改善1秒FEVI中強迫吐氣量與/或1秒FEVI中強迫吐氣量成為強迫生命能力FEVI/FVC的比例，減少支氣管狹窄)。用于特定使用的實際有效量可根據特定干粉或干粒、給予模式以及年齡、體重、個體一般健康，以及要治療癥狀或狀態的嚴重性而變化。可由具有通常技藝的臨床醫生基于這些或其它考慮來決定用于特定病患適合給予的干粉與干粒以及劑量行程。
本申請的“醫藥可接受的賦形劑”是指可進入肺而且對于肺部沒有明顯不利的毒性反應的賦形劑。所述賦形劑通常由美國飾品與藥物管理局視為安全的(GRAS)。
干粉與干粒
本發明是關于可吸干粉與干粒，包含一或多二價金屬陽離子，例如鈹(Be2+)、鎂 (Mg2+)、鈣(Ca2+)、鍶(Sr2+)、鋇(Ba2+)、鐳(Ra2+)或鐵(亞鐵離子，Fe2+)作為活性成分。所述活性二價金屬陽離子(例如鈣)通常是鹽形式存在干粉與干粒中，可以是結晶或無定形。 所述干粉與干粒可選擇性地包含其它鹽類(例如單價鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽與鋰鹽)、治療活性劑或醫藥可接受的賦形劑。
在一些方面，所述可吸干粉與干粒包含一或多HA元素族的鹽類(亦即一或多鈹鹽、鎂鹽、鈣鹽、鍶鹽、鋇鹽、鐳鹽或前述任何組合)。在更多特定方面，所述可吸干粉與干粒包含一或多鈣鹽、鎂鹽或前述的任何組合。在特定實施例中，所述可吸干粉與干粒包含一或多鈣鹽。在其它特定實施例中，可吸干粉與干粒包含一或多鎂鹽。
合適的鈹鹽包含例如磷酸鈹、醋酸鈹、酒石酸鈹、檸檬酸鈹、葡萄糖酸鈹、馬來酸鈹、琥珀酸鈹、蘋果酸鈉鈹、溴樟腦磺酸鈹、乙酰丙酮酸鈹、甲酸鈹、或其任何組合。
合適的鎂鹽包含例如氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、亞硫酸鎂、 碳酸鎂、氧化鎂、硝酸鎂、硼酸鎂、醋酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、馬來酸鎂、琥珀酸鎂、蘋果酸鎂、牛磺酸鎂、乳清酸鎂、甘氨酸鎂、環烷酸鎂、乙酰丙酮鎂、甲酸鎂、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、 氟硅酸鎂六氟硅酸鎂、水楊酸鎂或其任何組合。
合適的鈣鹽包含例如氯化鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈣、醋酸鈣、磷酸鈣、 海藻酸鈣、硬脂酸鈣、山梨酸鈣、葡萄糖酸鈣與類似物。
合適的鍶鹽包含例如氯化鍶、磷酸鍶、硫酸鍶、碳酸鍶、氧化鍶、硝酸鍶、醋酸鍶、酒石酸鍶、檸檬酸鍶、葡萄糖酸鍶、馬來酸鍶、琥珀酸鍶、蘋果酸鍶、L與/或D形式的天冬胺酸鍶、L與/或D形式的反丁烯二酸鍶、戊二酸鍶、乳酸鍶、L-蘇糖酸鍶、丙二酸鍶、雷尼酸鍶(有機金屬鉗合物)、抗壞血酸鍶、丁酸鍶、氯膦酸鍶、伊班膦酸鍶、水楊酸鍶、乙酰水楊酸鍶、或其任何組合。
合適的鋇鹽包含例如氫氧化鋇、氟化鋇、氯化鋇、溴化鋇、碘化鋇、硫酸鋇、硫化鋇 (S)、碳酸鋇、過氧化鋇、氧化鋇、硝酸鋇、醋酸鋇、酒石酸鋇、檸檬酸鋇、葡萄糖酸鋇、馬來酸鋇、琥珀酸鋇、蘋果酸鋇、麩胺酸鋇、草酸鋇、丙二酸鋇、環烷酸鋇、乙酰丙酮鋇、甲酸鋇、苯甲酸鋇、對叔丁基苯甲酸鋇、乙二酸鋇、庚二酸鋇、辛二酸鋇、壬二酸鋇、鄰苯二甲酸鋇、間苯二甲酸鋇、對苯二甲酸鋇、鄰氨基苯甲酸鋇、扁桃酸鋇、水楊酸鋇、鈦酸鋇或其任何組合。
合適的鐳鹽包含例如氟化鐳、氯化鐳、溴化鐳、碘化鐳、氧化鐳、氮化鐳或其任何組合。
合適的鐵(亞鐵)鹽包含例如硫酸亞鐵、氧化亞鐵、醋酸亞鐵、檸檬酸亞鐵、檸檬酸亞鐵銨、葡萄糖酸亞鐵、草酸亞鐵、富馬酸亞鐵、馬來酸亞鐵、蘋果酸亞鐵、乳酸亞鐵、抗壞血酸亞鐵、異抗壞血酸亞鐵、甘油酸亞鐵、丙酮酸亞鐵或其任何組合。
在一方面，本發明的干粒是小的且較佳是二價金屬陽離子(例如鈣)密集，以及可分散的。所述干粒的大小可用習知技藝的許多方式表示，例如細微粒子部分(FPF)、體積中間幾何直徑(VMGD)、或質量中位數氣動粒徑(MMAD)。通常，由HEL0S/R0D0S量測的本發明干粒在1. Obar具有VMGD約30微米或更小(例如約5微米至約30微米)。較佳地，由 HEL0S/R0D0S量測的本發明干粒在1. Obar具有VMGD約9微米或更小(例如約0. 1微米至約9微米)，約8微米或更小(例如約0. 1微米至約8微米)，約7微米或更小(例如約0. 1 微米至約7微米)，約6微米或更小(例如約0. 1微米至約6微米)，約5微米或更小(例如約0. 1微米至約5微米)，約4微米或更小(例如約0. 1微米至約4微米)，約3微米或更小(例如約0. 1微米至約3微米)，約2微米或更小(例如約0. 1微米至約2微米)，約 1微米或更小(例如約0. 1微米至約1微米)，約1微米至約6微米，約1微米至約5微米， 約1微米至約4微米，約1微米至約3微米，或約1微米至約2微米。
在另一方面，本發明干粒是大的，較佳是鈣密集，以及可分散的。通常，由HELOS/ RODOS量測的本發明干粒在1. Obar具有VMGD約30微米或更小(例如約5微米至約30微米)。較佳地，由HEL0S/R0D0S量測的本發明干粒在1. Obar具有VMGD約25微米或更小(例如約5微米至約25微米)，約20微米或更小(例如約5微米至約20微米)，約15微米或更小(例如約5微米至約15微米)，約10微米或更小(例如約5微米至約10微米)，或約 8微米或更小(例如約6微米至約8微米)。
此外，不論所述粒子是小或大，本發明的干粒是可分散的，以及具有l/4bar與/或0.5/4bar約2. 2或更小(例如約1. 0至約2. 2)，或約2. 0或更小(例如約1. 0至約2. 0)。 較佳地，本發明的干粒具有l/4bar以及/或0. 5/4bar約1. 9或更小(例如約1. 0至約1.9)、約1. 8或更小(例如約1. 0至約1. 8)、約1. 7或更小(例如約1. 0至約1. 7)、約1. 6 或更小(例如約1. 0至約1. 6)、約1. 5或更小(例如約1. 0至約1. 5)、約1. 4或更小(例如約1. 0至約1. 4)、約1. 3或更小(例如約1. 0至約1. 3)、約1. 2或更小(例如約1. 0至約 1. 2)、約1. 1或更小(例如約1. 0至約1. 1微米)，或是本發明的干粒具有l/4bar約1. 0。
此外，本發明的可吸干粒可具有MMAD約10微米或更小，例如MMAD約0. 5微米至約 10微米。較佳地，本發明的干粒具有MMAD約5微米或更小(例如約0. 5微米至約5微米， 較佳約1微米至約5微米)、約4微米或更小(例如約1微米至約4微米)、約3. 8微米或更小(例如約1微米至約3. 8微米)、約3. 5微米或更小(例如約1微米至約3. 5微米)、 約3. 2微米或更小(例如約1微米至約3. 2微米)、約3微米或更小(例如約1微米至約3 微米)、約2. 8微米或更小(例如約1微米至約2. 8微米)、約2. 2微米或更小(例如約1 微米至約2. 2微米)、約2. 0微米或更小(例如約1微米至約2. 0微米)、或約1. 8微米或更小(例如約1微米至約1. 8微米)。
此外，本發明的可吸干粉與干粒至少約20%、至少約30%、至少約40%、較佳至少約45 %、至少約50%、至少約55 %、至少約60%、至少約65 %或至少約70 %可具有FPF小于約5. 6微米(PFP <5.6微米)。
此外，本發明的干粉與干粒至少約20 %、至少約30 %、至少約40 %、較佳至少約 45%、至少約50%、至少約60%、至少約65%或至少約70%可具有FPF小于約5. 0微米 (PFP_TD < 5. 0微米)。或者，本發明的干粉與干粒至少約45%、較佳至少約50%、至少約 60 %、至少約65 %、至少約70 %、至少約75 %、至少約80 %或少約85 %具有FPF小于約5. 0 微米發散劑量(FPF_ED<5.0微米)。或者，本發明的干粉與干粒至少約20%、較佳至少約 25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %、至少約50 %或至少約55 %可具有FPF小于約3. 4微米(FPF <3.4微米)。
此外，本發明的可吸干粉與干粒具有振實密度約0. lg/cm3至約1. Og/cm3。例如， 小且可分散的干粒具有振實密度約0. lg/cm3至約0. 9g/cm3、約0. 2g/cm3至約0. 9g/cm3、約 0. 2g/cm3 至約 0. 9g/cm3、約 0. 3g/cm3 至約 0. 9g/cm3、約 0. 4g/cm3 至約 0. 9g/cm3、約 0. 5g/ cm3至約0. 9g/cm3、或約0. 5g/cm3至約0. 8g/cm3、大于約0. 4g/cc、大于約0. 5g/cc、大于約 0. 6g/cc、大于約 0. 7g/cc、約 0. lg/cm3 至約 0. 8g/cm3、約 0. lg/cm3 至約 0. 7g/cm3、約 0. Ig/ cm3 至約 0. 6g/cm3、約 0. lg/cm3 至約 0. 5g/cm3、約 0. lg/cm3 至約 0. 4g/cm3、約 0. lg/cm3 至約 0. 3g/cm3、小于0. 3g/cm3。再依較佳實施例中，振實密度大于約0. 4g/cc。在另一較佳實施例中，振實密度大于約0. 5g/cc。或者，振實密度小于約0. 4g/cc。
此外，本發明的可吸干粉與干粒可具有水或溶劑含量少于所述可吸干粒的重量約 15%。例如，本發明的可吸干粒可具有水或溶劑少于15%重量、少于13%重量、少于11. 5% 重量、少于10%重量、少于9%重量、少于8%重量、少于7%重量、少于6%重量、少于5%重量、少于4%重量、少于3%重量、少于2%重量、少于重量，或是無水。本發明的可吸干粒可具有水或溶劑含量少于約6%以及大于約1%、少于約5. 5%以及大于約1. 5%、少于約 5%以及大于約2%、約2%、約2. 5%、約3%、約3. 5%、約4%、約4. 5%、約5%。
如本申請案所述，本發明的可吸干粒包含一或多二價金屬陽離子(例如鈣(Ca2+) 作為活性成分，通常是鹽形式存在(例如結晶與/或無定形)。可存在本發明可吸干粒中的合適鈣鹽包含例如氯化鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈣、醋酸鈣、磷酸鈣、褐藻酸鈣、 硬脂酸鈣、山梨酸鈣、葡萄糖酸鈣與類似物。在一些較佳方面，本發明的干粉或干粒不包含磷酸鈣、碳酸鈣、褐藻酸鈣、硬脂酸鈣或葡萄糖酸鈣。在另一較佳方面，本發明的干粉或干粒包含檸檬酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣、硫酸鈣或這些鹽類的任何組合。在另一較佳方面，所述干粉或干粒包含檸檬酸鈣、乳酸鈣或這些鹽類的任何組合。視需要，本發明的可吸干粒包含二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)以及更包含一或多其它鹽類，例如一或多元素鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、 硅、鈧、鈦、釩、鉻、鈷、鎳、銅、錳、鋅、錫、銀與類物似的無毒性鹽類。較佳地，所述干粒包含至少一鈣鹽與至少一單價陽離子鹽(例如鈉鹽)。
可存在本發明可吸干粒中的合適鈉鹽包含例如氯化鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硬脂酸鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、亞硫酸氫鈉、硼酸鈉、葡萄糖酸鈉、偏硅酸鈉與類似物。在較佳方面。所述干粉與干粒包含氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸鈉或這些鹽類的任何組合。
合適的鋰鹽包含例如氯化鋰、溴化鋰、碳酸鋰、硝酸鋰、硫酸鋰、醋酸鋰、乳酸鋰、檸檬酸鋰、天門冬胺酸鋰、葡萄糖酸鋰、蘋果酸鋰、抗壞血酸鋰、乳清酸鋰、琥珀酸鋰或其組合。
合適的鉀鹽包含例如氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、碳酸氫鉀、硝酸鉀、過硫酸鉀、硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、磷酸鉀、醋酸鉀、檸檬酸鉀、麩胺酸鉀、鳥苷酸二鉀、葡萄糖酸鉀、蘋果酸鉀、 抗壞血酸鉀、山梨酸鉀、琥珀酸鉀、酒石酸鉀鈉與其任何組合。
較佳的二價金屬鹽(例如鈣鹽)較佳具有以下兩種或多種特性(i)可被處理而進入可吸干粒，(ii)在干粉形式中具有足夠的物理化學穩定性，促使產生粉末，可分散且在許多條件中物理性穩定，包含暴露在濕度增加環境中仍穩定，(iii)沉積在肺中，進行快速溶解，例如一半質量的二價金屬陽離子可在30分鐘內、15分鐘內、5分鐘內、2分鐘內、1分鐘內或30秒內溶解，以及(iv)不具有造成低耐受性或不利效應的性質，例如明顯的溶液放熱或吸熱(ΔΗ)。例如八!1小于約-101 ^1/11101或大于約101 ^1/11101。甚至，較佳的ΔΗ是在約-9kcal/mol 與約 9kcal/mol 之間、在約 _8kcal/mol 與約 8kcal/mol 之間、在約 _7kcal/ mol 與約 7kcal/mol 之間、在約 _6kcal/mol 與約 6kcal/mol 之間、在約 _5kcal/mol 與約 5kcal/mol 之間、在約 _4kcal/mol 與約 4kcal/mol 之間、在約 _3kcal/mol 與約 3kcal/mol 之間、在約_2kcal/mol與約2kcal/mol之間、在約-lkcal/mol與約lkcal/mol之間或約 Okcal/molο
