{[(2s，5r，8s，11s)-5-芐基-11-(3-胍基-丙基)-8-異丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代...的制作方法

專利名稱：{[(2s，5r，8s，11s)-5-芐基-11-(3-胍基-丙基)-8-異丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代 ...的制作方法
{[ (2S，5R，8S，11 S) -5-芐基-11 - (3-胍基-丙基)-8-異丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代 _1，4，7，10，13-五氮雜-環(huán)十五烷-2-基]-乙酸}的新固體物質(zhì)和獲得它們的
方法本發(fā)明涉及{[(2S，5R，8S，llS)-5-芐基-11-(3-胍基-丙基)-8-異丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮雜-環(huán)十五烷_2_基]-乙酸}的新固體物質(zhì)、制備它們的方法以及所述固體物質(zhì)在藥物中的用途。{R2S，5R，8S，llS)-5-芐基-11-(3-胍基-丙基)_8_ 異丙基 _7_ 甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮雜-環(huán)十五烷_2_基]-乙酸}或環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)在于1997年首次公開的專利/專利申請US 6，001，961和EP 0 770 622中被首次述及。在所述專利中描述了所述化合物的各種鹽形式，例如鹽酸鹽、乙酸鹽和甲磺酸鹽。后來，在WO 00/53627中描述了產(chǎn)生環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val)的內(nèi)鹽的改善的制備方法。但是，按照所述方法獲得的固體顯示為非晶形物質(zhì)。藥學(xué)活性當(dāng)然是藥學(xué)活性物質(zhì)、藥學(xué)活性組分或活性藥物成分(API)在被批準(zhǔn)作為上市藥物之前所要實(shí)現(xiàn)的基本前提。但是，藥學(xué)活性物質(zhì)還必須遵從多個(gè)另外的要求。這些要求是基于與活性物質(zhì)本身的性質(zhì)有關(guān)的各個(gè)參數(shù)的。這些參數(shù)的實(shí)例非限制性地有活性物質(zhì)或活性成分在各種環(huán)境條件下的穩(wěn)定性、其在藥物制劑的制備過程中的穩(wěn)定性以及活性物質(zhì)或活性成分在最終的藥物組合物中的穩(wěn)定性。用于制備藥物組合物的藥學(xué)活性物質(zhì)應(yīng)當(dāng)盡可能純，并且其在長期貯存中的穩(wěn)定性必須在各種環(huán)境條件下得到保證。這對于防止使用除實(shí)際的活性物質(zhì)外還含有例如其分解或降解產(chǎn)物的藥物組合物而言是絕對必需的。在這類情況下，藥劑中活性物質(zhì)的含量可能低于所示的含量和/或藥劑的質(zhì)量控制可能不合格。技術(shù)因素如制劑中活性組分或活性成分的粒度或均勻分布可以是關(guān)鍵的因素，特別是當(dāng)藥劑是復(fù)方制劑和/或藥劑必須以低劑量給予時(shí)如此。為了實(shí)現(xiàn)復(fù)方制劑系統(tǒng)和/ 或?yàn)榱舜_保均勻分布，可以將活性物質(zhì)的粒度調(diào)到適宜的水平，例如通過研磨來調(diào)整。因?yàn)楸仨毷棺鳛椴僮鞑襟E如純化、溶解、熔融、研磨、微粉化、混合和/或擠出的副作用的藥物活性物質(zhì)分解最小化，所以，盡管在所述操作步驟期間需要嚴(yán)格的條件，但是活性物質(zhì)在整個(gè)所述操作步驟中高度穩(wěn)定仍然是絕對必需的。只有活性物質(zhì)在操作步驟期間足夠穩(wěn)定，才有可能制備出始終滿足質(zhì)量要求并以可重現(xiàn)的方式含有所示量活性物質(zhì)的均勻藥物制劑。在用于制備預(yù)期藥物制劑的研磨操作中可出現(xiàn)的另一個(gè)問題是由操作步驟引起的能量和/或壓力輸入，例如API顆粒表面上的應(yīng)力，無論它是非晶形還是結(jié)晶性的。在某些情況下這可以導(dǎo)致多晶型改變、非晶形構(gòu)型的改變或晶格改變，其取決于在操作步驟中所采用的固體物質(zhì)或形式。因?yàn)樗幬镏苿┑乃幬锲焚|(zhì)要求活性物質(zhì)應(yīng)當(dāng)始終具有相同的形態(tài)學(xué)、優(yōu)選具有相同的結(jié)晶形態(tài)學(xué)，所以，從這一點(diǎn)來看，固體API的穩(wěn)定性和性質(zhì)同樣受到嚴(yán)格的要求。因此，API本身的穩(wěn)定性以及長的貯存期是真正重要的。許多藥物固體可以以不同的物理形式存在。多晶現(xiàn)象優(yōu)選被表征為化合物如藥物物質(zhì)以兩種或更多種在晶格中具有不同的分子排列和/或構(gòu)象的結(jié)晶變體存在的能力(D. J. W. Grant. Theory and origin of polymorphism.