專利名稱：丙型肝炎的稠環抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及適用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)復制的化合物，特別是抑制HCV的非結構性5A( “NS5A”)蛋白功能的化合物。
背景技術：
HCV是單鏈RNA病毒，為黃病毒科(Flaviviridae family)成員之一。該病毒表現出廣泛的遺傳異質性，目前有七種確認的基因型和50種以上確認的亞型。在受HCV感染的細胞中，病毒RNA被翻譯成多蛋白，該多蛋白裂解成十種單蛋白。氨基末端處是結構性蛋白核心(C)蛋白和包膜糖蛋白，El和E2，以及p7，其為El和E2之后的整合膜蛋白。此外， 有六種非結構性蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，這些蛋白在HCV的生命周期中起功能性作用。(參見，例如，Lindenbach，B. D.和 Rice，C. Μ. Nature. 436 :933-938,2005) HCV感染是嚴重的健康問題。據估計，全球有1. 7億人受HCV慢性感染。HCV感染可導致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染是全球范圍與肝臟相關的過早死亡的主要原因。目前用于HCV感染的保健治療方案的標準涉及單獨使用干擾素-a (interferon-alpha)，或干擾素-α與利巴韋林(rikivirin)組合使用。該療法復雜并且有時出現致衰弱和嚴重的副作用，而且許多病人無法持續對治療作出反應。迫切需要治療HCV感染的新穎且有效的方法。發明概述HCV的NS5A蛋白的本質特征使其成為抑制劑的理想靶標。本發明描述一類靶向 NS5A蛋白的化合物以及使用它們治療人HCV感染的方法。在第一方面中，提供式I化合物
權利要求
1.一種具有式I的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中W和W‘之一或兩者都選自
3.根據權利要求2所述的化合物，其中W和W‘之一或 兩者 都選自
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自獨立地選自氫、C1至C8烷基和C1至C8雜烷基，其中， 如果各雜原子存在，那么它們獨立地是N、O或S，Rc和Rd任選地連接形成4至8元雜環，所述4至8元雜環任選地與另ー個3至6元雜 環稠合，并且Re和Rf任選地連接形成4至8元雜環，所述4至8元雜環任選地與另ー個3至6元雜 環稠合。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中Re和Rd或Re和Rf之一或兩者都任選地連接形 成4至8元雜環，所述4至8元雜環任選地與另ー個3至6元雜環稠合。
6.根據權利要求4所述的化合物，其中Re和Rd連接并形成選自以下的雜環稠環系統
7.根據權利要求4或6所述的化合物，其中Re和Rf連接并形成選自以下的雜環稠環
8.根據權利要求1所述的化合物，其具有式II
9.根據權利要求8所述的化合物，其具有式IIa :
10.根據權利要求8所述的化合物，其具有式lib:
11.根據權利要求1所述的化合物，其具有式III
12.根據權利要求11所述的化合物，其具有式IIIa
13.根據權利要求11所述的化合物，其具有式inb
14.根據權利要求1-7、11-13中任一項所述的化合物，其中A和E都是_0_，并且D不存在。
15.根據權利要求1-7、11-13中任一項所述的化合物，其中A是-0-，D不存在，并且E 是-CH2-、-C (CH3) 2_、-C (CH2CH2)-或-C (0)-。
16.根據權利要求1所述的化合物，其具有式IV(Ra)rA (Ra>r ^z^ 丨 ν
17.根據權利要求14所述的化合物，其具有式IVa
18.根據權利要求14所述的化合物，其具有式IVb
19.根據權利要求16、17或18中任一項所述的化合物，其中A是-S-。
20.根據權利要求16、17或18中任一項所述的化合物，其中A是_S(0)2_。
21.根據權利要求16、17或18中任一項所述的化合物，其中A是_0_。
22.根據權利要求16、17或18中任一項所述的化合物，其中A是_CH2_。
23.根據權利要求16、17或18中任一項所述的化合物，其中A是-CH2_CH2-。
24.根據權利要求1所述的化合物，其具有式V
25.根據權利要求M所述的化合物，其具有式Va
26.根據權利要求M所述的化合物，其具有式Vb
27.根據權利要求1所述的化合物，其具有式VI
28.根據權利要求27所述的化合物，其具有式Via
29.根據權利要求27所述的化合物，其具有式Vrt
30.根據權利要求1所述的化合物，其具有式VII
31.根據權利要求30所述的化合物，其具有式VIIa
32.根據權利要求30所述的化合物，其具有式Vnb
33.根據權利要求1所述的化合物，其具有式VIII
34.根據權利要求33所述的化合物，其具有式Vina
35.根據權利要求33所述的化合物，其具有式VIIIb
36.根據權利要求1所述的化合物，其具有式IX
37.根據權利要求36所述的化合物，其具有式DCa
38.根據權利要求36所述的化合物，其具有式DCb
39.根據權利要求36、37或38中任一項所述的化合物，其中A和E是N。
40. 根據權利要求1所述的化合物，其具有式X
41.根據權利要求40所述的化合物，其具有式
42.根據權利要求40所述的化合物，其具有式脅
43.根據權利要求1所述的化合物，其具有式XI
44.根據權利要求43所述的化合物，其具有式XIa
45.根據權利要求43所述的化合物，其具有式XIb
46.根據權利要求1所述的化合物，其具有式XII其中
47.根據權利要求46所述的化合物，其具有式XIIa
48.根據權利要求46所述的化合物，其具有式Xnb
