專利名稱：治療黃病毒科病毒感染的方法和組合物的制作方法
治療黃病毒科病毒感染的方法和組合物相關(guān)中請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年1月四日提交的具有序列號(hào)61/299，886的名為“Methods and Compositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治療黃病毒禾斗病毒感染的方法和組合物)”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其通過(guò)引用全文并入本文。此外，本申請(qǐng)要求2009年3月18日提交的具有序列號(hào)12/383,030的名為 "Methods and Compositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治療黃病毒科病毒感染的方法和組合物)”的美國(guó)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其通過(guò)引用全文并入本文。此外，本申請(qǐng)要求2009年3月18日提交的具有序列號(hào)12/383,071的名為 "Methods and Compositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治療黃病毒科病毒感染的方法和組合物)”的美國(guó)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其通過(guò)引用全文并入本文。關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明本發(fā)明根據(jù)國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的合約DK066793和1R01HG0(^644-01A1由政府資助完成。美國(guó)政府對(duì)本發(fā)明具有某些權(quán)益。背景全世界超過(guò)1. 5億人受到丙型肝炎病毒(HCV)的感染。不幸的是，目前由施用干擾素和利巴韋林的組合組成的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理常常不能清除許多感染的個(gè)體中的HCV感染。此外，這一治療伴隨著顯著的副作用，妨礙許多個(gè)體的使用。因此，現(xiàn)有的治療對(duì)于患者中的大部分是不充分的，并且對(duì)治療HCV感染的新藥物存在迫切需要(參見(jiàn)，Armals Internal Med. 132 :296-305(2000)) 9.6-1Λ正單鏈RNA HCV基因組編碼3，000個(gè)氨基酸的多蛋白，其被蛋白水解加工成為成熟病毒組分的結(jié)構(gòu)蛋白和參與復(fù)制病毒基因組的非結(jié)構(gòu)蛋白(NSMCurr Top Microbiol Immunol 242，55-84 (2000))。如同其它正鏈 RNA 病毒一樣(B. N. Fields、 D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley (編輯)，F(xiàn)ield virology (費(fèi)氏病毒學(xué))(Lippincott-Raven Publications, Philadelphia, Pa. , 1996, ￠: "The viruses and their replication"(病毒及其復(fù)制)”中))，HCV復(fù)制顯示與細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)相關(guān)。在HCV的情況中，所述結(jié)構(gòu)被稱為膜狀網(wǎng)(membranous web) (J Virol 76，5974-5984 (2002))，并且其形成被認(rèn)為由 NS4B 蛋白誘導(dǎo)。NS4B蛋白還被用于在RNA復(fù)制的表面位點(diǎn)內(nèi)裝配其它病毒NS蛋白(J Virol 78， 11393-11400(2004))。還不知道病毒RNA，尤其是產(chǎn)生后代基因組所需的負(fù)鏈模板，可如何被引入或者維持在這些復(fù)制位點(diǎn)上。本領(lǐng)域中對(duì)治療HCV感染的藥物存在持續(xù)的需要。概述簡(jiǎn)單地說(shuō)，本公開(kāi)內(nèi)容的實(shí)施方案包括化合物、組合物、藥物組合物、治療受到來(lái)自黃病毒科(Flaviviridae)病毒的病毒感染的宿主的方法、治療宿主中HCV復(fù)制的方法、 抑制宿主中NS4B多肽與HCV負(fù)鏈RNA的3’UTR結(jié)合的方法、治療宿主中肝纖維化的方法以及類似內(nèi)容。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療受到來(lái)自黃病毒科的病毒感染的受治療者的 方法。所述方法通常包括以有效減少所述受治療者中所述病毒的病毒載量的量向所述受治 療者施用本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥。黃病毒科 的病毒可包括黃病毒、鼠疫病毒、丙型肝炎病毒、黃熱病病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒、 墨萊溪谷腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、西尼羅病毒、蜱傳腦炎病毒、庫(kù)京病毒、中歐腦炎病 毒、俄羅斯春夏型腦炎病毒、波瓦桑病毒、科薩努爾森林病病毒、鄂木斯克出血熱病毒以及 它們各自的基因型和基因亞型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制細(xì)胞中NS4B多肽和丙型肝炎病毒(HCV) RNA之間復(fù)合物的形成的方法。所述方法包括以有效減少NS4B多肽與HCV RNA的結(jié)合的量 向細(xì)胞施用本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥。在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療受治療者中的肝纖維化的方法。所 述方法包括向受治療者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體或前藥。在某些方面，本發(fā)明的方法中的任一種包括施用具有式II-a的結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的 化合物(或包括所述化合物或主要由所述化合物組成的組合物(例如藥物組合物))或其 藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體
權(quán)利要求
1. 一種治療受來(lái)自黃病毒科(Flaviviridae)的病毒感染的受治療者的方法，所述方法包括以有效減少所述受治療者中所述病毒的病毒載量的量向所述受治療者施用具有式
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中X選自由下列組成的組
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R3選自由下列組成的組-0 (CH2) 2匪％、-0 (CH2)2NEt2, O(CH2) 3NMe2, -O(CH2)3NEt2 和'