在 H. G. Brittain (編輯)的 "Polymorphism in Pharmaceutical Solids”中，Marcel Dekker he.，紐約，1999，第 1—34 頁，其公開內(nèi)容整體引入本申請作為參考)。非晶形固體由無序排列的分子組成，并且不具有晶格和/或長程序。溶劑合物是含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的摻入在晶體結(jié)構(gòu)內(nèi)的溶劑的結(jié)晶固體。如果所摻入的溶劑是水，則溶劑合物通常也稱為水合物。多晶現(xiàn)象指同一化合物或藥物物質(zhì)出現(xiàn)不同的結(jié)晶變體。在該注釋中的多晶現(xiàn)象是如hternational Conference on Harmonization (ICH) Guideline Q6A (International Conference on Harmonization Q6A Guideline !Specifications for New Drug Substances and Products =Chemical Substances，1999年10月，其公開內(nèi)容整體引入本申請作為參考)中所定義的，包括溶劑合物和非晶形形式?；瘜W(xué)計(jì)量的溶劑合物優(yōu)選被看做是分子化合物。該術(shù)語優(yōu)選表示溶劑與化合物的比例固定(盡管不一定是整數(shù))。非化學(xué)計(jì)量的溶劑合物優(yōu)選是一類包合化合物。這類溶劑合物最重要的特征是結(jié)構(gòu)被保留，而溶劑含量可能采取可能的話0至多個(gè)摩爾化合物比例之間的所有值。結(jié)構(gòu)中的溶劑量取決于固體的環(huán)境中溶劑的分壓和溫度(參見 U. J.Griesser，“ The Importance of Solvates 〃，在 R. Hilfiker(編者) 白勺"Polymorphism in the Pharmaceutical Industry" ψ,Wiley VCH, 2006, ^^Jf W 整體引入本申請)。藥物固體的多晶型物和/或溶劑合物可以具有不同的化學(xué)和物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、吸濕性、化學(xué)反應(yīng)活性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)、蒸氣壓和/或密度。這些性質(zhì)可以對藥物物質(zhì)的可加工性和藥物產(chǎn)品的質(zhì)量/性能如穩(wěn)定性、溶出和/或生物利用度具有直接影響。亞穩(wěn)的藥物固態(tài)形式可以響應(yīng)于環(huán)境條件中的變化、操作或隨時(shí)間而改變結(jié)晶結(jié)構(gòu)或溶劑合物/脫溶劑化物。API的穩(wěn)定性在藥物組合物中對于決定具體藥劑的貯存期也是重要的；貯存期是被批準(zhǔn)的說明書內(nèi)藥物產(chǎn)品被預(yù)期保存的時(shí)間期限，前提是它在規(guī)定的條件下保存。在規(guī)定的貯存期內(nèi)，藥劑可以被施用而對患者沒有任何風(fēng)險(xiǎn)。因此，上述藥物組合物中的藥劑在各種貯存條件下的高穩(wěn)定性對患者和制造商而言都是另外的優(yōu)點(diǎn)。除了上文指出的要求外，通常還應(yīng)當(dāng)記住藥物組合物的固態(tài)形式的任何能夠改善其物理和化學(xué)穩(wěn)定性的改變產(chǎn)生了優(yōu)于相同藥劑的較不穩(wěn)定形式的顯著優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明的目的是提供化合物環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的新的穩(wěn)定固體物質(zhì)，它符合如上文提到的施加于藥學(xué)活性物質(zhì)的嚴(yán)格要求。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有改善的固態(tài)性質(zhì)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val)的新固體物質(zhì)或形式?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)和尤其是其內(nèi)鹽可以以結(jié)晶物質(zhì)以及以特殊的結(jié)晶形式獲得。出人意料的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一整類具有相似結(jié)構(gòu)類型的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val)的新結(jié)晶形式(下文還稱為假多晶型物，PP)，它們實(shí)際上顯示出有益的固態(tài)性質(zhì)并且優(yōu)選還具有有益固態(tài)性質(zhì)的有利聯(lián)合，例如已知物質(zhì)的有益性質(zhì)與本發(fā)明的新物質(zhì)的有益性質(zhì)的聯(lián)合。