關于干粉或干粒在肺中沉積后的溶解率，或者是在肺中粒子的快速溶解，二價金屬鹽在沉積后進行持續的溶解。在一方面，持續溶解的過程是分鐘等級，例如一半的二價金屬陽離子可在大于約30分鐘或大于約45分鐘內從粒子釋放出來。在另一方面，持續溶解的過程是小時的時間等級，例如一半的二價金屬鹽可在大于約1小時、大于1. 5小時、大于約2小時、大于約4小時、大于約8小時或大于約12小時中釋放出來。在另一方面，持續溶解可達一天或兩天。
合適的二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)可具有理想的溶解度特性。通常，較佳是高度或中度可溶解的二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)。例如，所述可吸干粒與干粉包含的合適二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)在室溫O0-30°C )與Ibar的蒸餾水中可具有溶解度為至少約0. 4g/L、至少約0. 85g/L、至少約0. 90g/L、至少約0. 95g/L、至少約1. 0g/L、至少約 2. 0g/L、至少約5. 0g/L、至少約6. 0g/L、至少約10. 0g/L、至少約20g/L、至少約50g/L、至少約90g/L、至少約120g/L、至少約500g/L、至少約700g/L或至少約1000g/L。較佳地，所述二價金屬陽離子鹽的溶解度大于約0. 90g/L、大于約2. 0g/L或大于約90g/L。
視需要，可制備本發明的干粒與干粉，包含二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)，它在水中并不是高溶解性。如本申請案所述，在噴霧干燥之前或同時，可使用不同的、更可溶解的鹽類的回饋儲存、允許陰離子交換產生所要的二價金屬陽離子鹽來(例如鈣鹽)制備干粒與干粉。
本發明的干粉與粒子可包含組合物中的高比例活性成分(例如二價金屬陽離子 (例如鈣))，以及二價金屬陽離子密集。所述干粒可包含3%或更多、5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多或95%或更多的活性成分。
優點是二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)溶解，每莫耳的鹽提供二或更多莫耳的二價金屬陽離子(例如Ca2+)。所述鹽可用于產生可吸干粉與干粒，二價金屬陽離子(例如鈣) 密集。例如，一莫耳的檸檬酸鈣溶解后提供三莫耳的Ca2+。通常較佳所述二價金屬陽離子鹽 (例如鈣鹽)是具有低分子量與/或包含低分子量陰離子的鹽。相較于高分子鹽類與包含高分子陰離子的鹽類，低分子量二價金屬陽離子鹽例如包含鈣離子與低分子量陰離子的鈣鹽，是二價陽離子密集(例如Ca2+)。通常較佳是二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)分子量小于約 1000g/mol、小于約 950g/mol、小于約 900g/mol、小于約 850g/mol、小于約 800g/mol、小于約750g/mol、小于約700g/mol、小于約650g/mol、小于約600g/mol、小于約550g/mol、小于約510g/mol、小于約500g/mol、小于約450g/mol、小于約400g/mol、小于約350g/mol、小于約300g/mol、小于約250g/mol、小于約200g/mol、小于約150g/mol或小于約100g/mol。 此外，通常較佳二價金屬陽離子(例如鈣離子)對于二價金屬陽離子鹽實質貢獻部分重量。通常較佳二價金屬陽離子(例如鈣離子)對于整體二價金屬陽離子鹽類(例如鈣鹽)重量貢獻至少10%、至少16%、至少20%、至少24. 5%、至少、至少31%、至少35%或至少 38%。
此外，本發明的可吸干粒可包含合適的二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)，提供二價金屬陽離子(Ca2+)，其中二價金屬陽離子(例如鈣離子)的重量對于整體鹽重量的比例是在約0. 1至約0. 5之間。例如，二價金屬陽離子(例如鈣離子)的重量對于整體鹽重量的比例是在約0. 15至約0. 5之間、約0. 18至約0. 5之間、約0. 2至約5之間、約0. 25至約0. 5 之間、約0. 27至約0. 5之間、約0. 3至約5之間、約0. 35至約0. 5之間、約0. 37至約0. 5 之間或約0.4至約0.5之間。
此外，本發明的可吸干粒可包含二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)，提供二價陽離子 (例如C2+)，重量為可吸干粒重量的至少約5%。例如，本發明的可吸干粒可包含二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)，提供二價陽離子(例如C2+)，重量為可吸干粒重量的至少約7%、至少約10%、至少約11%、至少約12%、至少約13%、至少約14%、至少約15%、至少約17%、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %、至少約50 %、 至少約55%、至少約60%、至少約65%或至少約70%。
此外，本發明的可吸干粒可包含二價金屬陽離子鹽，提供二價金屬陽離子(例如 Ca2+，Be2+，Mg2+，Sr2+，Ba2+，狗2+)，重量為可吸干粒重量的至少約5 %，以及包含單價鹽(例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽)，提供單價陽離子(例如Na+，Li+，K+)重量為可吸干粒重量的至少約3%。 例如，本發明的可吸干粒可包含二價金屬陽離子鹽(例如鈣鹽)，提供二價金屬陽離子(例如Ca2+)，重量為可吸干粒重量的至少約7%、至少約10%、至少約11%、至少約12%、至少約13%、至少約14%、至少約15%、至少約17%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65% 或至少約70% ；以及更包含單價鹽鈉鹽，提供單價陰離子(Na+)，重量為可吸干粒重量的至少約3 %、至少約4%、至少約5 %、至少約6 %、至少約7 %、至少約8 %、至少約9 %、至少約 10%、至少約11%、至少約12%、至少約14%、至少約16%、至少約18%、至少約20%、至少約22 %、至少約25 %、至少約27 %、至少約四%、至少約32 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45%、至少約50%或至少約55%。
此外，本發明的可吸干粒包含二價金屬陽離子鹽與單價陽離子鹽，其中所述二價陽離子作為一或多鹽類的成分是干粒重量的至少5%，以及二價陽離子對單價陽離子的重量比例是約50 1(亦即約50比約1)至約0.1 1(亦即約0.1比約1)。二價陽離子對單價陽離子的重量比例是基于干粒中二價金屬陽離子鹽與單價鹽分別包含的二價金屬陽離子與單價陽離子的量。在特定范例中，二價陽離子對單價陽離子的重量比例是約0.2 1、 約 0.3 1、約 0.4 1、約 0. 5 1、約 0.6 1、約 0. 7 1、約 0.8 1、約 0.86 1、約 0.92 1、約 1 1、約 1.3 1、約 2 1、約 5 1、約 10 1、約 15 1、約 20 1、約 25 1、約 30 1、約 35 1、約 40 1、約 45 1 或約 50 1、約 20 1 至約 0. 1 1、 約15 1至約0.1 1、約10 1至約0.1 1或約5 1至約0. 1 1。
此外，本發明的可吸干立可包含二價金屬陽離子鹽與單價陽離子鹽，其中所述二價金屬陽離子鹽與所述單價陽離子鹽包含氯、醋酸鹽、檸檬酸鹽或硫酸鹽作為伴隨離子，以及二價金屬陽離子(例如Ca、Be、Mg、Sr、Ba、Fe)對單價陽離子(例如Na、Li、K)的比例，莫耳莫耳是約50 1(亦即約50比約1)至約0.1 1(亦即約0.1比約1)。二價金屬陽離子對單價陽離子的莫耳比例是基于干粒中二價金屬陽離子鹽與單價陽離子鹽分別包含的二價金屬陽離子與單價陽離子的量。較佳地，作為一或多二價金屬陽離子鹽成分的二價金屬陽離子存在量為可吸干粒重量的至少5%。在特定的范例中，二價金屬陽離子與單價陽離子存在可吸干粒中的莫耳比例約8.0 1、約7. 5 1、約7. 0 1、約6. 5 1、約6. 0 1、 約 5. 5 1、約 5.0 1、約 4. 5 1、約 4.0 1、約 3.5 1、約 3.0 1、約 2.5 1、約 2.0 1、約 1.5 1、約 1.0 1、約 0.77 1、約 0.65 1、約 0. 55 1、約 0.45 1、約 0.35 1、約 0.25 1 或約 0.2 1、約 8. 0 1、約 0.55 1、約 7. 0 1 至約 0. 55 1、約 6.0 1 至約 0.55 1、約 5.0 1 至約 0.55 1、約 4.0 1 至約 0. 55 1、約 3.0 1 至約 0.55 1、約 2.0 1 至約 0.55 1 或約 1. 0 1 至約 0. 55 1。
較佳的可吸干粒可包含至少一鈣鹽，選自乳酸鈣、檸檬酸鈣、硫酸鈣與氯化鈣組成的群組，以及也包含氯化鈉。
檸檬酸鈣、硫酸鈣與乳酸鈣具有足夠的水溶性，而能夠通過噴霧干燥進入可吸干粉中，并且促使在肺中沉積后溶解，還具有夠低的吸水性，可產生具有高鈣鹽負載的干粉， 對于暴露至正常與較高的濕度有相對的物理穩定性。檸檬酸鈣、硫酸鈣與乳酸鈣也比氯化鈣具有明顯較低的溶解熱，這有利于給予至呼吸道，以及檸檬酸鹽、硫酸鹽與乳酸鹽離子是安全的且可被接受包含在醫藥組合物中。
因此，除了本申請案描述的特征與性質的任何組合外，本發明的可吸干粒可包含一或多鹽，總量為可吸干粒重量的至少約51% ；其中所述一或多鹽類各自獨立包含選自鈣與鈉的陽離子，以及選自乳酸鹽(C3H5Of)、氯(Cl_)、檸檬酸鹽(C6H5O廣)與硫酸鹽(S042_)的陰離子，條件是所述鹽類至少其中之一是鈣鹽。例如，本發明的可吸干粒可包含一或多所述鹽類，總量是所述可吸干粒重量的至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、 至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%或至少約 95%。
此外，本發明的可吸干粒可包含鈣鹽與鈉鹽，其中作為一或多鈣鹽成分的鈣陽離子存在量是所述干粒重量的至少5%，以及鈣離子對鈉離子的重量比例約50 1(亦即約 50比約1)至約0. 1 1 (亦即約0. 1比約1)。鈣離子對鈉離子的重量比例是基于干粒中鈣鹽與鈉鹽分別包含的鈣離子與鈉離子的量。在特定范例中，鈣離子對鈉離子的重量比例是約 0.2 1、約 0. 3 1、約 0.4 1、約 0. 5 1、約 0. 6 1、約 0. 7 1、約 0. 8 1、約 0.86 1、約 0.92 1、約 1 1、約 1.3 1、約 2 1、約 5 1、約 10 1、約 15 1、約 20 1、約 25 1、約 30 1、約 35 1、約 40 1、約 45 1 或約 50 1、約 20 1 至約 0.1 1、約 15 1 至約 0.1 1、約 10 1 至約 0.1 1 或約 5 1 至約 0. 1 1。
此外，本發明的可吸干粒可包含鈣鹽與鈉鹽，其中所述鈣鹽與鈉鹽包含氯、乳酸鹽、檸檬酸鹽或硫酸鹽作為伴隨離子，以及鈣對鈉的比例莫耳莫耳約50 1(亦即約50 比約1)至約0. 1 1 (亦即約0. 1比約1)。鈣對鈉的莫耳比例是基于干粒中鈣鹽與鈉鹽分別包含鈣與鈉的量。較佳地，作為一或多鈣鹽成分的鈣存在量是干粒重量的至少5%。在特別的范例中，可吸干粒中的鈣與鈉莫耳比例約8.0 1、約7. 5 1、約7.0 1、約6. 5 1、 約 6.0 1、約 5.5 1、約 5.0 1、約 4.5 1、約 4. 0 1、約 3.5 1、約 3.0 1、約 2.5 1、約 2.0 1、約 1.5 1、約 1.0 1、約 0.77 1、約 0.65 1、約 0.55 1、約0.45 1、約 0.；35 1、約 0.25 1 或約 0. 2 1、約 8. 0 1 至約 0. 55 1、約 7. 0 1 至約 0.55 1、約 6. 0 1 至約 0.55 1、約 5. 0 1 至約 0. 55 1、約 4. 0 1 至約 0. 55 1、 約 3.0 1 至約 0.55 1、約 2.0 1 至約 0.55 1 或約 1. 0 1 至約 0. 55 1。
