專利名稱：新型異喹啉衍生物的制作方法
新型異喹啉衍生物 本發明涉及具有葡萄糖攝取活性并且可用于治療糖尿病的化合物。本發明具體涉及式(I)化合物
權利要求
1. 一種式(I)化合物
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是氫，烷基，烯基，苯基烷基或吡啶基烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1是氫，甲基，乙基，丙烯基，芐基或吡啶基甲基。
4.根據權利要求1至3中任何一項的化合物，其中R1是氧，甲基或乙基。
5.根據權利要求1至4中任何一項的化合物，其中在a)中，R2和R3中的一個是氫，并且另一個選自苯基，乙烯基，丙烯基，乙炔基和丙炔基。
6.根據權利要求1至5中任何一項的化合物，其中在a)中，R2和R3中的一個是氫，并且另一個選自丙烯基，乙炔基或丙炔基。
7.根據權利要求1至6中任何一項的化合物，其中在b)中，R2和R3同時都是甲基，同時都是乙基或同時都是丙烯基。
8.根據權利要求1至7中任何一項的化合物，其中在c)中，R2和R3與它們連接的碳原子一起形成環烷基或環烯基。
9.根據權利要求1至8中任何一項的化合物，其中在c)中，R2和R3與它們連接的碳原子一起形成環戊基或環戊烯基。
10.根據權利要求1至9中任何一項的化合物，其中R4是烷氧基。
11.根據權利要求1至10中任何一項的化合物，其中R4是甲氧基。
12.根據權利要求1至11中任何一項的化合物，其中R5是烷氧基。
13.根據權利要求1至12中任何一項的化合物，其中R5是甲氧基。
14.根據權利要求1至13中任何一項的化合物，其中R6是氫。
15.根據權利要求1至14中任何一項的化合物，其中R7是氫或氯。
16.根據權利要求1至15中任何一項的化合物，所述化合物選自、9，10-二甲氧基-8-乙烯基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并 [3,2-a]異喹啉；、9' ,10' -二甲氧基-5' ,6' ,13' ,13a'-四氫螺[環戊烷 _1，8‘ _[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉]；、8-異丙烯基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；、8-乙炔基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并 [3,2-a]異喹啉；、9，10-二甲氧基-8-丙-1-炔基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、8-異丙烯基_9，10-二甲氧基-13-甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、9，10_ 二甲氧基-13-甲基-8-丙-1-炔基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、13-乙基-8-異丙烯基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、8-烯丙基-13-乙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g] 異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、13-乙基-9，10- 二甲氧基-8-丙-1-炔基-5，8- 二氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、13-烯丙基-8-異丙烯基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、9，10-二甲氧基-8，8，13-三甲基-5，8-二氫-6!1-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4, 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；、8，8_ 二乙基-9，10-二甲氧基-13-甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；13-乙基-9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8-二氫-6!1-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；·8，8-二烯丙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；13-芐基-9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；12-氯-9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8-二氫_6H_[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-g] 異喹啉并[3，2-a]異喹啉；·9'，10' -二甲氧基-5'，6' - 二氫螺[環戊烷_1，8' _[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉]；·9，10-二甲氧基-8，8，13-三甲基-5，8，13，13&_四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；·8，8_ 二乙基-9，10-二甲氧基-13-甲基-5，8，13，13a-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；·9，10- 二甲氧基-8，8- 二甲基-13-吡啶-2-基甲基-5，8，13，13a-四氫 _6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；13-芐基-9，10-二甲氧基-8，8- 二甲基_5，8，13，13a-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；和·9'，10' -二甲氧基-5'，6'，13'，13a'-四氫螺[環戊 _3_ 烯-1，8‘ _[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉]。
17.根據權利要求1至16中任何一項的化合物，所述化合物選自 9' ,10' -二甲氧基-5' ,6' ,13' ,13a'-四氫螺[環戊烷 _1，8‘ _[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉]；8-異丙烯基_9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；8-乙炔基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并 [3,2-a]異喹啉；·9，10-二甲氧基-8-丙-1-炔基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；8-異丙烯基_9，10-二甲氧基-13-甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；·9，10_ 二甲氧基-13-甲基-8-丙-1-炔基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；13-乙基-9，10- 二甲氧基-8-丙-1-炔基-5，8- 二氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；·9，10-二甲氧基-8，8，13-三甲基-5，8-二氫-6!1-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4, 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；12-氯-9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4, 5-g] 異喹啉并[3，2-a]異喹啉；.9'，10' -二甲氧基-5'，6' - 二氫螺[環戊烷_1，8' _[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉]；.9，10-二甲氧基-8，8，13-三甲基-5，8，13，13&_四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；和.9'，10' -二甲氧基-5'，6'，13'，13a'-四氫螺[環戊 _3_ 烯 _1，8' _[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉]。