此外，還出人意料地發(fā)現(xiàn)用于獲得新結(jié)晶物質(zhì)的不同方法優(yōu)選產(chǎn)生了在所述結(jié)晶形式類別內(nèi)的不同結(jié)晶形式或變體。化合物環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val)和尤其是其內(nèi)鹽的這些結(jié)晶形式或變體以及制備它們的方法優(yōu)選是本申請的主題。與以前已知的非晶形物質(zhì)相比，所述的新固體物質(zhì)和所述的結(jié)晶形式或變體顯示出有價(jià)值的性質(zhì)和優(yōu)點(diǎn)，包括但不限于較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性、降低的吸濕性、較高的結(jié)晶性、改善的操作性質(zhì)、有利的溶解性質(zhì)和/或改善的貯存穩(wěn)定性。化合物{R2S，5R，8S，llQ-5-芐基-11-(3-胍基-丙基)-8-異丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮雜-環(huán)十五烷_2_基]-乙酸}或環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)(根據(jù)INN(國際非專有名稱)還稱為西侖吉肽)顯示出有利的生物活性，包括但不限于其整聯(lián)蛋白抑制活性、抗血管生成活性和放射治療增強(qiáng)活性，它在藥學(xué)應(yīng)用中廣泛用作活性組分。對于在藥學(xué)應(yīng)用中用作活性組分或簡稱為用作API，諸如高純度、優(yōu)良的操作性質(zhì)、足夠的穩(wěn)定性和可靠的制備過程的因素是關(guān)鍵的。此外，對于既具有堿性中心或部分又具有酸性中心或部分的這類肽化合物而言，在鹽形成中精確的化學(xué)計(jì)量是另一個(gè)關(guān)鍵因素，因此是制備API的任務(wù)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸鹽是容易制備的，但是發(fā)現(xiàn)由于酸催化降解而較不穩(wěn)定。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)堿鹽通常具有不希望的溶解和操作性質(zhì)。環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val)的以前已知和描述的非晶形形式已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有不利的吸濕性，這在劑型的制備中以及在適宜藥物制劑的開發(fā)中是一個(gè)主要缺點(diǎn)。因此，與已知的非晶形形式相比具有API的改善的穩(wěn)定性、改善的操作、較高的純度和/或較高的純化速率的固體形式通常是非常期望的，并且對于可靠的技術(shù)性大規(guī)模制備API而言是實(shí)際的需要。如果必須提供API的固體劑量制劑或混懸制劑，則更是如此。因此，本發(fā)明的主題是式I化合物的固體物質(zhì)，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (I)其中，所述固體物質(zhì)包含式I化合物的一種或多種以具有以下晶格參數(shù)的晶胞表征的結(jié)晶形式
a = 9.5 土 0.5 A，b = 23.0 土 5.0 A,和
C = 14.7 土 1.0 A0所述晶胞優(yōu)選是結(jié)晶學(xué)晶胞或結(jié)晶學(xué)上確定的晶胞。在所述晶胞中，角度α優(yōu)選是90° 士 2°，角度β優(yōu)選是90° 士 2°，和/或角度Y優(yōu)選是90° 士2°。固體物質(zhì)優(yōu)選包含至少10%重量、更優(yōu)選至少30%重量、甚至更優(yōu)選60%重量、 尤其是至少90%重量或至少95%重量的式I化合物的一種或多種如上文和/或下文所定義的結(jié)晶形式。例如，固體物質(zhì)包含約25、約50、約75、約95、約99或約100%重量的式I 化合物的一種或多種如上文和/或下文所定義的結(jié)晶形式。固體物質(zhì)尤其優(yōu)選包含至少10%摩爾、更優(yōu)選至少30%摩爾、甚至更優(yōu)選60%摩爾、尤其是至少90%摩爾或至少95%摩爾的式I化合物的一種或多種如上文和/或下文所定義的結(jié)晶形式。例如，固體物質(zhì)包含約25、約50、約75、約95、約99或約100%摩爾的式I化合物的一種或多種如上文和/或下文所定義的結(jié)晶形式。對本發(fā)明的固體物質(zhì)所給出的重量百分?jǐn)?shù)優(yōu)選涉及在所述固體物質(zhì)中所含的一種或多種如上文/下文所定義的結(jié)晶形式的重量與在所述固體物質(zhì)中所含的式I化合物的總重量之間的比值。