視需要，本申請案描述的可吸干粒可包含生理或醫藥可接受的載體或賦形劑。例如，醫藥可接受的賦形劑包含標準碳水化合物、糖醇與此技藝中已知可作為賦形劑的胺基酸載體其中任一，用于吸入治療，單獨使用或任何結合使用。這些賦形劑通常是相對無流體顆粒、在與水接觸之后不會變濃或聚合、當吸入為分散粉末時無毒無害，并且不會明顯與活性劑作用而不利影響本發明鹽類的生理作用。在這方面使用的碳水化合物賦形劑包含單與多糖。代表的單醣包含碳水化合物賦形劑例如右旋葡萄糖(無水且所述單醣也稱為葡萄糖以及葡萄糖單水化物)、半乳糖、甘露醇、D-甘露醇、山梨糖與類似物。代表的雙糖包含乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖與類似物。代表的三糖包含棉子糖與類似物。其它碳水化合物賦形劑包含麥芽糊精與環糊精，例如可使用2-羥丙基-β-環糊精。代表的糖醇包含甘露醇、 山梨醇與類似物。
合適的胺基酸賦形劑包含任何的天然存在胺基酸且可在標準醫藥處理技術下形成粉末，以及包含非極性(疏水性)胺基酸與極性(無電荷、正電與負電)胺基酸，所述胺基酸是醫藥等級且通常是美國食品藥物管理局認可安全(GRAQ。非極性胺基酸代表范例包含丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、色胺酸與異戊胺酸。極性、無電荷胺基酸的代表范例包含胱胺酸、甘胺酸、麩胺酸、絲胺酸、羥丁胺酸羥丁胺酸與酪胺酸。極性、正電荷胺基酸的代表范例包含精胺酸、組胺酸與離胺酸。負電荷胺基酸的代表范例包含天冬胺酸與麩胺酸。這些胺基酸來自提供醫藥等級產品商業來源，例如Aldrich Chemical Company, Inc.、Milwaukee，Wis.或 Sigma Chemical Company, St. Louis，Mo0
較佳的胺基酸賦形劑例如疏水性胺基酸，可存在本發明干粒中，含量為可吸干粒重量約50%或更少。例如，本發明的可吸干粒可包含胺基酸白胺酸，重量約5%至約30%、 重量約10 %至約20 %、重量約5 %至約20 %、重量約45 %或更少、重量約40 %或更少、重量約35 %或更少、重量約30 %或更少、重量約25 %或更少、重量約20 %或更少、重量約18 %或更少、重量約16%或更少、重量約15%或更少、重量約14%或更少、重量約13%或更少、重量約12 %或更少、重量約11 %或更少、重量約10 %或更少、重量約9 %或更少、重量約8 %或更少、重量約7%或更少、重量約6%或更少、重量約5%或更少、重量約4%或更少、重量約 3 %或更少、重量約2 %或更少，或重量約1 %或更少。
較佳的碳水化合物賦形劑例如麥芽糊精與甘露醇，可存在本發明干粒中，含量為可吸干粒重量約50%或更少。例如，本發明可吸干粒可包含麥芽糊精，重量約45%或更少、 重量約40%或更少、重量約35%或更少、重量約30%或更少、重量約25%或更少、重量約 20%或更少、重量約18%或更少、重量約16%或更少、重量約15%或更少、重量約14%或更少、重量約13%或更少、重量約12%或更少、重量約11%或更少、重量約10%或更少、重量約9 %或更少、重量約8 %或更少、重量約7 %或更少、重量約6 %或更少、重量約5 %或更少、 重量約4%或更少、重量約3%或更少、重量約2%或更少，或重量約或更少。在一些較佳方面，所述干粒包含選自白胺酸、麥芽糊精、甘露醇與其任何組合的賦形劑。
在特定實施例中，本發明的可吸干粒可包含(a)鈣鹽，選自乳酸鈣、檸檬酸鈣或硫酸鈣，量為干粒重量的至少約30%、至少約40%、至少約45%或至少約50%;以及(b)鈉鹽，例如氯化鈉，量為干粒重量的至少約25%或至少約30%，以及具有本申請案所述的性質或特征。視需要，例如白胺酸、麥芽糊精、甘露醇或其任何組合的賦形劑存在量可以是所述干粒重量的約50%或更少或約20%或更少。例如，本發明的可吸干粒可包含鈣鹽，含量是干粒重量的約30%至約65%、約40%至約65%，或約45%至約65% ； (b)鈉鹽，例如氯化鈉， 含量是干粒重量的約25%至約60%，或約30%至約60% ； (c)賦形劑，例如白胺酸、麥芽糊精、甘露醇或其任何組合，含量是干粒重量的約20%或更少，更佳為干粒重量的約10%或更少，以及⑷具有本申請所述的性質或特征，例如l/4bar、0. 5/4bar、VMGD、MMAD、FPF。
在一些方面，可吸干粒包括二價金屬離子鹽與單價鹽，以及由粒子的結晶與無定形含量定性。例如，可吸干粒可包括無定形與結晶含量的混合物，例如富含無定形二價金屬離子鹽相以及結晶單價鹽相。此形式的可吸干粒提供一些優點。例如，如本申請案所述， 結晶相(例如結晶氯化鈉)可對于干燥狀態的干粒貢獻穩定度與分散特性，然而無定形相 (例如無定形鈣鹽)可促使快速水吸收以及在呼吸道沉積后的粒子溶解。特別有利的是當干粒中存在相對高水溶性的鹽(例如氯化鈉)是結晶狀態時，以及當當具有相對低水溶性的鹽(例如檸檬酸鈣)存在干粒中是無定形狀態時。
無定形像也定義為高玻璃過度溫度(1；)，例如1；至少1001、至少1101、1201、至少 125°C、至少 130°C、至少 i:35°C、至少 140°C、在 120°C與 200°C之間、在 125°C與 200°C之間、在130°C與200°C之間、在120°C與190°C之間、在125°C與190°C之間、在130°C與190°C 之間、在120°C與180°C之間、在125°C與180°C之間，或在130°C與180°C之間。
在一些實施例中，可吸干粒包含富含二價金屬陽離子鹽無定形相與單價鹽結晶相，以及無定形相對結晶相的比例(w w)是約95 5、約5 95至約10 90、約10 90 至約 20 80、約 20 80 至約 30 70、約 30 70 至約 40 60、約 40 60 至約 50 50、 約 50 50 至約 60 40、約 60 40 至約 70 30、約 70 30 至約 80 20，或約 90 10 至約95 5。在一些實施例中，可吸干粒包含富含二價金屬陽離子鹽無定形相與單價鹽結晶相，以及無定形相對粒子的重量比例(w w)是約5 95至約95 5、約5 95至約 10 90、約 10 90 至約 20 80、約 20 80 至約 30 70、約 30 70 至約 40 60、約 40 60 至約 50 50、約 50 50 至約 60 40、約 60 40 至約 70 30、約 70 30 至約 80 20，或約90 10至約95 5。在其它實施例中，可吸干粒包含富含二價金屬陽離子鹽無定形相與單價鹽結晶相，以結晶相對粒子的重量比例(w w)是約5 95至約95 5、 約 5 95 至約 10 90、約 10 90 至約 20 80、約 20 80 至約 30 70、約 30 70 至約 40 60、約 40 60 至約 50 50、約 50 50 至約 60 40、約 60 40 至約 70 30、 約70 30至約80 20，或約90 10至約95 5。
在一些實施例中，可吸干粒包括鈣鹽，例如檸檬酸鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣或其任何組合，以及鈉鹽，例如氯化鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉、乳酸鈉或其任何組合，其中所述可吸干粒包含富含鈣鹽無定形相，以及結晶鈉鹽相。在特定實施例中，所述富含鈣鹽無定形相包含檸檬酸鹽以及至少一些氯化鈣、乳酸鈣與至少一些氯化鈣，或硫酸鈣與至少一些氯化鈣。在一些實施例中，所述可吸干粒包含富含鈣鹽無定形相與鈉鹽結晶相，以及無定形相對結晶相的比例(w w)是約5 95至約95 5、約5 95至約10 90、約10 90至約 20 80、約 20 80 至約 30 70、約 30 70 至約 40 60、約 40 60 至約 50 50、至約95 5。在其它實施例中，可吸干粒包含富含鈣鹽無定形相與鈉鹽結晶相，以及無定形相對粒子的重量比例(w w)是約5 95至約95 5、約5 95至約10 90、約 10 90 至約 20 80、約 20 80 至約 30 70、約 30 70 至約 40 60、約 40 60 至約 50 50、約 50 50 至約 60 40、約 60 40 至約 70 30、約 70 30 至約 80 20， 或約90 10至約95 5。在其它實施例中，可吸干粒包含富含鈣鹽無定形相與鈉鹽結晶相，以及結晶形相對粒子的重量比例(w w)是約5 95至約95 5、約5 95至約 10 90、約 10 90 至約 20 80、約 20 80 至約 30 70、約 30 70 至約 40 60、約 40 60 至約 50 50、約 50 50 至約 60 40、約 60 40 至約 70 30、約 70 30 至約 80 20，或約 90 10 至約 95 5。
較佳地，可吸干粒具有l/4bar或0. 5/4bar為2或更小，如本申請案所述。例如， l/4bar或0. 5/4bar為1. 9或更小、1. 8或更小、1. 7或更小、1. 6或更小、1. 5或更小、1. 4或更小、1.3或更小、1.2或更小、1. 1或更小，或約1。此外，可吸干粒具有MMAD為約5微米或更小。此外，可吸干粒可具有VMGD在約0. 5微米與約5微米之間，或VMGD在約5微米與約 20微米之間。此外，可吸干粒可具有溶液熱不大于約-lOkcal/mol (例如在-lOkcal/mol與 10kcal/mol 之間)。
如本申請案所述，可吸干粒可更包括賦形劑，例如白胺酸、麥芽糊精或甘露醇。所束賦形劑可以是結晶或無定形，或是存在這些形式的結合。在一些實施例中，所述賦形劑是無定形或大多數是無定形。
如本申請案所述，包含賦形劑(例如白胺酸、麥芽糊精)的可吸干粒的RAMAN圖譜不包含賦形劑的高峰。這表示所述賦形劑沒有集中在粒子的表面，以及賦形劑平均分布在整個粒子或是沒有暴露在粒子的表面。特別是已經報導當白胺酸賦形劑集中在粒子表面時會改善分散性。參閱例如US2003/0186894。因此，并不清楚白胺酸會以此方式作為分散促進劑。因而，本發明的可吸干粒包含賦形劑(例如白胺酸)，賦形劑可分布在粒子內，而不在粒子的表面上，或是分布在整個粒子(例如均勻分布)。例如，在一些特定實施例中，在 RAMAN光譜下，本發明的可吸干粒不會產生指示賦形劑(例如白胺酸)存在的特征高峰。在更多特定實施例中，包含白胺酸的干可吸粉末在RAMAN光譜下不產生特征白胺酸高峰(例如在 1340cm"1)。
如本申請案所述，本發明的一些粉末具有差的流動性質。甚至，令人^C訝地，這些粉末是具有高分散性。令人驚訝是因為已知粒子結塊或集結會負面影響流動性質與分散性。因此，未預期具有低流動特征的粒子會具有高分散性。
除了本申請描述的任何特征與性質之外，在任何組合中，可吸干粒可具有差的流動性但具有良好的分散性。例如，可吸干粒可具有Hausner Ratio大于1. 35 (例如1. 4或更高、1. 5或更高、1. 6或更高、1. 7或更高、1. 8或更高、1. 9或更高、2. 0或更高)，以及也具有l/4bar或0. ^ar為2或更小、1. 9或更小、1. 8或更小、1. 7或更小、1. 6或更小、1. 5或更小、1.4或更小、1.3或更小、1.2或更小、1. 1或更小，或約1.0。
除了本申請描述的任何特征與性質之外，在任何組合中，可吸干粒可具有溶液熱，并不是高放熱。較佳地，使用模擬肺液(如Moss，0. R. 1979中描述，Simulants of lung interstitial fluid。Health Phys. 36，447-448 ；或是在 Sun，G. 2001，Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal-containingparticulate matter. Am J Physiol Lung Cell MoI Physiol. 281, L807-L815),在等熱熱量計中，PH 7.4與371決定所述溶液熱。例如，可吸干粒的溶液熱放熱小于比氯化鈣二水合物的溶液熱，例如具有的溶液熱大于約-lOkcal/mol、大于約-9kCal/mol、 大于約-8kcal/mol、大于約-7kcal/mol、大于約-6kcal/mol、大于約-5kcal/mol、大于約-4kcal/mol、大于約-3kcal/mol、大于約-2kcal/mol、大于約-lkcal/mol，或約-IOkcal/ mol 至約 lOkcal/mol。
視需要，鹽配方可包含一或多其它試劑，例如祛痰劑、界面活性劑、抗生素、抗病毒劑、抗組織胺、咳嗽抑制劑、支氣管擴張劑、抗發炎劑、類固醇、疫苗、輔劑、化痰劑、巨分子、 有助于CF慢性維持的治療劑。
合適的祛痰劑范例包含MUC5AC與MUC5B黏液素、DNA_ase、 N-acetylcysteine (NAC)、半月光月安酸、nacystelyn、dornase alfa> gel sol in、月干素、月干素 it 酸鹽、P2Y2 促效劑(例如 UTP、INS365)、hypertonic saline 以及甘露醇。
合適的接口活性劑包含L-亞法-二棕櫚酰磷脂酰膽堿(“DPPC”)、雙磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰基磷脂酰絲胺酸(DPPS)、二硬脂酸磷脂酰膽堿(DSPC)、1，2-二硬酯酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、棕櫚酰油酰磷脂膽堿(POPC)、脂肪醇、聚氧乙烯月桂醇醚、表面活性脂肪酸、山梨醇酐三油酸酯(Span 85)、甘膽酸、表面素、poloxomers、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂與烷化糖。