18. 一種用于制備根據權利要求1至17中任何一項的式(I)化合物的方法， 所述方法包括下列步驟之一(a)根據式㈧的化合物在RMgY存在下或在YMg(CH2)4MgY存在下的反應
19.根據權利要求1至17中任何一項的化合物或選自9，10_二甲氧基-8，8-二甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；8，8-二乙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；8，8_ 二乙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13&-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-[1， 3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基-5， 8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；9，10-二甲氧基-8-戊-4-烯基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；9，10_ 二甲氧基-8-苯基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3， 2-a]異喹啉；和9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8，13，13a-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉中的化合物，其用作治療活性物質。
20.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至17中任何一項的化合物或選自9， 10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3， 2-a]異喹啉；8，8_ 二乙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6!1-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4, 5-g] 異喹啉并[3, 2-a]異喹啉；8，8_ 二乙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基_5，8，13， 13a-四氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；8-烯丙基-9， 10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉； 9，10_ 二甲氧基-8-戊-4-烯基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并 [3, 2-a]異喹啉；9，10-二甲氧基-8-苯基-5，8-二氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g] 異喹啉并[3，2-a]異喹啉；和9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8，13，13a-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉中的化合物和治療惰性載體。
21.根據權利要求1至17中任何一項的化合物或選自9，10-二甲氧基-8，8- 二甲基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；8，8-二乙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；8，8_ 二乙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13&-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4， 5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基_5，8，13，13a-四氫_6H_[1， 3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基-5， 8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；9，10-二甲氧基-8-戊-4-烯基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；9，10-二甲氧基-8-苯基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3， 2-a]異喹啉；和9，10- 二甲氧基-8，8- 二甲基-5，8，13，13a-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉中的化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療或預防高血糖癥或II型糖尿病。
22.根據權利要求18的方法制備的根據權利要求1至17中任何一項的化合物。
23.一種用于治療或預防高血糖癥或II型糖尿病的方法，所述方法包括給藥有效量的如權利要求1至17中任何一項定義的化合物或選自9，10- 二甲氧基-8，8- 二甲基-5，8- 二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4, 5-g]異喹啉并[3, 2-a]異喹啉；8，8-二乙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3, 2-a]異喹啉；8，8-二乙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13￡1-四氫-6!1-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-g]異喹啉并[3， 2-a]異喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫_6H_[1，3] 二氧雜環戊烯并 [4,5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；9，10- 二甲氧基_8_戊-4-烯基-5，8- 二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2-a]異喹啉；9，10-二甲氧基-8-苯基-5，8-二氫-6H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉并[3，2_a]異喹啉；和9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8，13，13&-四氫-6!1-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-g]異喹啉并[3， 2-a]異喹啉中的化合物。
24.如上所述的本發明。
全文摘要
式(I)化合物或其藥用鹽可以以藥物組合物的形式使用，其中R1至R7具有權利要求1中給出的含義。
文檔編號A61K31/4375GK102421774SQ201080020066
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月5日 優先權日2009年5月8日
發明者馮立春, 吳國龍, 李永國, 陳力 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司