換言之，所給出的重量百分?jǐn)?shù)優(yōu)選是基于式I化合物的總重量計(jì)算一種或多種如上文和/或下文所定義的結(jié)晶形式的總量的重量百分?jǐn)?shù)。因此，對本發(fā)明的固體物質(zhì)內(nèi)一種或多種結(jié)晶形式的含量所給出的重量百分?jǐn)?shù)優(yōu)選是獨(dú)立于在所述固體物質(zhì)中所含的除式I化合物以外的化合物或雜質(zhì)的量或含量的。因此，優(yōu)選針對所含的溶劑分子校正對固體物質(zhì)所給出的重量百分?jǐn)?shù)，即，對固體物質(zhì)所給出的重量百分?jǐn)?shù)優(yōu)選獨(dú)立于在所述固體物質(zhì)中的溶劑分子或者是在沒有該溶劑分子的情況下進(jìn)行計(jì)算的。對本發(fā)明的固體物質(zhì)所給出的摩爾百分?jǐn)?shù)(％摩爾)優(yōu)選涉及在所述固體物質(zhì)中所含的一種或多種如上文/下文所定義的結(jié)晶形式與在所述固體物質(zhì)中所含的式I化合物的總摩爾量之間的摩爾比。換言之，所給出的摩爾百分?jǐn)?shù)優(yōu)選是基于式I化合物的總摩爾量計(jì)算一種或多種如上文和/或下文所定義的結(jié)晶形式的總量的摩爾百分?jǐn)?shù)。因此，對本發(fā)明的固體物質(zhì)內(nèi)一種或多種結(jié)晶形式的含量所給出的摩爾百分?jǐn)?shù)優(yōu)選是獨(dú)立于在所述固體物質(zhì)中所含的除式I化合物以外的化合物或雜質(zhì)的量或含量的。因此，優(yōu)選針對所含的溶劑分子校正對固體物質(zhì)所給出的摩爾百分?jǐn)?shù)，即，對固體物質(zhì)所給出的摩爾百分?jǐn)?shù)(％ 摩爾)優(yōu)選獨(dú)立于在所述固體物質(zhì)中的溶劑分子或者是在沒有該溶劑分子的情況下進(jìn)行計(jì)算的。就所述固體物質(zhì)而言的一種或多種結(jié)晶形式優(yōu)選表示固體物質(zhì)包含式I化合物的至少一種或多種結(jié)晶形式或變體，所述結(jié)晶形式或變體具有在如上文和/或下文所定義的晶格參數(shù)內(nèi)的晶胞，或者表示固體物質(zhì)包含式I化合物的兩種或更多種、例如兩種或三種結(jié)晶形式或變體的混合物，所述結(jié)晶形式或變體各自具有在如上文和/或下文所定義的晶格參數(shù)內(nèi)的晶胞。優(yōu)選地，固體物質(zhì)包含式I化合物的如上文和/或下文所定義的一種、兩種、三種或四種結(jié)晶形式。更優(yōu)選地，固體物質(zhì)包含式I化合物的一種或多種、優(yōu)選一種、兩種、三種或四種、 甚至更優(yōu)選一種或兩種結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式各自具有的晶胞具有選自如下的晶格參數(shù) (ULP)ULPi:ai = 9.5±0.5A,bl = 26.0 土 1.5 Α,和
Cl= 14.3 土 0.7 A,和ULP2 :a2 = 9.8 ±0.5 A,b2 = 20.0 土 1.5 A，和
c2 = 15.4 士 0.7 A0更優(yōu)選地，固體物質(zhì)包含式I化合物的一種或多種、優(yōu)選一種、兩種、三種或四種、 甚至更優(yōu)選一種或兩種結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式各自具有的晶胞具有選自如下的晶格參數(shù)(ULP)ULPI :al = 9.5 士 0.3 A,bl = 26.0 土 1.0 A,和
Cl= 14.3 土 0.5 A,和ULP2:a2 = 9.8±0.3A,b2 = 20.0 土 1.0 A，和
c2 = 15.4 士 0.5 A0在具有晶格參數(shù)ULPl和/或ULP2的晶胞中，角度α優(yōu)選是90° 士2°，角度β 優(yōu)選是90° 士2°和/或角度γ優(yōu)選是90° 士2°。優(yōu)選地，具有晶格參數(shù)ULPl的晶胞可以供選地或另外地、優(yōu)選另外地以在所述晶胞內(nèi)含約4個(gè)式I化合物分子的含量來表征。在具有晶格參數(shù)ULP2的晶胞中，角度α優(yōu)選是90° 士 0.5°，角度β優(yōu)選是 90° 士0.5°和/或角度γ優(yōu)選是90° 士0.5°。在具有晶格參數(shù)ULP2的晶胞中，角度 α、β和γ更優(yōu)選是90° 士0. 1°。優(yōu)選地，具有晶格參數(shù)ULP2的晶胞可以供選地或另外地、優(yōu)選另外地以在所述晶胞內(nèi)含約4個(gè)式I化合物分子的含量來表征。更優(yōu)選地，固體物質(zhì)包含式I化合物的一種或多種、優(yōu)選一種、兩種、三種或四種、 甚至更優(yōu)選一種或兩種結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式選自結(jié)晶形式Al，以具有晶格參數(shù)a = 9.8 土 0.1人、b = 19.5 土 0.5人和C =