視需要，鹽配方可包含抗生素。例如治療細菌性肺炎或VAT的鹽配方可更包括抗生素，例如巨內酯(例如阿奇霉素、克拉霉素以及紅霉素)、四環霉素(例如多西環素、替格環素)、氟化奎林酮(例如吉米沙星、左氧氟沙星、環丙沙星與莫西沙星)、頭芽孢菌素抗生素(例如頭孢曲松、頭孢噻肟酸、頭孢他啶、頭孢吡肟)、盤尼西林(例如阿莫西林、阿莫西林克拉維酸、安比西林、哌拉西林與替卡西林)，選擇性與β內酰胺酶抑制劑一起(例如舒巴克坦、他唑巴坦與克拉維酸)，例如安比西林-舒巴克坦、哌拉西林-他唑巴坦以及替卡西林與克拉維酸、氨基糖苷(例如阿米卡星、阿貝卡星、見大霉素、卡那徽素、新霉素、奈替米星、 巴龍霉素、rhodostreptomycin、鏈霉素、托普霉素與安痢霉素)、青霉烯或碳青霉烯(例如多尼培南、厄他培南、亞胺培南與美洛培南)、:單環內酰胺(例如氨曲南)、惡唑烷酮(例如利奈唑胺)、萬古霉素、糖肽抗生素(例如特拉萬星)、肺結核-分枝結核菌抗生素，以及類似物。
視需要，鹽配方可包含治療分枝桿菌感染的試劑，例如結核桿菌。用于治療分枝桿菌(例如結核桿菌)感染的合適試劑包含氨基糖苷(例如卷曲霉素、卡那霉素、鏈霉素)、氟化奎林酮(例如環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)、異煙胼與異煙胼類似物(例如乙硫異煙胺)、氨基水楊酸鹽、環絲氨酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、立泛霉素，以及類似物。
視需要，鹽配方可包含合適的抗病毒劑，例如奧司他韋、扎那米韋金剛烷胺或金剛乙胺、利巴韋林、丙氧鳥苷、纈更昔洛韋、foscavir, Cytogam (巨細胞病毒免疫球蛋白)、 普可那利、蘆平曲韋、帕利珠單抗、莫維珠單抗、賽達命、二十二烷醇、地諾替韋、西多福韋， 以及阿昔洛韋。鹽配方可包含合適的抗感冒劑，例如扎那米韋、奧塞米韋、金剛烷胺或金剛乙胺。
合適的給予包含克立馬汀、氮卓斯汀、氯雷他定、非索非那定，以及類似物。
合適的咳嗽抑制劑包含苯佐那酯、苯丙哌林、氯丁替諾、苯海拉明、右美沙芬、二丁奈磺酸、非屈酯、海罌粟堿、奧索拉明、二乙哌啶二酮、opiods例如可待因，以及類似物。
合適的支氣管擴張劑包含短作用的bete2促進劑、長作用的bete2促進劑(LABA)、 長作用的毒蕈堿拮抗劑(LAMA)、LABA與LAMA的組合、甲基黃嘌呤，以及類似物。合適的短作用beta2促進劑包含沙丁胺醇、腎上腺素、吡布特羅、左旋沙丁胺醇、異丙喘寧、maxair, 以及類似物。合適的LABAs包含沙美特羅、福莫特羅與異構物(例如阿福莫特羅)、克倫特羅、妥洛特-加龍省-加龍省-加龍省-加龍省羅、維蘭特羅(Revolair )、茚達特羅，以及類似物。LAMAs的范例包含噻托溴銨、甘羅溴銨、阿地溴銨、異丙托溴胺，以及類似物。LABA 與LAMA的組合范例包含茚達特羅與甘羅溴銨、茚達特羅與噻托溴銨，以及類似物。甲基黃嘌呤的范例包含茶堿以及類似物。
合適的抗發炎既包含白三烯抑制劑、PDE4抑制劑、其它抗發炎劑以及類似物。合適的三白烯抑制劑包含孟魯司特(半胱氨酸氨基三白烯抑制劑)以及類似物。合適的PDE4 抑制劑包含西洛司特、羅氟司特，以及類似物。其它的抗發炎劑包含奧馬珠單抗(抗IgE免疫球蛋白)、IL-13 以及 IL-13 受體抑制劑(例如 AMG-317、MILR1444A、CAT-354, QAX576、 IMA-638、Anrukinzumab、IMA-026、MK-6105、D0M-0910,以及類似物)、IL-4 與 IL-4 受體抑制劑(例如 Pitrakinra、AER-003、AIR-645、APG-201、D0M-0919，以及類似物)、IL-I 抑制齊[J，例如canakinumab、CRTh2受體拮抗體，例如AS) 1981 (來自AstraZeneca)、中心粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，例如AZD9668 (來自AstraZeneca)、P38激酶抑制劑，例如losmapimed， 以及類似物。
合適的類固醇包含皮質類固醇、皮質類固醇與LABAs的組合、皮質類固醇與LAMAs 的組合，以及類似物。合適的皮質類固醇包含布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、曲安奈德、倍氯米松、莫美他松、環索奈德、地塞米松，以及類似物。皮質類固醇與LABAs的組合包含沙美特羅與氟替卡松、福莫特羅與布地奈德、福莫特羅與氟替卡松、福莫特羅與莫美他松、茚達特羅與莫美他松，以及類似物。
合適的祛痰劑包含愈創甘油醚、愈創木酚磺酸、氯化銨、碘化鉀、泰洛沙泊、五硫化二銻，以及類似物。
合適的疫苗例如鼻吸入的感冒疫苗與類似物。
合適的巨分子包含蛋白質與大勝肽、多糖與寡糖，以及DNA與RN核苷酸分子及其具有治療、預防或診斷活性的類似物。蛋白質可包含抗體，例如單株抗體。核苷酸分子包含基因、反義分子，例如結合至互補DNA的SiRNAs、RNA或抑制轉錄或轉義的核糖體。
選擇用于系統應用的巨分子藥物抑鈣激素、紅細胞蛋白(ΕΡ0)、因子IX、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、生長荷爾蒙、胰島素、干擾素阿法、干擾素貝塔、干擾素加碼、黃體形成素釋放荷爾蒙(LHRH)、FSH、纖毛神經營養因子、生長荷爾蒙釋放因子(GRF)、類胰島素生長因子、胰島素調理素、白介素-1受體拮抗劑、 白介素-3、白介素_4、白介素-6、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、胸腺肽阿法-l、Ilb/IIIa 抑制劑、阿法-1抗胰蛋白酶、抗RSV抗體、帕利珠單抗、莫維珠單抗、ALN-RSV、囊性織維化穿膜調節(CFTR)基因、脫氧核糖核酸酶(DNase)、肝素、殺菌/滲透性增強蛋白(BPI)、抗巨細胞病毒(CMV)抗體、白介素-1受體拮抗劑，以及類似物。
有助于慢性維持CF的治療劑包含抗生素/大環內酯抗生素、支氣管擴張劑、吸入的LABAs以及促進氣道分泌清除的試劑。合適的抗生素/大環內酯抗生素范例包含托普霉素、阿奇霉素、環丙沙星、粘菌素，以及類似物。合適的支氣管擴張劑范例包含吸入的短作用 beta2促進劑，例如沙丁胺醇，以及類似物。合適的吸入LABAs范例包含沙美特羅、福莫特羅，以及類似物。合適的促進氣道分泌清除試劑包含阿法鏈道酶、高滲鹽，以及類似物。
通常較佳是可吸干粒與干粉不包含鹽類、賦形劑或分子量大于約 lkd(1000dalton,Da)的其它活性成分。例如，本發明的可吸粒子較佳不包含蛋白質、勝肽、 寡勝肽、核苷酸或分子量大于lKDa、大于約900Da、大于約800Da、大于約700Da或大于約 600Da的寡核苷酸。
由于本申請所述的可吸干粉與可吸干粒包含鹽，所以可吸濕。因此，理想是在條件下儲存或保持可吸干粉與可吸干粒，防止粉末水合作用。例如，如果要防止水合作用，儲存環境的相對濕度應該小于75%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于25%、小于20%、小于15%、小于10%或小于5%的濕度。可在這些條件下包裝可吸干粉與可吸干粒(例如在密封膠囊、發泡劑、小藥瓶中)。
本發明也關于根據本申請所述的方法制備饋送儲存溶液、乳狀液或懸浮液，以及噴霧干燥所述饋送儲存而產生的可吸干粉或可吸干粒。可使用(a)鈣鹽，例如乳酸鈣或氯化鈣，制備所述饋送儲存，重量含量至少約(例如用于制備饋送儲存的總溶質的)25%，以及(b)鈉鹽，例如檸檬酸鈉、氯化鈉或硫酸鈉，重量含量至少約(例如用于制備饋送儲存的總溶質的)1 %。視需要，可在所述饋送儲存中，加入一或多賦形劑，例如白胺酸，重量含量約(例如用于制備饋送儲存的總溶質的)74%或更少。例如，用于制備饋送儲存的鈣鹽的重量含量可以是制備所述饋送儲存總溶質的至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約50%、至少約60%或至少約70%。例如，用于制備饋送儲存的鈉鹽的重量含量可以是制備所述饋送儲存總溶質的至少約2 %、至少約3 %、至少約4 %、至少約5 %、至少約6 %、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約20%至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約55%或至少約65%。例如，加入所述饋送儲存的賦形劑可以是制備所述饋送儲存總溶質的至少約50%或更少、約30%或更少、約20%或更少、約10% 或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約或更少。
在一實施例中，可通過(1)制備饋送儲存，包括(a)干溶質，包含總干溶質總重百分比約10.0%的白胺酸、約35. 氯化鈣與約9%檸檬酸鈉，以及(a) —或多合適的溶劑，用于溶解所述溶質以及形成饋送儲存，以及( 噴霧干燥所述饋送儲存，得到本發明的可吸干粉或可吸干粒。在另一實施例中，可通過(1)制備饋送儲存，包括(a)干溶質，包含總干溶質總重百分比約10.0%的白胺酸、約58. 6%乳酸鈣與約31. 4%氯化鈉，以及(a) — 或多合適的溶劑，用于溶解所述溶質以及形成饋送儲存，以及( 噴霧干燥所述饋送儲存， 得到本發明的可吸干粉或可吸干粒。在另一實施例中，可通過(1)制備饋送儲存，包括(a) 干溶質，包含總干溶質總重百分比約10. 0%的白胺酸、約39. 6%氯化鈣與約50. 44%硫酸鈉，以及(a) —或多合適的溶劑，用于溶解所述溶質以及形成饋送儲存，以及( 噴霧干燥所述饋送儲存，得到本發明的可吸干粉或可吸干粒。在另一實施例中，可通過(1)制備饋送儲存，包括(a)干溶質，包含總干溶質總重百分比約10.0%的麥芽糊精、約58. 6%乳酸鈣與約31. 4%氯化鈉，以及(a) —或多合適的溶劑，用于溶解所述溶質以及形成饋送儲存，以及(2)噴霧干燥所述饋送儲存，得到本發明的可吸干粉或可吸干粒。如本申請案所述，可使用此技藝中已知的各種方法(例如靜態混合、大量混合)，用于混合溶質與溶劑，制備饋送儲存。視需要，可使用其它合適的方法混合。例如，所述饋送儲存可包含造成或促進混合的其它成分。例如，二氧化碳產生起泡或冒泡，因此可用于促進溶質與溶劑的物理混合。碳酸鹽或碳酸氫鹽的不同鹽類可促進相同效果，產生二氧化碳，可用于制備本發明的饋送儲存。
在較佳實施例中，本發明的可吸干粉或可吸干粒具有浮質特性，允許有效傳送可吸干粒至呼吸系統而不需使用推進物。
在一實施例中，可通過離子交換反應，產生本發明的可吸干粉或可吸干粒。在本發明的一些實施例中，兩種飽和或次飽和溶液送至靜態混合器中，在靜態混合之后，得到飽和或超飽和的溶液。較佳地，混合后的溶液是超飽和。所述兩種溶液可以是水溶液或有機溶液，但較佳為實質水溶液。而后靜態混合后溶液送至噴霧干燥器的霧化單元。在較佳實施例中，靜態混合后的溶液立即送至所述霧化單元。一些霧化單元范例包含二流體噴嘴、旋轉霧化器或是壓力噴嘴。較佳地，所述霧化器是二流體噴嘴。在一實施例中，所述二流體噴嘴是內部混合噴嘴，表示在離開最外部孔洞之前，氣體沖撞液體饋送。在另一實施例中，所述二流體噴嘴是外部混合噴嘴，表示在離開最外部孔洞之后，氣體沖撞液體饋送。
本發明的干粒可混合活性成分或與活性成分共同調配，維持本發明干粒與干粉的高分散性特性。
在一方面，二價陽離子鹽(例如鈣、鎂)可與非鈣活性劑共同調配，制造小的高分散性粉末，或大的多孔粒子。視需要，這些粒子可包含單價陽離子鹽(例如鈉、鉀)，以及視需要包含賦形劑(例如白胺酸、麥芽糊精、甘露醇、乳糖)。可在噴霧干燥之前，在單一粒子內混合這些成分(例如混合成一溶液、靜態混合成為兩種溶液)。
在另一方面，本發明的干粒是大的、多孔的，且可分散的。干粒的大小可表現為不同方式。粒子的VMAD是在5至30微米之間，或是在5與20微米之間，振實密度小于0. 5g/ cc，較佳是小于0. 4g/cc。
制備干粉與干粒的方法
可使用任何合適的方法制備可吸干粒與可吸干粉。制備可吸干粉與粒子的許多合適方法是習知的，并且包含單一與雙重乳化溶劑蒸發、噴霧干燥、研磨(例如氣流研磨)、混合、溶劑萃取、溶劑蒸發、相分離、簡單與復雜凝聚、接口間聚合作用、涉及使用超臨界二氧化碳(CO2)的合適方法以及其它合適的方法。可使用此技藝已知制造微顆粒或微膠囊的方法，制造可吸干粒。可在形成具有理想空氣動力性質(例如空氣動力學粒徑與幾何粒徑) 的可吸干粒的條件下，使用這些方法。視需要，可使用例如篩選的合適方法，選擇具有例如大小與密度理想性質的可吸干粒。
所述可吸干粒較佳是噴霧干燥的。合適的噴霧干燥技術描述例如K. Masters所著 "Spray Drying Handbook”，John ffiley&Sons,New York(1984)。通常，在噴霧干燥期間，來自例如加熱氣體或氮氣的熱氣的熱，用于把霧化連續液體饋送形成的溶劑滴狀物蒸發。視需要，用于制備干粒的噴霧干燥或其它儀器例如氣體研磨儀器，可包含同軸幾何粒子大小測量器，決定可吸干粒產生時的幾何粒徑，以及/或同軸空氣動力學粒子大小測定器，決定可吸干粒產生時的空氣動力學粒徑。
