專利名稱：作為抗結核劑的異戊二烯化雙膦酸鹽的制作方法
作為抗結核劑的異戊二烯化雙膦酸鹽相關申請本專利文件要求于2009年3月20日提交的序列號為61/162，145的美國專利申請的優先權的權益，該專利申請以引用的方式并入本文。
背景技術：
分枝桿菌(MyccAacterium)感染仍為世界范圍內的重大健康問題。結核病為常見的致命性傳染病，它是由分枝桿菌，特別是由結核分枝桿菌(Mycobacterium Tuberculosis)所引起的。當前需要適用于治療分枝桿菌感染的治療方法。還特別需要適用于通過抑制分枝桿菌聚異戊二烯基焦磷酸鹽合成而治療結核病的治療方法。本發明的某些實施方案概述本發明提供通過施用可抑制分枝桿菌聚異戊二烯基焦磷酸鹽合成的化合物來治療哺乳動物(例如人)的分枝桿菌感染(例如結核病)的方法。因此，本發明提供治療哺乳動物(例如人)分枝桿菌感染(例如結核病)的方法， 包括對哺乳動物施用式I化合物或者其藥學上可接受的鹽或前藥
權利要求
1. 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
2.如權利要求1所述的化合物，或其對于哺乳動物而言的藥學上可接受的鹽或前藥， 其中R1為在鏈中任選包含一個或多個芳基或雜芳基環的飽和或不飽和(C5-C2tl)烷基鏈，其中(C5-C2tl)烷基任選經一個或多個如下基團取代鹵代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRJn或S (O)2NRpRq，且其中任一芳基或雜芳基任選經一個或多個如下基團取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、鹵代基、 氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRc^ ；R2為H、鹵代基、0H、三氟甲基、-ORe, NRfIig或飽和或不飽和(C1-C6)烷基，其中(C1-C6) 烷基任選經一個或多個商代基取代；每個R3> R4> R5和R6獨立地為OH或(C1-C6)烷氧基；每個Ra和Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra和Rb與其所連接的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或硫代嗎啉環；每個I 。和&獨立地為H、(C1-C6)烷基或芳基；或I 。和&與其所連接的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或硫代嗎啉環； 每個民獨立地為(C1-C6)烷基或芳基；每個&和艮獨立地為H、(C1-C6)烷基或芳基；或&和艮與其所連接的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或硫代嗎啉環；每個Rm和獨立地為H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和與其所連接的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或硫代嗎啉環；且每個艮和Rtl獨立地為H、(C1-C6)烷基或芳基；或艮和Rtl與其所連接的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或硫代嗎啉環。
3.如權利要求1所述的化合物，其中所述分枝桿菌感染為結核病。
4.如權利要求1所述的化合物，其中隊為不飽和(C5-C2tl)烷基鏈。
5.如權利要求1所述的化合物，其中R1為鏈中包含一個或多個芳環的飽和或不飽和 (C5-C20)烷基鏈。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R1如下式所示其中
7.如權利要求6所述的化合物，其中&和氏每個為H。
8.如權利要求6所述的化合物，其中η為1。
9.如權利要求6所述的化合物，其中&為Y。
10.如權利要求6所述的化合物，其中&為Y。
11.如權利要求6所述的化合物，其中Y為飽和或不飽和(C5-C2tl)烷基。
12.如權利要求6所述的化合物，其中Y為3-甲基-2-丁烯-1-基。
13.如權利要求1所述的化合物，其中R1為
14.如權利要求1所述的化合物，其中R1為
15.如權利要求1所述的化合物，其中R1為鏈中包含雜芳環的不飽和(C5-C2tl)烷基鏈。
16.如權利要求15所述的化合物，其中所述雜芳環為吲哚基。
17.如權利要求1所述的化合物，其中R1為
18.如權利要求1所述的化合物，其中も為飽和或不飽和(C1-C6)烷基、OH或H。
19.如權利要求1所述的化合物，其中R3、R4>R5和も每個為0H。
20.如權利要求1所述的化合物，其中所述的式I化合物為
21.如權利要求1所述的化合物，其為所述式I化合物的前藥。
22.如權利要求21所述的化合物，其中R3、R4、R5或も中的ー個或多個為-OCH2OC(O)
23.—種式I化合物或其鹽或前藥
24.如權利要求23所述的化合物，其為如下式所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
25.一種藥物組合物，其包含如權利要求23中所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
26.如權利要求23所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，用于預防或治療分枝桿菌感染。
27.如權利要求I-M中任一項所述的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥在制造治療哺乳動物分枝桿菌感染的藥物方面的用途。
28.如權利要求27所述的用途，其中所述分枝桿菌感染為結核病。
29.一種治療動物(例如哺乳動物)分枝桿菌感染的方法，包括對所述動物施用如權利要求I-M中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。
30.一種抑制分枝桿菌聚異戊二烯基焦磷酸鹽合成酶活性的方法，包括使所述分枝桿菌聚異戊二烯基焦磷酸鹽合成酶與有效量的如權利要求I-M中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥接觸。
31.如權利要求114中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制造抑制哺乳動物中的分枝桿菌聚異戊二烯基焦磷酸鹽合成酶活性的藥物方面的用途。
32.如權利要求I-M中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，用于預防性或治療性抑制分枝桿菌聚異戊二烯基焦磷酸鹽合成酶的活性。
全文摘要
本發明提供用式I化合物來治療分枝桿菌(mycobacterium)感染的方法和抑制分枝桿菌聚異戊二烯基焦磷酸鹽合成的方法。本發明還提供新型的式I化合物以及其鹽和前藥。
文檔編號A61K9/20GK102438619SQ201080020231
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月22日 優先權日2009年3月20日
發明者D·F·維默爾, R·J·巴尼, R·J·霍爾 申請人:衣阿華大學研究基金會