15.4土 0.1人的晶胞表征，結(jié)晶形式Si，以具有晶格參數(shù)a = 9.4 土 0.1人、b = 25.9 土 0.5人和c = 14.1 土 0.1人的晶胞表征，結(jié)晶形式S2，以具有晶格參數(shù)a = 9.3 土 0.1人、b = 26.6 土 0.5人和c = 14.7 土 0.1人的晶胞表征，和結(jié)晶形式S3，以具有晶格參數(shù)a = 9.6 土 0.1 A.b = 25.9 土 0.5人和c = 13.9 土 0.1人的晶胞表征。更優(yōu)選地，固體物質(zhì)包含式I化合物的一種或多種、優(yōu)選一種、兩種、三種或四種、 甚至更優(yōu)選一種或兩種結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式選自結(jié)晶形式Al，以具有以下晶格參數(shù)的晶胞表征a = 9.8 土 0.1人、b =
19.5土 0.5人和c = 15.4 土 0.1人,優(yōu)選具有α = β = Υ=90° 士 Γ和尤其是具有 α = β = y = 90° ；結(jié)晶形式Si，以具有以下晶格參數(shù)的晶胞表征a = 9.4 土 0.1人、b =
25.9 土 0.5人和C =14.1 土 0.1人,優(yōu)選具有α = β = Υ = 90° 士2°，尤其是具有α =90° 士1°、β = 91° 士 1、γ = 90° 士 1°，尤其是具有 α = 90°、β = 91. 2°、γ =90° ；
結(jié)晶形式S2，以具有以下晶格參數(shù)的晶胞表征a = 9.3 土 0.1人、b = 26.6 土 0.5人和c = 14.7 土 0.1人,優(yōu)選具有α = β = γ = 90° 士 Γ，尤其是具有α
=β = γ = 90° ；和結(jié)晶形式S3，以具有以下晶格參數(shù)的晶胞表征a = 9.6 土 0.1人、b =
25.9 土 0.5人和c = 13.9 土 0.1人,優(yōu)選具有α = β = Y = 90° 士Γ和尤其是具有 α = β = γ = 90°。優(yōu)選地，結(jié)晶形式Si、S2和S3可以供選地或另外地、優(yōu)選另外地以在所述晶胞內(nèi)含約4個(gè)式I化合物分子的含量來表征。結(jié)晶形式Si、S2和S3優(yōu)選還被表征為溶劑合物。在本發(fā)明的上下文中，溶劑合物優(yōu)選是含有摻入在結(jié)晶結(jié)構(gòu)內(nèi)的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的結(jié)晶固體加合物，即，溶劑分子優(yōu)選形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)的一部分。如果摻入的溶劑是水，則溶劑合物通常還稱為水合物。因此，溶劑合物中的溶劑優(yōu)選形成晶體結(jié)構(gòu)的一部分，因而通?？赏ㄟ^X-射線方法進(jìn)行檢測，優(yōu)選可通過如本文所述的χ-射線方法進(jìn)行檢測。通常，對于給定的晶體結(jié)構(gòu)，摻入所述結(jié)構(gòu)的溶劑的量具有上限(不會(huì)引起轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N晶體結(jié)構(gòu))。但是，在一些情況中，有可能通過對結(jié)晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行物理處置除去至少一部分所摻入的溶劑，例如通過干燥操作、例如通過在升高溫度(但是優(yōu)選低于熔點(diǎn)或其它相轉(zhuǎn)變點(diǎn))和/或減壓下、優(yōu)選包括應(yīng)用真空和降低的分壓進(jìn)行貯存。通常在這類情況中，溶劑可以部分地或完全地從晶體結(jié)構(gòu)中除去，由此在所述結(jié)晶結(jié)構(gòu)中引入空隙。相轉(zhuǎn)變和/或多晶型轉(zhuǎn)變(例如轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌亩嗑臀锘蛴绕涫寝D(zhuǎn)變?yōu)榉蔷涡问?、含較少溶劑或水分子的溶劑合物或水合物或者脫水形式)的可能性隨所摻入溶劑的量趨于零而增加。在這類情況中，所含的溶劑和/或其量以及因而各溶劑合物的組成或溶劑合物結(jié)構(gòu)可以通過適當(dāng)?shù)奶幹谩ǖ幌抻谡{(diào)節(jié)(conditioning)和/或重結(jié)晶來優(yōu)選地進(jìn)行改變。例如，可以從這類溶劑合物中部分地或完全地除去一種溶劑，在這類溶劑合物中一種溶劑可以部分地或完全地被不同的溶劑所代替，和/或可以增加或降低這類溶劑合物中的溶劑量。因此，含有特定溶劑的溶劑合物可以潛在地被轉(zhuǎn)化為含有溶劑混合物的溶劑合物，反之亦然。在此方面，調(diào)節(jié)優(yōu)選涉及物理處置，其中各溶劑合物的初始晶體結(jié)構(gòu)基本被保留。 適于調(diào)節(jié)溶劑合物的方法及方式和/或參數(shù)原則上是熟練技術(shù)人員已知的。