對于噴霧干燥而言，包含在合適溶劑(例如水性溶劑、有機溶劑、水性-有機混合物或乳狀物)產生的干粒成分的溶液、乳狀物或懸浮液通過霧化裝置而被分布至干燥容器中。例如，噴嘴或旋轉噴霧器可被用于分布所述溶液或懸浮液至所述干燥容器。例如，可使用具有4-或M-vaned輪的旋轉霧化器。適合旋轉霧化器或噴嘴的合適噴霧干燥器范例包含Mobile Minor Spray Dryer或Model PSD-I，皆是由Niro公司制造(丹麥)。實際的噴霧干燥條件可部分取決于噴霧干燥溶液或懸浮液的組成以及材料流速而變化。熟知此技藝的人士可基于所要干燥的溶液、乳狀物或懸浮液的組成、想要的粒子性質與其它因子，決定適當的條件。通常，噴霧干燥器的入口溫度約為100°C至約300°C，以及較佳為約220°C至約 285°C。噴霧干燥器出口溫度的變化取決于例如饋送溫度與要干燥的材料性質。通常，出口溫度約50°C至約150°C，較佳為約90°C至約120°C，或約98°C至約108°C。視需要，產生的可吸干粒可依體積大小劃分，例如使用篩子，或是依氣體動力大小劃分，例如使用氣旋，以及/ 或使用熟知此技藝的人士已知的技術，根據密度而分開。
為了制備本發明的可吸干粒，通常制備包含所要的干粉(例如饋送儲存)成分的溶液、乳狀物或懸浮液，在合適的條件下噴霧干燥。較佳地，饋送儲存中溶解或懸浮的固體濃度至少約lg/L、至少約2g/L、至少約5g/L、至少約10g/L、至少約15g/L、至少約20g/L、至少約30g/L、至少約40g/L、至少約50g/L、至少約60g/L、至少約70g/L、至少約80g/L、至少約90g/L，或至少約100g/L。可在合適溶劑中溶解或懸浮合適成分(例如鹽、賦形劑、其它活性成分)，制備單一溶液或懸浮液，而提供饋送儲存。可使用任何合適方法，例如大量混合干與/或液體成分，或靜態混合液體成分，制備所述溶劑、乳狀物或懸浮液，形成組合。而后，所述組合霧化產生小滴，被干燥而形成可吸干粒。較佳地，在靜態混合物中組合所述成分之后，立即進行霧化步驟。
在一范例中，使用噴霧干燥，制備包含檸檬酸鈣、氯化鈉與白胺酸的可吸干粒。制備第一相，包括檸檬酸鈉與白胺酸的水溶液。制備第二相，包括適當溶劑中的氯化鈣。視需要分別加熱一或兩種溶液，確保成分的溶解度。而后在靜態混合器中結合第一與第二相，形成組合。所述組合噴霧干燥形成可吸干粒。
可使用任何合適的溶劑，例如有機溶劑、水性溶劑或其混合物，制備饋送儲存或饋送儲存的成分。可使用的合適有機溶劑包含但不限于醇類，例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、 丁醇，或其它醇類。其它有機溶劑包含但不限于全氟碳化物、二氯甲烷、氯仿、醚、乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚，以及其它有機溶劑。可使用的共溶劑包含水溶劑與有機溶劑，例如但不限于上述的有機溶劑。水溶劑包含水與緩沖溶液。
饋送儲存或饋送儲存的成分可具有任何想要的pH、粘性或其它性質。視需要，pH 緩沖液可加入至溶劑或共溶劑，或加至形成的混合物。通常，混合物的PH范圍從約3至約 8。
可制造可吸干粒與干粉，而后例如使用過濾或用氣旋離心來分離可吸干粒與干粉，提供預先選擇的大小分布至粒子樣品。例如，樣品中超過約30%、超過約40%、超過約 50 %、超過約60 %、超過約70 %、超過約80 %或超過90 %的可吸干粒可具有在選擇范圍內的粒徑。一些比例可吸干粒的所選范圍可以是本申請所述任何的尺寸范圍，例如約0. 1至約3微米VMGD。
例如，可使用電區感應儀器，例如 Multisizer He, (Coulter Electronic, Luton, Beds，England)，或雷射繞射儀器，例如HELOS系統(Sympatec，I^rinceton，NJ)，量測可吸干粒的粒徑VMGD。量測粒子幾何粒徑的其它儀器是此技藝中已知的。樣品中可吸干粒的粒徑范圍取決因子，例如粒子組成與合成方法。可選擇樣品中可吸干粒的大小分布，允許理想沉積在呼吸系統的目標位置內。
實驗地，可使用飛行時間(TOF)量測決定氣體動力學粒徑。例如，可使用Model 3225 Aerosizer DSP粒子大小分析器(Amherst Process Instrument, Inc. ,Amherst,ΜΑ), 量測氣體動力學粒徑。Aerosizer量測個別可吸干粒在兩固定雷射束之間通過所需要的時間。
也可直接使用習知的重力沉淀方法，實驗決定氣體動力學粒徑，其中量測可吸干粒樣品沉淀一距離所需要的時間。量測質量中位數氣體動力學粒徑的間接方法包含安得森多級撞擊取樣器(Andersen Cascade Impactor)以及多階段液體沖撞器(MSLI)方法。量測粒子氣體動力學粒徑的方法與儀器是此技藝中已知的。
振實密度是量測定性粒子的包膜質量密度。統計等向形狀的粒子的包膜質量密度定義為粒子質量除以可包圍的最小球體包膜體積。可貢獻至低振實密度的特征包含不規則的表面質地與多孔結構。可使用熟知此技藝的人士已知的儀器量測振實密度，例如Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC)、GeoPyc 儀器(Micrometrics Instrument Corp. , Norcross, GA)或 SOTAX Tap Density Tester 型號 TD2(S0TAX Corp.，Horsham,PA)。可使用 1999年美國Pharmacopia convention,Rockville, MD,10th Supplement,4950-4951的USP總體密度與振實密度的方法，決定振實密度。
可使用細微粒子部分作為定性分散粉蜜的可吸功效的一種方法。細微粒子部分描述空中可吸干粒的大小分布。使用多級撞擊取樣器的重量分析是量測大小分布或空中可吸干粒細微粒子部分的一種方法。安得森多級撞擊取樣器(ACI)是八階段的取樣器可基于氣體動力學大小，把浮質分離成為九種不同的部分。每一個階段的大小區分是取決于ACI運作的流速。ACI建立包含一系列噴嘴(亦即氣體盤)的多階段，以及撞擊表面(亦即撞擊盤)。在每一階段，浮質流通過所述噴嘴，以及撞擊在所述表面。在大惰性浮質流中的可吸干粒會撞擊在所述盤上。較小的可吸干粒不具有足夠惰性撞擊在盤上，會維持在浮質流中， 并且被帶至下一階段。ACI的每一個連續階段在噴嘴中具有較高的浮質速度，因而可在每一個連續階段收集較小的可吸干粒。
視需要，兩階段崩潰ACI也可用于測量細微粒子部分。所述兩階段崩潰ACI是只由八階段ACI的最上面兩階段組成，允許收集兩個分離的粉末部分。特別地，校正兩階段崩潰ACI，因而在階段一收集的粉末部分包括可吸干粒具有氣體動力學粒徑小于5. 6微米以及大于3. 4微米。因而通過階段一且沉積在收集濾膜的粉末部分包括氣體動力學粒徑小于 3. 4微米的可吸干粒。此校正氣流約為60L/min。
已經說明FPF( < 5.6)關聯于可進入病患肺部的粉末部分，然而已經說明 FPF(<3. 4)關聯于達到病患身肺部的粉末部分。這些關聯提供定量指標，可用于顆粒優化。
ACI可用于接近釋出劑量，在本申請案中稱為重力回收劑量以及分析回收劑量。“重力回收劑量”定義為在所有階段濾膜上的粉末對名義劑量的比例。“分析回收劑量”定義為從所有階段，所有階段濾膜與ACI誘導埠，沖洗回收的粉末對名義劑量的比例。 FPF_TD( < 5. 0)是在ACI上粉末沉積低于5.0微米的內插量對名義劑量的比例。FPF_RD(<5. 0))是在ACI上粉末沉積低于5. 0微米的內插量對重力回收劑量或分析回收劑量的比例。
接近釋出劑量的另一方法是決定在干粉吸入器(DPI)使用后，有多少粉末離開容器，例如捕捉或是起泡。這考慮離開膠囊的百分比，但是不考慮沉積在DPI上的任何粉末。 釋出劑量是在吸入器啟動前膠囊劑量重量對吸入器啟動后膠囊重量的比例。這量測也可稱為膠囊是出粉末質量(CEPM)。
多階段液體沖撞器(MSLI)是另一個可用于量測細微粒子部分的裝置。多階段液體沖撞器運作原理與ACI相同，但ACI具有八階段，而MSLI具有五階段。因此，每一個MSLI 階段由乙醇濕潤玻璃熔塊組成，而非固體盤。所述濕潤階段用于防止當使用ACI時發生的粒子跳動。
本發明也是關于產生可吸干粉的方法，所述可吸干粉包括含有檸檬酸鈣或硫酸鈣的可吸干粒。所述方法包括a)提供第一液體饋送儲存，包括氯化鈣水溶液，以及第二液體饋送儲存，包括硫酸鈉或檸檬酸鈉水溶液；b)混合所述第一液體饋送儲存與第二液體饋送儲存，產生混合物，其中發生陰離子交換反應，產生包括硫酸鈣與氯化鈉或檸檬酸鈣與氯化鈣的飽和或超飽和溶液；c)噴霧干燥b)產生的所述飽和或超飽和的溶液，產生可吸干粒。 所述第一液體饋送儲存與第二液體饋送儲存可批次混合，或較佳是靜態混合。在一些實施例中，得到的混合物噴霧干燥，以及在混合，較佳是靜態混合，60分鐘內、30分鐘內、15分鐘內、10分鐘內、5分鐘內、4分鐘內、3分鐘內、2分鐘內、1分鐘內、45秒內、30秒內、15秒內、 5秒內霧化。
本發明也是關于使用本申請所述任何方法產生的可吸干粉或可吸干粒。
本發明的可吸干粒特征也在于可吸干粒包括的鹽類或賦形劑的化學穩定性。組成鹽類的化學穩定性可影響可吸粒子的重要特性，包含保存期限、適當儲存條件、可接受的給予環境、生物兼容性以及鹽類的有效性。可使用此技藝已知的技術評估化學穩定性。可用于評估化學穩定性的一技術范例是反相高效能液體層析(RP-HPLC)。本發明的可吸干粒包含通常穩定很長一段時間的鹽類。
視需要，本申請描述的可吸干粒與可吸粉末可更進一步被處理，增加穩定性。醫藥干粉的重要特性為是否在不同溫度與濕度條件皆為穩定。不穩定的粉末會從環境吸收潮濕以及結塊，因而改變粉末的粒子大小分布。
可使用賦形劑，例如麥芽糊精，產生更穩定的粒子與粉末。所述麥芽糊精可作為無定形相穩定劑，以及抑制成分從無定形轉換至結晶態。或者，可使用后處理步驟，用控制方式(例如在高濕度的袋式除塵器上)幫助粒子通過結晶化程序，如果在結晶化程序中形成結塊，得到的粉末更被進一步處理回復分散性，例如所述粒子通過氣旋打破所述結塊。其它可能的方法是優化造成制造粒子的制程條件，所述粒子更為結晶狀且因而更穩定。另一方法是使用不同的賦形劑或不同量的現有賦形劑，嘗試制造更穩定的鹽類形式。
本申請案描述的可吸干粒與干粉適合用于吸入治療。所述可吸干粒可制造成為具有適當的材料、表面粗糙度、粒徑與振實密度，定位傳送至呼吸系統的選擇區域，例如深肺部或中心氣道。例如，較高義度或較大的可吸干粒可用于上氣道傳送，或是樣品中不同大小的可吸干粒的混合物具有相同或不同配方，可在一次給予中，給予標定肺部的不同區域。
為了關聯在不同吸入流速、體積與從不同阻力吸入器的粉末分散，可計算進行吸入調動所需要的能量。可從方程式E = R2Q2V計算吸入能量，其中E是吸入能量焦耳，R是吸入阻力為kPa"2/LPM，Q是穩定流速L/min，以及V是吸入氣體體積L。
使用Clarke 等人(Journal of Aerosol Med, 6 (2)，p. 99-110，1993)的方法量測最大吸氣流速(PIFR)值，兩吸入器阻力0. 02與0. 055kPal/2/LPM，流速Q，吸入體積2L，基于FDA對于干粉吸入器的指南文件與Tiddens等人(Journal of Aerosol Med, 19, (4), p. 456-465,2006)的文章，所述文章作者發現通過許多的PDIs，成人平均吸入體積2. 2L，因此預估健康的成人可達到的吸入能量范圍從2. 9至22焦耳。
預估輕微、中度與嚴重成人COPD病患可分別達到吸入能量5. 1至21焦耳、5. 2至 19焦耳，以及2. 3至18焦耳。這是再次基于使用PIFR值，方程式中流速Q是吸入能量。 每一組的PIFR是吸入使用的吸入器阻力的函數。使用Broeders等人(Eur Respir J，18， p. 780-783,2001)預估通過兩個干粉吸入器阻力0. 021與0. 032kPal/2/LPM的最大與最小可達的PIFR。
同樣地，基于Broeders等人對于COPD族群與PIFR數據的相同假設，預估成人氣喘可以達到吸入能量7. 4至21焦耳。
例如，健康成人、成人COPD病患以及氣喘病患應可提供足夠吸入能量吸空且分散本發明的干粉配方。例如，發現25毫克劑量的配方III只需要0. 16焦耳吸在單一吸入中吸出填充量的80%，所述單一吸入是由Dv50說明的在1微米內較高吸入能量解結塊。計算上述所有成人病患族群，可達到超過2焦耳，超過更高吸入能量所需要的程度。
本發明的優點是產生的粉末可以在大范圍流速分散良好，以及相對地流速獨立。 本發明的干粒與粉末可使廣大病患族群使用簡單被動的DPI。
方法
技術領域：
本發明的可吸干粉與可吸干粒用于給予至呼吸道。本發明的干粉與干粒可給予至有需要的個體，治療呼吸(例如肺部)疾病，例如氣喘、氣道高反應性、季節性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化與類似疾病，以及用于治療與/或預防這些慢性疾病的急性惡化，例如由病毒感染(例如感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎間質病毒、腸病毒、伊科病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒以及類似物)、細菌感染(例如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、伯克霍德菌、無乳鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、黏膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉漿菌肺炎、嗜肺軍團桿菌、沙雷氏桿菌、結核桿菌、百日咳桿菌，以及類似物)、真菌感染(例如莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、耶氏肺孢子蟲、粗球霉菌，以及類似物)或寄生蟲感染(例如弓漿蟲、糞類圓線蟲，以及類似物)，或環境過免原與刺激物(例如空氣過敏原，包含花粉與貓皮屑、空運粒子，以及類似物)引起的惡化。
