專利名稱：新穎的糖皮質激素受體激動劑的制作方法
新穎的糖皮質激素受體激動劑本發明涉及新穎的糖皮質激素受體激動劑及其藥學上可接受的鹽或該糖皮質激素受體激動劑或鹽的藥學上可接受的溶劑合物、其制備方法和中間體。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物、其與一種或多種其他治療劑的組合(combination)及其在治療多種炎癥和過敏性疾病、障礙和病癥中的用途。糖皮質激素受體激動劑是治療一組廣泛的炎癥和免疫疾病必不可少的有效抗炎藥。首批引入療法的化合物衍生自天然皮質類固醇氫化可的松。核心分子的一級結構修飾目的在于增加對礦質類固醇皮質激素受體中糖皮質激素的敏感性。基于結構_活性關系的更好理解，下一代化合物展示了更高的受體親和力和由此更高的效力。就典型應用的糖皮質激素而言，通過藥物靶向、例如通過吸入或皮膚施用皮質類類固醇制劑取得了其他進展。 近期研發集中于通過將代謝不穩定官能團引入活性分子以在局部施用后將系統性接觸減少到最低限度，從而使不良反應得到了最佳可能的減少。對治療靶組織的高度親和力被視為提高靶內效力和作用期限、同時通過減緩再分布入體循環限制靶外系統效果的屬性。糖皮質激素受體激動劑用于控制炎癥和過敏性疾病例如哮喘、阻塞性氣道疾病、 鼻炎、炎性腸病、銀屑病、濕疹等。已經推向市場的糖皮質激素的實例包括
權利要求
1.式(I)的化合物 H3Q〉……R6
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中R1是F且R2是H或F。
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中R是-O-CH2F。
4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中Ar1和Ar2都是苯基。
5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中R3是H。
6.權利要求1-7任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中R4是0H。
7.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中所述OH基團在相對于X為間位或對位的位置上。
8.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中R5是H、Cl或-S-CH3。
9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其中X是-ο-。
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有式(Ia)
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有式(Ib)
12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有式(Ic)
13.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有式(Id)
14.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有式(Ie)
15.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有式(If)
16.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有式(Ig)
17.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，其選自^^^^”-^-[(斗-芐基苯甲酰基)氧基]-6，9-甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 α，11β，17α)-17-[(聯苯-4-基羰基)氧基]_6，9_ 甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 α，11 β，17 α)-6，9-二氟-11-羥基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧氟-11-羥基-3-氧代雄氟-11-羥基-3-氧代雄基}雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 α，11 β，17 α)-6，9-二氟-11-羥基-3-氧代-17-[ (4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羥基-3-氧代-17-({4-[(苯基硫基)甲基]苯甲酰基}氧基)雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羥基-17-({4-[(4-羥基芐基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α)-17-[(聯苯-4-基羰基)氧基]_9_氟_11_羥基_3_氧代雄甾_1，4_ 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(^口^-^氟-丨丨-羥基^-氧代-口-！^-彳苯基硫基)苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -17- [ (4-芐基苯甲酰基)氧基]-9-氟_11_羥基_3_氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11β，17α)-9-氟-11-羥基-17-[(4-{[3-(甲基硫基)-苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羥基-17-[(4-{[(4-羥基苯基)硫基]甲基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-(3_氯-4-羥基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9_氟-11-羥基-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-基酯；4-[(3_氯-4-羥基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -9-氟-11-羥基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；(11 β，17 α )-9_氟-11-羥基_3_氧代_17_[ (4_苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1， 4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11β，17α)-9-氟-11-羥基-17-({4-[(3-羥基苯基)硫基]-苯甲酰基}氧基)-3_氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羥基-17- {[4_ (4_羥基苯氧基)苯甲酰基]氧基} -3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羥基-17- {[4_ (3_羥基苯氧基)苯甲酰基]氧基} -3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羥基-17- ({4- [ (4-羥基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羥基-17- {[3-羥基_4_ (苯基硫基)苯甲酰基]氧基} -3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -17- ({4- [ (3-氯-4-羥基苯基)硫基]_苯甲酰基}氧基)_9_氟-11-羥基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羥基-17- [ (2_羥基_4_苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-芐基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸(11β，17α)-9_氟-17-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11-羥基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；4-(苯基硫基)苯甲酸(113，17 0)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羥基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酯；4-苯氧基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基} _11_羥基_3_氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；4-(3_氯-4-羥基苯氧基)-苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羥基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；4_ [(3-氯-4-羥基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11-羥基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；4_(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9_氟-11-羥基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酯；4-苯氧基苯甲酸(113，17 0)-17-{[(氰基甲基)-硫基]羰基}-9-氟-11-羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；4-(苯基硫基)苯甲酸(113，17^-17-{[(氯甲基)硫基]羰基}-9_氟-11-羥基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酯；4-(芐基氧基)苯甲酸(6 α，11 β)-6，9-二氟-11，21-二羥基-3，20-二氧代孕甾-1， 4- 二烯-17-基酯；4-(芐基氧基)苯甲酸(11 β )-9_氟-11，21-二羥基-3，20-二氧代孕甾_1，4_ 二烯-17-基酯；(11 β，17 α )-9-氟-11-羥基_17_[ (3_羥基_4_苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -17- {[4- (4-氯-3-羥基苯氧基)-苯甲酰基]氧基} _9_氟-11-羥基-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羥基-17- ({4- [ (2-羥基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羥基-17- ({4- [ (6-羥基吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}-氧基)-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11β，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羥基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}_9_氟_11_羥基-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；4_[ (4-氯-3-羥基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -9-氟-11-羥基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；(11β，17α)-17-({4-[(4-氯-3-羥基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)_9_氟_11_羥基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-(4_氯-3-羥基苯氧基)苯甲酸(113，17 0)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羥基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；(6 α，11β，16α，17α)-17-{[4_(4-氯-3-羥基苯氧基)苯甲酰基]氧基}_6，9_ 二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氟甲酯；(6 α，11β，16α，17α)-17-{[4_(4-氯-3-羥基苯氧基)苯甲酰基]氧基}_6，9_ 二氟-11-輕基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-(3-氯-4-輕基苯氧基)苯甲酸(11 3，16 a，17 a )-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11-輕基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酷；(6 a，110，16 a，17 a )-17-114-(3-氯-4-輕基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-ニ 氟-11-輕基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酯；(6 a，110，16 a，17 a )-17-114-(3-氯-4-輕基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-ニ 氟-11-輕基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 a，113，16a，17a)-6，9-二氟-11-輕基-16-甲基-17-[ (4-{[4-(甲基硫基)苯 基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 a ,11 ^ ,16 a，17 a )-6，9-二氟-11-輕基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酷；(6 a，lie，16 a，17 a)-6，9-二氟-11-輕基-16-甲基-17-( {4- -(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酷；(6 a ,11^ ,16a，17 a )-6，9-二氟-11-輕基-16-甲基-17-[ (4-{[3-(甲基硫基)苯 基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 a，lie，16a，17 a )-6，9-二氟-11-輕基-16-甲基-17-[ (4-{[4-(甲基硫基)苯 基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酯；(6 a，lie，16 a，17 a)-6，9-二氟-11-輕基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酷；(6 a，lie，16 a，17 a)-6，9-二氟-11-輕基-16-甲基-17-( {4- -(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酷；和(6 a，11 e，16 a，17 a ) -6，9- 二氟-11-輕基-16-甲基-17- ({4- [4-(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酷。