適宜的調(diào)節(jié)方法的實(shí)例在本申請中有公開，優(yōu)選包括但不限于暴露于溶劑蒸氣中、暴露于熱條件中(例如通過示差掃描量熱法、熱重量分析法和/或在特定溫度或溫度梯度下貯存)、制漿(例如形成和/或處置溶劑合物在包含一種或多種溶劑的液體中的混懸液)、暴露于一種或多種溶劑的可變分壓下、暴露于一種或多種溶劑的特定分壓和/或特定分壓梯度下及其組合。 例如，制漿和/或暴露于一種或多種溶劑的可變分壓下可以在特定的溫度或溫度梯度下實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選的調(diào)節(jié)形式是溶劑化或脫溶劑化。漿液以及用于漿液或制漿的操作技術(shù)是本領(lǐng)域己知的，例如從 Martyn D. Ticehurst, >KRichard A. Storey, Claire Watt, International Journal of Pharmaceutics 247 Q002) 1_10中獲知，其公開內(nèi)容整體引入本申請。另外地或供選地，所含的溶劑和/或其量以及因而各溶劑合物的組成或溶劑合物結(jié)構(gòu)還可以通過重結(jié)晶、尤其是通過從不同的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶來優(yōu)選地進(jìn)行改變，條件是溶劑合物的初始晶體結(jié)構(gòu)被重新制備或基本上被重新制備。在此方面，溶劑合物優(yōu)選表示晶胞或結(jié)晶學(xué)晶胞含有對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言約化學(xué)計(jì)量(整數(shù)或非整數(shù))的一種或多種溶劑的溶劑分子。對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言在所述晶胞中的溶劑分子的約化學(xué)計(jì)量優(yōu)選為對每個(gè)式I化合物分子而言約0. 01個(gè)溶劑分子至約8個(gè)溶劑分子，更優(yōu)選約0. 1個(gè)溶劑分子至約7個(gè)溶劑分子，甚至更優(yōu)選約1. 5個(gè)溶劑分子直至約4. 5個(gè)溶劑分子，例如約0. 1個(gè)溶劑分子、約0. 5個(gè)溶劑分子、約1. 5個(gè)溶劑分子、約3個(gè)溶劑分子、約4個(gè)溶劑分子或約7 個(gè)溶劑分子。尤其優(yōu)選的是對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言具有約4個(gè)溶劑分子的溶劑合物。如果晶胞或結(jié)晶學(xué)晶胞含有對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言約4個(gè)一種或多種溶劑的溶劑分子，則它優(yōu)選被看做是四溶劑合物；如果它含有對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言約7個(gè)一種或多種溶劑的溶劑分子，則它優(yōu)選被看做是七溶劑合物。在此方面，溶劑合物優(yōu)選表示晶胞或結(jié)晶學(xué)晶胞含有對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言約化學(xué)計(jì)量(優(yōu)選整數(shù)或非整數(shù)、更優(yōu)選約為整數(shù))的一種或多種溶劑的溶劑分子。對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言在所述晶胞中的溶劑分子的約化學(xué)計(jì)量優(yōu)選為對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言約0. 5個(gè)溶劑分子至約6個(gè)溶劑分子，更優(yōu)選約0. 5個(gè)溶劑分子至約4. 5個(gè)溶劑分子，甚至更優(yōu)選約1. 5個(gè)溶劑分子直至約4個(gè)溶劑分子，例如約0. 5個(gè)溶劑分子、約1. 5個(gè)溶劑分子、約4個(gè)溶劑分子或約6個(gè)溶劑分子。尤其優(yōu)選的是對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言具有約4 個(gè)溶劑分子的溶劑合物。如果晶胞或結(jié)晶學(xué)晶胞含有對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言約4個(gè)一種或多種溶劑的溶劑分子，則它優(yōu)選被看做是四溶劑合物。在此方面，優(yōu)選的溶劑或溶劑分子選自水和醇，更優(yōu)選選自水、甲醇和乙醇。例如，如果結(jié)晶形式的晶胞含有1個(gè)式I化合物分子和約4個(gè)溶劑分子，則所述形式優(yōu)選被看做是四溶劑合物。如果結(jié)晶形式的晶胞含有2個(gè)式I化合物分子和約8個(gè)溶劑分子，則所述形式也優(yōu)選被看做是四溶劑合物。如果結(jié)晶形式的晶胞含有4個(gè)式I化合物分子和約16個(gè)溶劑分子，則所述形式也優(yōu)選被看做是四溶劑合物。