本發明的干粉與干粒可給予至有需要的個體，用于治療與/或預防與/或減少呼吸道感染疾病的接觸傳染原，例如肺炎(包含小區性肺炎、院內肺炎(院內肺炎，HAP、健康照護相關肺炎，HCAP)、呼吸器相關肺炎(VAP))、呼吸器相關支氣管炎(VAT)、支氣管炎、哮吼(例如插管后哮吼，以及感染性哮吼)、肺結核、流行性感冒、一般感冒，以及病毒感染(例如感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎間質病毒、腸病毒、伊科病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒以及類似物)、細菌感染(例如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、黏膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉漿菌肺炎、嗜肺軍團桿菌、沙雷氏桿菌、結核桿菌、 百日咳桿菌，以及類似物)、真菌感染(例如莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、耶氏肺孢子蟲、 粗球霉菌，以及類似物)或寄生蟲感染(例如弓漿蟲、糞類圓線蟲，以及類似物)，或環境過免原與刺激物(例如空氣過敏原、空運粒子，以及類似物)。可給予可吸干粒與干粉，改變呼吸道(例如氣道內襯液體)與下方組織(例如呼吸道表皮)的黏膜內襯的生物性質。例如，這些性質包含黏膜表面的成膠、黏膜內襯的表面張力、黏膜內襯的表面彈性與/或黏性、黏膜內襯的整體彈性與/或黏性。不希望結合特定理論，相信本申請描述的可吸干粒或干粉以及方法產生的好處(例如治療與預防功用)，來自于給予可吸干粒或干粉之后，呼吸道(例如肺黏膜或氣道內襯液體)中鈣陽離子(可吸干粒或干粉中鈣鹽提供的Ca2+)增加。可給予可吸干粉與干粒，增加黏液纖毛清除的速度。清除微生物與吸入的粒子是氣道的重要功能，防止呼吸感染以及潛在毒害劑的暴露或系統吸收。這表現為表皮黏膜分泌的整體功能，以及氣道表面存在的免疫反應細胞。這顯著包含表皮細胞氣道表面的纖毛， 作用是同時擺動近側傳輸(往嘴部)重迭的液體黏膜層，離開氣道并且吞下或咳出。可給予可吸干粉與干粒，協助這些功能。增加表面黏彈性，可吸干粉與干粒保留微生物與粒子在氣道黏膜層表面，宿主不會得到系統暴露。高滲的干粉與干粒包含水/液體傳輸在氣道表皮細胞外，使周邊纖毛液體層黏性較低，以及使得纖毛擺動更有效移動與清除重迭的黏膜層。干粒與干粉包含鈣鹽做為醫藥活性劑，也造成纖毛擺動頻率與纖毛收縮力增加，因而增加重迭粘膜流的清除速度。用已建立的技術量測黏膜纖毛清除，在溶液中使用安全、吸入的輻射同位素制備 (例如Technitium(99mTc)),定量量測清除的功能與速度。使用外部閃爍造影術，定量量測輻射同位素。連續量測數小時，可評估清除速度以及藥物相較于基線/控制組值的效果。在一些方面，本發明是治療肺部疾病的方法，例如氣喘、氣道高反應性、季節性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化與類似疾病，包括對有需要的個體的呼吸道，給予有效量的可吸干粒或干粉，如本申請案所述。在其它方面，本發明是用于治療或預防慢性肺病急性惡化的方法，例如氣道高反應性、季節性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化與類似疾病，包括對有需要的個體的呼吸道，給予有效量的可吸干粒或干粉，如本申請案所述。在其它方面，本發明是用于治療、預防感染性疾病與/或減少感染性疾病的接觸傳染，包括對有需要的個體的呼吸道，給予有效量的可吸干粒或干粉，如本申請案所述。使用任何合適的方法，例如滴注技術，以及/或吸入裝置，例如干粉吸入器(DPI) 或計量劑量吸入氣(MDI)，對有需要的個體的呼吸道，給予有效量的可吸干粒與干粉。有許多DPI，例如美國專利4，995，385與4，069，819揭露的吸入器、Spinhaler (Fisons, Loughborough, U. K. ) > Rotahalers 、Diskhaler 與 Diskus (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park,North Carolina)、FlowCapss (Hovione,Loures,Portugal)、 Inhalators (Boehringer-Ingelheim, Germany)、Aerolizer (Novartis, Switzerland)以及其它熟知此技藝的人士已知的吸入器。通常，吸入裝置可傳送單一吸入最大量的干粉或干粒，這與起泡劑的能力有關，膠囊(例如尺寸 000、00、0E、0、1、2、3 與 4，個別體積容量為 1. 37ml、950 μ 1、770 μ 1、680 μ 1、 480μ 1、360μ 1、270μ 1與200μ 1)，或是在吸入器內包含干粒或干粉的其它裝置。因此，傳
送想要的劑量或有效量需要兩次或多次吸入。較佳地，給予有需要個體的每一劑量包含有效量的可吸干粒或干粉，并且使用不超過4次吸入來進行給予。例如，可在單一吸入或2、3 或4次吸入給予每一劑量的可吸干粒或干粉。較佳是在單一、使用呼吸活化的DPI的呼吸活化步驟中給予可吸干粒與干粉。當使用此裝置型式時，個體的吸入能量分散可吸干粒且把可吸干粒送至呼吸道。可使用吸入傳送可吸干粒或干粉至呼吸道內所要的區域，如本申請案所述。已知具有氣體動力學粒徑約1微米至約3微米的粒子可被傳送至深肺部。例如可傳送從約3微米至約5微米的較大氣體動力學粒徑至中心與上方氣道。相信當給予包含二價金屬鹽做為活性成分的一些干粉時，至少一些可吸干粉會沉積在口腔并且產生令人不悅的“鹽嘴”感受。可想象這感受可造成病患不服從治療指示，或是中斷治療。本發明可吸干粉的優點是小且為高可分散性，因此減少在口腔中的沉積，以及減少或防止令人不悅的鹽嘴感受發生。關于干粉吸入器，口腔沉積是由鈍化沖擊主導，以及由浮質燃燒數(aerosol' s Stokes number)定性(DeHaan 等人 Journal of Aerosol Science，35 (3)，309-331，2003)。 關于均等吸入器幾何，呼吸圖案或口腔幾何、燃燒數目以及口腔沉積，主要是受到吸入粉末的氣體動力決大小影響。因此，對于粉末口腔沉積有貢獻的因子包含個別顆粒的大小分布以及粉末的可分散性。如果個別顆粒的MMAD太大，例如大于5微米，則會有增加比例的粉末沉積在口腔中。同樣地，如果粉末具有不良的可分散性，這表示顆粒會離開干粉吸入器， 并且進入口腔成為結塊。結塊的粉末會進行氣體動力學如同結塊大的個別顆粒，因此即使個別粒子是小的(例如MMAD為5微米或更小)，吸入粉末的大小分布可具有MMAD大于5微米，造成口腔沉積增加。因此，理想的是具有小粒子的粉末(例如MMAD為5微米或更小，例如1至5微米之間)，以及高可分散性(例如l/4bar或0. 5/4bar為2，以及較佳是小于1. 5)。更佳是可吸干粉包括具有可吸干粒，MMAD在1至4微米之間或1至3微米之間，以及具有l/4bar小于1. 4或小于1. 3，以及較佳是小于1. 2。使用HELOS系統，在Ibar量測粒子的絕對幾何粒徑并不是關鍵，但書是粒子的包膜密度足夠，因而MMAD是上述范圍其中之一，其中MMAD是VMGD乘以包膜密度的平方根 (MMAD = VMGD*sqrt (包膜密度))。如果要使用固定體積劑量容器傳送高單位劑量的鹽， 則要較高包膜密度的粒子。高包膜密度允許有更多量的粉末包含在固定體積劑量的容器中。較佳的包膜密度是大于0. lg/cc、大于0. 25g/cc、大于0. 4g/cc、大于0. 5g/cc以及大于
0.6g/CC0本發明的可吸干粉與粒子可用于組合物中，適合用于通過呼吸系統的藥物傳送。 例如，這些組合物可包含混合本發明可吸干粒與一或多其它干粒或粉末，例如包含另一活性劑的干粒或粉末，或是由實質一或多醫藥可接受的賦形劑組成。適合用于本發明方法中的可吸干粉與干粒可通過上氣道(亦即口咽與喉頭)、下氣道，包含氣管而后分岔進入支氣管與細支氣管，以及通過端細支氣管，依序分為呼吸細支氣管，導入最終呼吸區域，肺泡或深肺部。在本發明的一實施例中，大部分的可吸干粉或粒子沉積在深肺部。在本發明的另一實施例中，主要傳送至中心氣道。在另一實施例中，傳送至上氣道。在呼吸周期的不同部分(例如在中期呼吸的氣流)，使用吸氣傳送本發明可吸干粒或干粉。本發明干粉與干粒的高可分散性的優點是標定沉積在呼吸道的能力。例如，噴霧溶液的呼吸控制傳送是液體浮質傳送最近的發展(Dalby等人in Inhalation Aerosols, edited by Hickey 2007，p. 437)。在此范例中，只在乎吸周期的一些部分過程中釋放噴霧溶液小滴。關于深肺部傳送，在吸入周期的開始釋放小滴，然而關于中心氣道沉積，是在吸入稍后釋放。本發明的高可分散性粉末提供優點，用于標定在呼吸周期中藥物傳送的時機以及在人類肺部中的位置。由于本發明的可吸干粉可快速分散，例如在典型吸入的部分內，所以可控制粉末分散時機，在吸入的特定時間傳送吸入物。有高分散性的粉末，吸入物的完整劑量可在吸入的開始部分分散。雖然病患的吸入流速跳至高峰吸氣流速，但是高分散性粉末在跳起的開始已經分散，以及可在吸入的第一部分完全分散劑量。由于在吸入開始所吸入的氣體會換氣深入肺部，所以較佳是把大部分吸入物分散至吸入的第一部分中用于肺部沉積。同樣地，關于中心沉積，可由接近中期至后期的吸入劑量的快速分散而達到在高濃度分散吸入物至空氣中，使中心氣道換氣。這可由許多機械與其它裝置而完成，例如由時間、壓力或流速操作的開關，只在開關條件成立后，轉換病患吸入的空氣為分散的粉末。可選擇吸入物劑量、配方與傳送系統，用于特定治療應用，如本申請案所述，例如 Gonda，I. “吸入物用于傳送治療與診斷劑至呼吸道”in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，6 :273-313 (1990)；以及 Moren，“吸入物劑量形式與配方” in Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy,Moren,等人 Eds. ,Esevier, Amsterdam(1985)。如本申請案所述，相信可吸干粒與干粉的治療與預防效果是給予可吸干粒與干粉之后，在呼吸道(例如肺)中鈣量增加的結果。因此，由于提供的鈣量變化取決于選擇的特定鹽類，所以劑量可基于所要傳送至肺部的鈣量。例如，一莫耳的氯化鈣(CaCl2)解離提供一莫耳的Ca2+，但是一莫耳檸檬酸鈣可提供三莫耳的Ca2+。通常，有效量的醫藥配方傳送劑量約0. OOlmg Ca+2/kg體重/劑量至約^iig Ca+2/ kg體重/劑量、約0. 002mg Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 005mg Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約60mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約50mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約40mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約30mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約20mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約IOmg Ca+Vkg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約5mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 02mg Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 03mg Ca+2/kg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg體重/劑量、約0. (Mmg Ca+Vkg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 05mg Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Img Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. ImgCa+Vkg體重/劑量至約Img Ca+2/kg體重/劑量、約0. Img Ca+2/kg體重/劑量至約0. 5mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 2mg Ca+2/kg體重/劑量至約0. 5mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 18mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. OOlmg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 005mg Ca+2/kg體重/劑量、約 0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量、約0. 02mg Ca+2/kg體重/劑量或約0. 5mg Ca+2/kg體重/劑量。在一些實施例中，傳送至呼吸道(例如肺、呼吸氣道)的鈣量是約0. OOlmg Ca+2/kg 體重/劑量至約ang Ca+Vkg體重/劑量、約0. 002mg Ca+2/kg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg 體重/劑量、約0. 005mg Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/ kg體重/劑量至約ang Ca+2/kg體重/劑量、約O.Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約60mg Ca+2/ kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約50mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約40mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約 30mg Ca+2/kg體重/劑量、約O.Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約20mg Ca+2/kg體重/劑量、約 0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約IOmg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約5mg Ca+2/kg體重/劑量、約O.Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg體重/劑量、 約0.02mg Ca+2/kg體重/劑量至約ang Ca+2/kg體重/劑量、約0. 03mg Ca+2/kg體重/劑量至約ang Ca+2/kg體重/劑量、約0.(Mmg Ca+2/kg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg體重/劑量、 約0. 05mg Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Img Ca+2/kg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Img Ca+2/kg體重/劑量至約Img Ca+2/kg體重/劑量、 約0. Img Ca+Vkg體重/劑量至約0. 5mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 2mg Ca+2/kg體重/劑量至約 0. 5mg Ca+2/kg 體重 / 劑量、約 0. 18mg Ca+2/kg 體重 / 劑量、約 0. OOlmg Ca+2/kg 體重 / 劑量、約 0. 005mg Ca+2/kg 體重 / 劑量、約 0. Olmg Ca+2/kg 體重 / 劑量、約 0. 02mg Ca+2/kg 體重/劑量或約0. 5mg Ca+2/kg體重/劑量。在其它實施例中，傳送至上呼吸道(例如鼻腔)的鈣量是約0. OOlmg Ca+2/kg體重 /劑量至約ang Ca+2/kg體重/劑量、約o.ooang Ca+2/kg體重/劑量至約ang Ca+2/kg體重/ 劑量、約0. 005mg Ca+2/kg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重 /劑量至約ang Ca+Vkg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約60mg Ca+2/kg體重 /劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約50mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約40mg &+71^體重/劑量、約0.011^ Ca+2/kg體重/劑量至約30mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約20mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg 體重/劑量至約IOmg Ca+Vkg體重/劑量、約0. Olmg Ca+2/kg體重/劑量至約5mg Ca+2/kg 體重/劑量、約0. Olmg Ca+Vkg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg體重/劑量、約0. 02mg Ca+2/kg 體重/劑量至約ang Ca+2/kg體重/劑量、約0.03mg Ca+2/kg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg 體重/劑量、約0. (Mmg Ca+Vkg體重/劑量至約2mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 05mg Ca+2/ kg體重/劑量至約ang Ca+2/kg體重/劑量、約0. Img Ca+2/kg體重/劑量至約^ig Ca+2/kg 體重/劑量、約0. Img Ca+Vkg體重/劑量至約Img Ca+2/kg體重/劑量、約0. Img Ca+2/kg 體重/劑量至約0. 5mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. 2mg Ca+2/kg體重/劑量至約0. 5mg Ca+2/ kg體重/劑量、約0. 18mg Ca+2/kg體重/劑量、約0. OOlmg Ca+2/kg體重/劑量此外，當可吸干粒與干粉包含鈉鹽時，可吸干粒與干粉的給予量足以傳送劑量約 0. OOlmg NaVkg體重/劑量至約IOmg Na+/kg體重/劑量，或約0. Olmg Na+/kg體重/劑量至約IOmg NaVkg體重/劑量，或約0. Img Na+/kg體重/劑量至約IOmg Na+/kg體重/劑量，或約1. Omg NaVkg體重/劑量至約IOmg Na+/kg體重/劑量，或約0. OOlmg Na+/kg體重/劑量至約Img NaVkg體重/劑量，或約0. Olmg Na+/kg體重/劑量至約Img Na+/kg體重/劑量，或約0. Img NaVkg體重/劑量至約Img Na+/kg體重/劑量，或約0. 2mg Na+/kg 體重/劑量至約0. 8mg NaVkg體重/劑量，或約0. 3mg Na+/kg體重/劑量至約0. 7mg Na+/ kg體重/劑量，或約0. 4mg NaVkg體重/劑量至約0. 6mg Na+/kg體重/劑量。在一些實施例中，傳送至呼吸道(例如肺、呼吸氣道)的鈉量是約0. OOlmg Na+/kg 體重/劑量至約IOmg NaVkg體重/劑量，或約0. Olmg Na+/kg體重/劑量至約IOmg Na+/ kg體重/劑量，或約0. Img NaVkg體重/劑量至約IOmg Na+/kg體重/劑量，或約1. Omg NaVkg體重/劑量至約IOmg Na+/kg體重/劑量，或約0. OOlmg Na+/kg體重/劑量至約 Img NaVkg體重/劑量，或約0. Olmg Na+/kg體重/劑量至約Img Na+/kg體重/劑量，或約 0. Img NaVkg體重/劑量至約Img Na+/kg體重/劑量，或約0. 2mg Na+/kg體重/劑量至約 0. 8mg NaVkg體重/劑量，或約0. 3mg Na+/kg體重/劑量至約0. 7mg Na+/kg體重/劑量， 或約0. 4mg NaVkg體重/劑量至約0. 6mg Na+/kg體重/劑量。在一些實施例中，傳送至上呼吸道(例如鼻腔)的鈉量是約0. OOlmg Na+/kg體重/ 劑量至約IOmg NaVkg體重/劑量，或約0. Olmg Na+/kg體重/劑量至約IOmg Na+/kg體重 /劑量，或約0. Img NaVkg體重/劑量至約IOmg Na+/kg體重/劑量，或約1. Omg Na+/kg體重/劑量至約IOmg NaVkg體重/劑量，或約0. OOlmg Na+/kg體重/劑量至約Img Na+/kg 體重/劑量，或約0. Olmg NaVkg體重/劑量至約Img Na+/kg體重/劑量，或約0. Img Na+/ kg體重/劑量至約Img NaVkg體重/劑量，或約0. 2mg Na+/kg體重/劑量至約0. 8mg Na+/ kg體重/劑量，或約0. 3mg NaVkg體重/劑量至約0. 7mg Na+/kg體重/劑量，或約0. 4mg NaVkg體重/劑量至約0. 6mg Na+/kg體重/劑量。提供所要的治療效果，劑量之間合適的間隔可決定于癥狀(例如感染)的嚴重性、 個體的整體狀況以及個體對于可吸干粒與干粉的耐受度，以及其它考慮。基于這些與其它考慮，臨床醫師可決定劑量之間的適當間隔。通常，是需要而定，一天給予可吸干粒與干粉一次、兩次或三次。視需要或有指示，本申請案所述的可吸干粒與干粉可和一或多其它治療劑一起給予。可用任何合適路徑給予其它治療劑，例如口服、非口服(例如靜脈內、動脈內、肌肉內或皮下注射)、局部、吸入(例如支氣管內、鼻內或口服吸入、鼻內滴)、直腸、陰道，以及類似方法。可在另一治療劑給與前、實質同時或之后，給予所述可吸干粒與干粉。較佳地，給予可吸干粒與干粉以及其它治療劑，提供醫藥活性實質重復。本申請案描述可吸干粉與可吸干粒提供的另一優點是由于粒子潮濕生長，劑量效率增加成為肺部內粒子吸濕生長的結果。關于體內沉積狀況，部分無定形的傾向以及本發明高鹽組合物在升高濕度吸水也是優點。由于在高濕度的快速吸水，這些粉末配方可進行吸濕生長，當運送至肺部中，從呼吸道中潮濕氣體吸收水分。在運用至肺中的過程，這可造成有效氣體動力學粒徑增加，更促進在氣道中的沉積。范例以下列示以下范例使用的材料與來源。氯化鈣二水合、乳酸鈣五水合、氯化鈉、 L-白胺酸、麥芽糊精、甘露醇、乳糖與海藻糖是取得自Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO) 或 Spectrum Chemicals (Gardena，CA)、硫酸鈉取得自 EMD Chemicals (Gibbstown，NJ)、Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO)或 Spectrum Chemicals (Gardena，CA)；以及檸檬酸鈉二水合得自 J. Τ. Baker (Phillipsburg, NJ)、Mallinckrodt Baker (Phi 11 ipsburg，NJ) 或 Spectrum Chemicals (Gardena，CA)。超純水得自于水純化系統(Millipore Corp., Billerica, ΜΑ)。方法幾何或體積粒徑。使用雷射繞射技術決定體積中位數粒徑(x50)也稱為體積中位數幾何粒徑(VMGD)。HELOS繞射儀與RODOS干粉分散氣組成的設備(Sympatec，Inc., Princeton,NJ)。R0D0S分散氣施加剪力至粒子樣品，這是由進入的壓縮干燥氣體的調節壓力(典型設定在l.Obar，孔洞環壓力設定在7mbar)控制。可變化壓力設定，改變用于分散粉末的能量大小。例如，調節壓力可以是0. 2bar至4. Obar ；以及孔洞環壓力可以是5. OOmbar 至115. OOmbar。粉末樣品從微鏟分散至R0D0S漏斗。分散粒子通過激光束，典型使用R2鏡片與一連串偵測器收集產生的繞射光圖案。而后使用Fraimhofer繞射模式，基于在較大角度的較小粒子繞射光，整體繞射圖案翻譯成為體積為基礎的粒子大小分布。也使用此方法決定體積平均值幾何粒徑的幾何標準偏差(GSD)。細微粒子部分。用MK-II 1 ACFM安得森多級撞擊取樣器(Andersen Cascade Impactor) (Copley Scientific Limited, Nottingham, UK)評估從吸入器裝置分散的粉末的氣體動力學性質。在控制的環境條件中，18至25°C以及相對濕度(RH)在20與40%之間，操作儀器。所述儀器是由八階段組成，基于慣性沖擊分離吸入的粒子。