18.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接 受的溶劑合物，其為(11 ￠,17 a )-17-114-(4-氯-3-輕基苯氧基)-苯甲酰基]氧 基}-9-氟-11-輕基-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酷。
19.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶 劑合物，其為(6 a，11 ￠,16 a，17 a )-17-114-(3-氯-4-輕基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6， 9- 二氟-11-輕基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酷。
20.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶 劑合物，其為(6 a，11 ￠,16 a，17 a )-17-114-(4-氯-3-輕基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6， 9- 二氟-11-輕基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酷。
21.藥物組合物，包含有效量的如權利要求1-20任一項中所述的式(I)的化合物或其 藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物和一種或多種藥學上可接 受的賦形劑。
22.權利要求21的藥物組合物，還包含一種或多種選自如下的其他治療劑(a)5-脂氧合酶(5-L0)抑制劑或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LT^和LTC4拮抗劑； (C)白三烯C4合酶抑制劑；(d)組胺受體拮抗劑，包括HI、H3和H4拮抗劑；(e)用于減充血用途的Ci1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經藥；(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑；(g)茶堿；(h)色甘酸鈉；(i)COX抑制劑，選自非選擇性和選擇性C0X-1或C0X-2抑制劑(NSAID)； (j)前列腺素受體拮抗劑和前列腺素合酶，包括hPGDS抑制劑；(k)毒蕈堿M3受體拮抗劑或抗膽堿藥；(I)β 2-腎上腺素受體激動劑；(m)對內源性促炎實體例如IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、GMCSF及其受體的單克隆抗體；(η)抗-腫瘤壞死因子(抗-TNF- α )齊IJ ；(ο)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(P)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(q)免疫抑制劑，包括IgE途徑抑制劑和環孢菌素；(r)基質金屬蛋白酶(MMP)包括MMP9和MMP12抑制劑；(s)速激肽NKp NK2和NK3受體拮抗劑；(t)蛋白酶抑制劑，例如彈性酶抑制劑、包括中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑； (u)腺苷A2a受體激動劑和A2b拮抗劑； (ν)尿激酶抑制劑；(w)對多巴胺受體起作用的化合物，包括D2激動劑； (X)NFK β途徑調節劑，包括IKK抑制劑；(y)細胞因子信號傳導途徑調節劑，包括P38MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、 EGFR、MK-2、fyn 激酶或 ITK ；(ζ)可以被分類為粘液溶解藥或鎮咳藥的藥劑；(aa)增強或再致敏對吸入皮質類固醇的響應的藥劑，例如大環內酯類似物和PI3K δ 或AKTl，2，3抑制劑；(bb)對可以居留呼吸道的微生物有效的抗生素和抗病毒藥； (cc) HDAC激活劑；(dd) CXCRl、CXCR2 和 CXCR3 拮抗劑；(ee)整聯蛋白拮抗劑；(ff)趨化因子和趨化因子受體拮抗劑；(gg)上皮鈉通道(ENaC)阻滯劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；(hh) CRAC離子通道阻滯劑或CRAC抑制劑；(ii)P2Y2激動劑和其他核苷酸受體激動劑；(jj)P2X7拮抗劑；(kk)VAPl抑制劑；(II)血栓素抑制劑； (mm)煙酸；和(nn)粘著因子，包括VLAM、ICAM和ELAM。
23.權利要求21的藥物組合物，還包含β2-腎上腺素受體激動劑和/或抗膽堿藥。
24.權利要求1-20任一項中所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，用作藥物。
25.權利要求1-20任一項中所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，用于治療其中涉及糖皮質激素受體的疾病、障礙和病癥。
26.權利要求1-20任一項中所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，用于治療選自如下的疾病、障礙和病癥皮膚病例如濕疹、銀屑病、皮炎、瘙癢和超敏反應；鼻、喉和肺的炎癥性疾病例如鼻炎、竇炎、哮喘、鼻息肉、 慢性阻塞性肺病(COPD)和纖維化；腸的炎癥性疾病例如炎性腸病、克羅恩病和潰瘍性結腸炎；和自身免疫病例如類風濕性關節炎；和眼病例如結膜炎。
27.權利要求1-20任一項中所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物在制備用于治療選自如權利要求26中所定義的疾病、障礙和病癥的藥物中的用途。
28.使用糖皮質激素受體激動劑治療包括人的哺乳動物的方法，所述方法包括使用有效量的如權利要求1-20任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物治療所述哺乳動物。
29.用于制備權利要求1的化合物的中間體，所述中間體具有式(IV)
全文摘要
本發明涉及新穎的式(I)的糖皮質激素受體激動劑及其制備方法和中間體。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物、其與一種或多種其他治療劑的組合及其用于治療多種炎癥和過敏性疾病、障礙和病癥的用途。
文檔編號A61K31/58GK102448978SQ201080023459
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月20日 優先權日2009年5月29日
發明者D·A·普賴斯, 米蘭 D·S·, M·I·蘭斯代爾, N·W·薩默希爾, P·A·格羅索普 申請人:輝瑞有限公司