如果結(jié)晶形式的晶胞含有2又1/2個(gè)式I化合物分子和約10個(gè)溶劑分子，則也是如此。因此，溶劑合物更優(yōu)選表示各結(jié)晶形式含有對每個(gè)式I化合物分子而言約化學(xué)計(jì)量(整數(shù)或非整數(shù))的一種或多種溶劑的溶劑分子。在所述溶劑合物中(一種或多種)溶劑分子的約化學(xué)計(jì)量優(yōu)選為對每個(gè)式I化合物分子而言約0. 1個(gè)溶劑分子至約7個(gè)溶劑分子，更優(yōu)選對每個(gè)式I化合物分子而言約0. 5個(gè)溶劑分子直至對每個(gè)式I化合物分子而言約4. 5個(gè)溶劑分子，甚至更優(yōu)選對每個(gè)式I化合物分子而言約1. 5個(gè)溶劑分子直至對每個(gè)式I化合物而言約4個(gè)溶劑分子，例如對每個(gè)在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言約 0. 5個(gè)溶劑分子、約1. 5個(gè)溶劑分子、約3個(gè)溶劑分子、約4個(gè)溶劑分子或約7個(gè)溶劑分子。 尤其優(yōu)選的是對每個(gè)式I化合物分子而言具有約4個(gè)溶劑分子的溶劑合物。因此，溶劑合物更優(yōu)選表示各結(jié)晶形式含有對每個(gè)式I化合物分子而言約化學(xué)計(jì)量的一種或多種溶劑的溶劑分子。在所述溶劑合物中(一種或多種)溶劑分子的約化學(xué)計(jì)量優(yōu)選為對每個(gè)式I化合物分子而言約0. 5個(gè)溶劑分子至約6個(gè)溶劑分子，更優(yōu)選對每個(gè)式I化合物分子而言約0. 5個(gè)溶劑分子直至約4. 5個(gè)溶劑分子，甚至更優(yōu)選對每個(gè)式I化合物分子而言約1. 5個(gè)溶劑分子直至對每個(gè)式I化合物而言約4個(gè)溶劑分子，例如對每個(gè)式I化合物分子而言約0. 5個(gè)溶劑分子、約1. 5個(gè)溶劑分子、約4個(gè)溶劑分子或約6個(gè)溶劑分子。尤其優(yōu)選的是對每個(gè)式I化合物分子而言具有約4個(gè)溶劑分子的溶劑合物。
如下圖(圖I)的灰色陰影區(qū)域中所繪的那樣定義了溶劑合物的更優(yōu)選的化學(xué)計(jì)量

在該圖中，χ是對每個(gè)式I化合物分子而言的水分子數(shù)(它可能是整數(shù)或非整數(shù))，y是醇、優(yōu)選甲醇或乙醇或其混合物的分子數(shù)，并且可能是整數(shù)或非整數(shù)。因此，對每個(gè)式I化合物分子而言的醇分子數(shù)優(yōu)選為O至約4，優(yōu)選為0. 1至4，水分子數(shù)為0至約4， 優(yōu)選為0. 1至4。如下圖(圖II)的灰色陰影區(qū)域中所繪的那樣定義了溶劑合物的甚至更優(yōu)選的化
學(xué)計(jì)量
1權(quán)利要求
1.式I化合物的固體物質(zhì)，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) (I)其中，所述固體物質(zhì)包含式I化合物的一種或多種以具有以下晶格參數(shù)的晶胞表征的結(jié)晶形式a = 9.5 土 0.5 A,b = 23. 0 ± 5.0 A,和C = 14.7 土 1.0 A0
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體物質(zhì)，基本上由式I化合物的一種或多種以具有以下晶格參數(shù)的晶胞表征的結(jié)晶形式組成a = 9.5 土 0.5 A,b = 23. 0 ± 5.0 A,和C = 14.7 土 1.0 A。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和/或權(quán)利要求2的固體物質(zhì)，其中晶胞是單斜或斜方的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)，其中式I化合物的一種或多種結(jié)晶形式選自無水物、無溶劑物和溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3和4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)，其中溶劑合物選自水合物、甲醇化物和乙醇化物和/或混合的水-甲醇溶劑合物、混合的水-乙醇溶劑合物、混合的水-甲醇-乙醇溶劑合物及其混合物。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)，用于治療障礙。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)，用于治療選自癌性障礙的障礙。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的固體物質(zhì)，其中癌性障礙選自腦癌、肺癌、頭與頸癌、乳癌和前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶。