在每一階段，吸入流通過一組噴嘴，撞擊在對應的沖擊板上。具有足夠小慣性的粒子會持續與吸入流至下一階段，而剩下的粒子會沖擊在板上。在每一個連續階段，吸入粒子高速通過噴嘴，并且氣體動力學較小的粒子被控制在板上。在吸入粒子通過最后階段之后，濾膜收集保留的最小粒子。而后可進行重力與/或化學分析，決定粒子大小分布。也使用短堆棧多級撞擊取樣器。用于較少的勞力時間，評估兩個氣體動力學粒子大小切點。使用此崩潰多級撞擊取樣器，除了建立細微與粗糙粒子部分需要的階段外皆可省略。使用的沖擊技術可收集兩個或八個分開的粉末部分。大約一半填充粉末的膠囊 (HPMC，Size 3 ；Shionogi Qualicaps, Madrid, Spain)放置在手持的呼吸啟動的干粉吸入器(DPI)裝置，高阻力RS-OlDPI (Plastiape，Osnago, Italy)。膠囊被戳破，粉末被吸通過多級撞擊取樣器，操作流速60. OL/min達2. Os。在此流速，八階段校正的分界粒徑為8. 6、 6. 5,4. 4,3. 3,2. OU. UO. 5以及0. 3微米，以及關于使用短堆棧多級撞擊取樣器的兩階段， 分界粒徑是5. 6微米與3. 4微米。在裝置中放置濾膜收集每部分，以及用重力量測或HPLC 化學量，決定測沖擊在濾膜上的粉末量，如表所示。計算少于或等于有效分界氣體動力學粒徑的粉末總計量(FPF_TD)的細微粒子部分，從撞擊取樣器所要階段回收的粉末質量除以膠囊中的總粒子質量。結果顯示為細微粒子部分小于5. 6微米(FPF < 5. 6微米)，以及細微粒子部分小于3. 4微米(FPF < 3. 4微米)。可相對于回收的或發散的粉末劑量計算細微粒子部分，從撞擊取樣器所要階段回收的粉末質量除以回收的總粒子質量。氣體動力學粒徑。使用安得森多級撞擊取樣器得到的信息，決定質量中位數氣體動力學粒徑(MMAD)。計算每一階段的階段分界粒徑的累積質量，以及用回收的粉末劑量正常化。而后在百分之五十范圍內的階段分界粒徑，用內插法計算粉末的MMAD。發散劑量。使用從安得森多級撞擊取樣器得到的信息，決定粉末的發散性質量測。在開始時記錄填充膠囊的重量，并且在完成運作后記錄最終的膠囊重量。重量差代表從膠囊發散的粉末量(CEPM或膠囊發散的粉末重量)。發散劑量的計算是從膠囊發散的粉末量除以膠囊中最初的總粒子質量。振實密度。使用兩種方法，測量振實密度。(1)初始使用需要較少粉末量的修飾方法,依循USP<616>以及用1. 5cc微離心管(Eppendorf AG, Hamburg, Germany)容納所述粉末。(2)使用USP<616>，使用IOOcc刻度筒。熟知此技藝的人士知道用于量測振實密度的儀器包含但不限于雙重平臺微處器控制的振實密度測試器(Vankel，Cary，NC)或是GeoPyc 儀器(Micrometrics Instrument Corp.，Norcross，GA)。振實密度是包膜質量密度的標準量測。等向顆粒的包膜質量密度定義為粒子質量除以可被包圍的最小球體包膜體積。掃描式電子顯微鏡檢查(SEM)。使用FEI Quanta 200掃描式電子顯微鏡(Hillsboro，Oregon)配備 Everhart Thornley(ET)偵測器，進行 SEM。分別使用 xTm(v. 2. 01)與XT Docu (v. 3. 2)軟件，收集與分析影像。使用NIST可追蹤標準證實放大。 在鋁支撐的碳黏片上放置小量，制備每一樣品用于分析。而后使用Cressington 108自動濺射鍍膜儀在約20mA與0. 13mbar (Ar)濺鍍Au/Pd在每一樣品75秒。在每一影像底部的信息帶上，顯示數據采集參數。基于初始數據計算每一影像的放大。重新尺寸化之后，每一影像下方部分的規模帶是正確的，以及當使用尺寸確認時需要被使用。用于噴霧干燥的液體饋送儲存制備。噴霧干燥均質粒子需要有興趣的成分被溶解在溶液中或是懸浮在均勻與穩定的懸浮液。一些鈣鹽，例如氯化鈣、醋酸鈣與乳酸鈣，是可溶于水，制備合適的噴霧干燥溶液。然而，其它鈣鹽，例如硫酸鈣、檸檬酸鈣與碳酸鈣，在水中是低溶解性。范例鈣鹽在水中的溶解度，如表1所示。這些低溶解性的結果，需要配方饋送儲存發展工作，制備可被噴霧干燥的溶液或懸浮液。這些溶液或懸浮液包含在適當溶劑中的鹽類組合物，典型為水，但也可以是乙醇與水混合物，或本申請案說明書中所述的其它溶劑。 表1在水中的鈣鹽溶解度
權利要求
1.一種可吸干粉，包括具有二價金屬陽離子鹽的可吸干粒；其中所述二價金屬陽離子鹽提供二價金屬陽離子量是所述干粒重量的約5%或更多，以及其中所述可吸干粒具有體積中位數幾何粒徑(VMGD)約10微米或更小，以及雷射繞射(R0D0S/HEL0S系統)量測的可分散性比例(l/4bar)小于約2。
2.如權利要求1的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有體積中位數幾何粒徑(VMGD) 約0.5微米或更小。
3.如權利要求1或2的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有雷射繞射(R0D0S/HEL0S 系統)量測的可分散性比例(l/4bar)小于約1.5。
4.如權利要求1或2的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉更包括單價鹽，提供單價陽離子量是所述粒子重量的約6%或更多。
5.如權利要求1-4中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有至少45%是小于 5. 6微米的細微粒子部分(FPF)。
6.如權利要求1-4中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有至少30%是小于 3. 4微米的細微粒子部分(FPF)。
7.如權利要求1-4中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有至少45%是小于 5. 0微米的細微粒子部分(FPF)。
8.如權利要求1或7任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有質量中位數氣體動力學粒徑(MMAD)約5微米或更小。
9.如權利要求1-8中任一項的所述可吸干粉，其中所述二價金屬陽離子鹽具有在水中溶解度> 0. 5g/L。
10.如權利要求1-9中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粒不包含磷酸鈣。
11.如權利要求1-10中任一項的所述可吸干粉，其中所述二價金屬陽離子對于所述二價金屬陽離子鹽的分子量比例大于約0. 1。
12.如權利要求1-10中任一項的所述可吸干粉，其中所述二價金屬陽離子對于所述二價金屬陽離子鹽的分子量比例大于約0. 16。
13.如權利要求1-12中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉更包括至少一醫藥可接受的賦形劑。
14.如權利要求13的所述可吸干粉，其中所述至少一賦形劑存在量約<20%重量，以及包括白胺酸。
15.如權利要求13的所述可吸干粉，其中所述至少一賦形劑存在量約<50%重量，以及包括白胺酸。
16.如權利要求13的所述可吸干粉，其中所述至少一賦形劑存在量約<20%重量，以及包括麥芽糊精或甘露醇。
17.如權利要求13的所述可吸干粉，其中所述至少一賦形劑存在量約<50%重量，以及包括麥芽糊精或甘露醇。
18.如權利要求1-17中任一項的所述可吸干粉，其中所述二價金屬鹽是選自鎂鹽與鋇Τττ . ο
19.如權利要求1-17中任一項的所述可吸干粉，其中所述二價金屬陽離子鹽是鈣鹽。
20.如權利要求19的所述可吸干粉，其中所述鈣鹽是硫酸鈣、檸檬酸鈣、氯化鈣、醋酸鈣、葡萄糖酸鈣或其任何組合。
21.如權利要求19的所述可吸干粉，其中所述鈣鹽是乳酸鈣。
22.如權利要求1-21中任一項的所述可吸干粉，其中所述單價鹽是鋰鹽或鉀鹽。
23.如權利要求1-21中任一項的所述可吸干粉，其中所述單價鹽是鈉鹽。
24.如權利要求23的所述可吸干粉，其中所述鈉鹽是氯化鈉。
25.如權利要求23的所述可吸干粉，其中所述鈉鹽是檸檬酸鈉、乳酸鈉或硫酸鈉。
26.—種可吸干粉，包括具有二價金屬陽離子鹽與單價鹽的可吸干粒，其中所述可吸干粒包括無定形二價金屬陽離子相以及結晶單價鹽相。
27.如權利要求沈的所述可吸干粉，其中所述無定形相的玻璃過渡溫度至少約120°C。
28.如權利要求沈或27的所述可吸干粉，其中所述無定形相更包括賦形劑。
29.如權利要求觀的所述可吸干粉，其中所述賦形劑是白胺酸、麥芽糊精、甘露醇或其組合。
30.如權利要求沈-29中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的l/4bar或 0. 5/4bar是2. 0或更小。
31.如權利要求沈-29中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的l/4bar或 0. 5/4bar是1. 5或更小。
32.如權利要求沈-31中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的MMAD約5微米或更小。
33.如權利要求沈-31中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的VMGD是0.5至約5微米。
34.如權利要求沈-31中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的VMGD是約5微米至約20微米。
35.如權利要求沈-34中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的溶解熱在約-10kcal/mol 與 10kcal/mol 之間。
36.如權利要求沈-35中任一項的所述可吸干粉，其中所述二價金屬陽離子存在量是所述可吸干粉重量的至少約5%。
37.如權利要求36的所述可吸干粉，其中所述二價金屬陽離子鹽是鈣鹽。
38.如權利要求37的所述可吸干粉，其中所述鈣鹽是檸檬酸鈣、乳酸鈣、硫酸鈣、氯化鈣或任何組合。
39.如權利要求沈-38中任一項的所述可吸干粉，其中所述單價鹽是鈉鹽。
40.如權利要求39的所述可吸干粉，其中所述鈉鹽是氯化鈉。
41.一種可吸干粉，包括具有二價金屬陽離子鹽的可吸干粒，其中所述二價金屬陽離子鹽提供陽離子量是所述干粒重量的約5%或更多，以及其中所述可吸干粒具有Hausner比例大于1. 5，以及1/4或0. 5/4bar是2或更小。
42.如權利要求41的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的1/4或0.5/4bar是1. 5或更
43.如權利要求41的所述可吸干粉，其中所述Hausner比例大于1.7。
44.如權利要求41-43中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的MMAD是約0.5 微米或更小。
45.如權利要求41-44中任一項的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉的溶解熱是在約-10kcal/mol 與 10kcal/mol 之間。
46.如權利要求41-45中任一項的所述可吸干粉，其中所述二價金屬陽離子鹽是鈣鹽。
47.如權利要求46的所述可吸干粉，其中所述鈣鹽是檸檬酸鈣、乳酸鈣、硫酸鈣、氯化鈣或任何組合。
48.一種可吸干粉，包括含有檸檬酸鈣或硫酸鈣的可吸干粒，其中產生所述可吸干粒的工藝，包括a)提供包括氯化鈣水溶液的第一液體饋送儲存，以及包括硫酸鈉或檸檬酸鈉水溶液的第二液體饋送儲存；b)混合所述第一液體饋送儲存與所述第二液體饋送儲存，產生混合物，其中發生陰離子交換反應，產生飽和或超飽和溶液，包括硫酸鈣與氯化鈉，或檸檬酸鈣與氯化鈉；以及c)噴霧干燥b)中產生的所述飽和或超飽和溶液，產生可吸干粒。
49.如權利要求48的所述可吸干粉，其中在b)中，所述第一液體饋送儲存與所述第二液體饋送儲存是批次混合。
50.如權利要求48的所述可吸干粉，其中在b)中，所述第一液體饋送儲存與所述第二液體饋送儲存是靜態混合。
51.如權利要求50的所述可吸干粉，其中在靜態混合后，在5分鐘內霧化得到的混合物。
52.如權利要求50的所述可吸干粉，其中在靜態混合后，在30秒內霧化得到的混合物。
53.一種用于治療呼吸疾病的方法，包括對于有需要病患的呼吸道給予有效量的權利要求1-52中任何一項的可吸干粉。
54.一種用于治療呼吸疾病急性惡化的方法，包括對于有需要病患的呼吸道給予有效量的權利要求1-52中任何一項的可吸干粉。
55.一種用于治療或預防呼吸道感染疾病的方法，包括對于有需要病患的呼吸道給予有效量的權利要求1-52中任何一項的可吸干粉。
全文摘要
本發明是關于可吸干粒，用于傳送二價金屬陽離子鹽與/或單價陽離子鹽至呼吸道，以及用于治療具有呼吸疾病與/或感染的個體的方法。
文檔編號A61P31/00GK102497853SQ201080023554
公開日2012年6月13日 申請日期2010年3月26日 優先權日2009年3月26日
發明者J·C·松, M·M·利普 申請人:普馬特里克斯公司