4.如權(quán)利要求1或3所述的方法，其中R1是-CH2V,其中V選自由下列組成的組環(huán)烴基、雜環(huán)、芳基和雜芳基。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括施用選自由下列組成的組的一種或多種其他治療劑HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、thiazolide、 持續(xù)釋放的thiazolide、核苷類似物、干擾素-α、聚乙二醇化的干擾素、利巴韋林、左旋韋林、韋拉米啶、TLR7激動(dòng)劑、TLR9激動(dòng)劑、親環(huán)蛋白抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS3解螺旋酶抑制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述一種或多種其他治療劑選自由下列組成的組 干擾素-α、聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林。
7.如權(quán)利要求1或5所述的方法，其中所述黃病毒科的病毒選自由下列組成的組黃病毒、鼠疫病毒、丙型肝炎病毒、黃熱病病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、西尼羅病毒、蜱傳腦炎病毒、庫(kù)京病毒、中歐腦炎病毒、俄羅斯春夏型腦炎病毒、波瓦桑病毒、科薩努爾森林病病毒和鄂木斯克出血熱病毒。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述黃病毒科的病毒是丙型肝炎病毒。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述丙型肝炎病毒具有選自由下列組成的組的基因型基因型1、基因型2、基因型3、基因型4、基因型5和基因型6。
10.一種化合物，所述化合物具有式ΙΙ-a中所示的結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體其中隊(duì)選自由下列組成的組-H和
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中隊(duì)是/^1Hi= 0，1，2并且V是芳基。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中民是-H、-OH、-O(CH2)nX或-(CH2)nX,其中n是 1、2、3或4，并且X是-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH或N-連接的雜環(huán)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中X選自由下 列 組 成 的 組-0CH3、-0CH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、
14.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R3選自由下列組成的組
15.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1是-CH2V,其中V選自環(huán)烴基、雜環(huán)或雜芳基。
16.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R4和R7都是氫，并且&和&都是氫以外的取代基。
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求10所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括選自由下列組成的組的一種或多種其他抗HCV治療劑HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、thiazolide、持續(xù)釋放的thiazolide、核苷類似物、干擾素-α、聚乙二醇化的干擾素、利巴韋林、左旋韋林、韋拉米啶、TLR7激動(dòng)劑、TLR9激動(dòng)劑、親環(huán)蛋白抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS3解螺旋酶抑制劑。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述一種或多種其他抗HCV治療劑是利巴韋林或干擾素-α。
20.一種化合物，所述化合物具有式III中顯示的結(jié)構(gòu)
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中m是1。
22.如權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中X是未取代的或由1-2個(gè)-OH、C1-C3烷氧基、-CO2R17, -CON(R18)2、取代的或未取代的5 或6元芳基或雜芳基基團(tuán)、C1-C3烷基或由-OlC1-C3烷氧基、-CO2R17、-殿2諷4、-CO2H取代的 C1-C3烷基取代的5、6或7元非芳香族雜環(huán)； R17是取代的或未取代的C1-C6烷基；每個(gè)R18獨(dú)立地選自氫或者取代的或未取代的C1-C3烷基；并且 R23和每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的芳基、雜芳基、C1-C3烷基，或Ii23和Ii24 與它們所連接的氮原子一起形成取代的或未取代的5-7元非芳香族雜環(huán)。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中X是未取代的或由1-2個(gè)-OHj1-C3烷氧基、取代的或未取代的6元芳基,C1-C3烷基或由HC1-C3烷氧基或-NR23R24取代的C1-C3烷基取代的1-吡咯烷基。
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中X是取代的或未取代的哌啶基或7元非芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其中所述7元非芳香族雜環(huán)基團(tuán)包含1個(gè)氮原子。
25.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是-(CH2)n-并且η是1、2、3或4。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中V是4-氯代苯基或4-異丙基苯基。
27.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中V是4-氯代苯基。
28.如權(quán)利要求25J6或27所述的化合物，其中&是氫、鹵代、取代的或未取代的5、 6、7 元雜環(huán)或-NR21R2215
29.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求20-28中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
30.一種治療受來(lái)自黃病毒科的病毒感染的受治療者的方法，所述方法包括以有效減少所述受治療者中所述病毒的病毒載量的量向所述受治療者施用如權(quán)利要求20-28中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求四所述的藥物組合物。
全文摘要
簡(jiǎn)單地說(shuō)，本公開(kāi)內(nèi)容的實(shí)施方案包括化合物、藥物組合物、治療受來(lái)自黃病毒科(Flaviviridae)的病毒感染的宿主的方法、抑制宿主中HCV復(fù)制的方法、抑制宿主中NS4B多肽與HCV負(fù)鏈RNA的3’UTR結(jié)合的方法、治療宿主中肝纖維化的方法，以及類似實(shí)施方案。
文檔編號(hào)A61K31/416GK102448457SQ201080021850
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月18日
發(fā)明者文錦·楊, 杰弗里·S·格倫, 英格里德·C·鐘 申請(qǐng)人:小利蘭·斯坦福大學(xué)理事會(huì), 艾格峰生物醫(yī)藥公司