9.在患者中治療癌性障礙的方法，該方法包括給所述患者施用權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中癌性障礙選自權(quán)利要求8中的障礙。
11.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)在制備用于治療障礙的藥劑中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中障礙選自權(quán)利要求7和/或8中的障礙。
13.制備權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)的方法，該方法包括使式I化合物與溶劑或溶劑混合物、優(yōu)選極性和/或質(zhì)子溶劑或溶劑混合物接觸和從所述溶劑或溶劑混合物中分離出通過所述接觸獲得的權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)。
14.制備權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)的方法，該方法包括a)使環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其酸加成鹽或堿加成鹽與極性和/或質(zhì)子溶劑或溶劑混合物接觸，b)使環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)的內(nèi)鹽從極性和/或質(zhì)子溶劑或溶劑混合物中沉淀和/或結(jié)晶出，和c)任選地分離權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13和/或14的方法，其中所述的接觸和/或步驟a)、b)和/或c) 在5. 5至8的pH值下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求13和/或14的方法，其中所述的接觸和/或步驟a)、b)和/或c) 在大約等電條件下進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中所述的接觸和/或步驟a)、b)和/ 或c)在_50°C至+200°C的溫度下進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求13-17中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中所述的接觸和/或步驟a)、b)和/ 或c)的溶劑或溶劑混合物選自水、甲醇和乙醇及其混合物。
19.制備權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求14-18中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中步驟a)、b)和/或c)的溶劑或溶劑混合物包含i)5至90 %重量的至少一種醇，所述醇選自甲醇和乙醇，和ii)10至95%重量的水。
20.制備權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求14-18中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中步驟a)、b)和/或c)的溶劑基本上由水、甲醇和乙醇組成。
21.制備基本上由權(quán)利要求2-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的無水物組成的固體物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求14-18和20中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中步驟a)、b)和/或c)在+60°C以上的溫度下進(jìn)行。
22.式I化合物的固體物質(zhì)，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) (I)其中所述的形式包含式I化合物的一種或多種結(jié)晶形式，可通過權(quán)利要求13-21中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法獲得。
全文摘要
本發(fā)明涉及{[(2S，5R，8S，11S)-5-芐基-11-(3-胍基-丙基)-8-異丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮雜-環(huán)十五烷-2-基]-乙酸}的新固體物質(zhì)、制備它們的方法以及所述的固體物質(zhì)在藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102428098SQ201080021757
公開日2012年4月25日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月20日
發(fā)明者A·約恩齊克, C·庫恩, C·薩爾, G·肖爾茨, H·恩德內(nèi)克, K·澤曼, M·蘭格, S·彼得森 申請人:默克專利有限公司