49.根據權利要求9-48中任一項所述的化合物，其中Y和Y'之一是N。
50.根據權利要求9-48中任一項所述的化合物，其中Y和Y'都是N。
51.根據權利要求11-13或Μ-48中任一項所述的化合物，其中X1之一或兩者都是 _S_o
52.根據權利要求11-13或M-48中任一項所述的化合物，其中X1之一或兩者都是-0-。
53.根據權利要求11-13或M-48中任一項所述的化合物，其中X1之一或兩者都是-NH-。
54.根據權利要求11-13或M-48中任一項所述的化合物，其中Z1之一或兩者都是-N-。
55.根據權利要求11-13或M-48中任一項所述的化合物，其中Y1之一或兩者都是-N-。
56.根據權利要求1-55中任一項所述的化合物，其中Z和Z'各自是1-3個氨基酸。
57.根據權利要求1-55中任一項所述的化合物，其中Z和Z'各自獨立地選自-[U-KR42) t-NR5-KR42) t]u-U-KR42) t-NR7-KR42) t-R8、-U-KR42) t-R8 和-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
58.根據權利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
59.根據權利要求58所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-U-(CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
60.根據權利要求58所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-U-(CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
61.根據權利要求58所述的化合物，其中Z和Z' t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
62.根據權利要求61所述的化合物，其中Z和Z t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
63.根據權利要求58所述的化合物，其中Z和Z' t-NR5- (CR42) J U-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
64.根據權利要求63所述的化合物，其中Z和Z t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
65.根據權利要求63所述的化合物，其中Z和Z t-NR7- (CR42) t-R8。
66.根據權利要求65所述的化合物，其中Z和Z n-NR7- (CR42)n-C (0) -R810
67.根據權利要求66所述的化合物，其中Z和Z n-NR7-C (0) -R810
68.根據權利要求65所述的化合物，其中Z和Z n-NR7- (CR42)n-C (0) -O-R81。
69.根據權利要求68所述的化合物，其中Z和Z n-NR7-C (0) -O-R81。
70.根據權利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-U-(CR42)t-R8。
71.根據權利要求70所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-C(O)-(CR42)t-R8。
72.根據權利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。之一或兩者都是-[c(o)-(cr42 之一或兩者都是-c(o)-(cr42 之一或兩者都是-[c(o)-(cr42 之一或兩者都是-c(o)-(cr42 之一或兩者都是-c(o)-(cr42 之一或兩者都是-c(0)-(cr42 之一或兩者都是-c(0)-(cr42 之一或兩者都是-c(0)-(cr42 之一或兩者都是-c(0)-(cr42
73.根據權利要求72所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-U-(CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
74.根據權利要求73所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
75.根據權利要求72所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8。
76.根據權利要求75所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-C(O)-(CR42) t-0_ (CR42) t-R8。
77.根據權利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或兩者都是-C(O)-(CR42) n-NR7-R8,其中R7和R8 —起形成4-7元環。
78.—種藥物組合物，其包含根據權利要求1-77中任一項所述的化合物。
79.根據權利要求1-77中任一項所述的化合物在藥物制造中的用途。
80.根據權利要求79所述的化合物的用途，其中所述藥物用于治療丙型肝炎。
81.一種治療丙型肝炎的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的根據權利要求1-78中任一項所述的化合物。
全文摘要
本文提供用于治療丙型肝炎的化合物、藥物組合物和組合療法。
文檔編號A61K31/21GK102427726SQ201080021446
公開日2012年4月25日 申請日期2010年3月25日 優先權日2009年3月27日
發明者L·李, M·鐘 申請人:普雷西迪奧制藥公司