專利名稱：含有磷脂納米顆粒形式阿比朵爾的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物學和藥理學，具體地涉及包含基于植物磷脂并含有阿比朵爾 (Arbidol)抗病毒藥物的納米顆粒的可穩定存儲的組合物。
背景技術：
開發具有高生物可接受性以在給藥后達到有機體患處的藥品是現代藥理學的重點之一。除了其它許多因素，藥物的生物可接受性還取決于其溶解度。處于研發階段的近60%的制劑以及許多已經廣泛使用的藥物是難溶化合物。眾所周知，大多數的藥物(包括阿比朵爾)只能緩慢且有限量地滲透通過天然屏障(細胞的生物膜)進入細胞內部。藥物要有一定的親脂性才能透過該屏障。在最近十年中，研究人員對尋找新的生物活性物質、以及對通過開發用于在有機體內傳送現有藥物并提高其生物可接受性及其特定性能的有效性的系統以尋找改善現有藥物的效率的方法這兩方面都極其注重。在這方面，磷脂納米顆粒顯示了一個顯著的優勢，其有效的主要原因在于其尺寸為15 25nm。磷脂顆粒(脂質體和膠團)可生物降解、具有生物惰性并且不會引起過敏反應、抗原性反應或致熱反應。與其它顆粒相比，脂質納米顆粒的表面很容易被修飾以便靶向傳遞。磷脂納米顆粒作為膠體藥物載體的功效主要歸因于能夠賦予其很大的有效表面及由此產生高容量的小尺寸，優選15 25nm。正因為其化學結構，磷脂納米顆粒可以作為可溶或不溶(疏水)于生物液體的藥物的載體。包埋于納米顆粒脂質基質中的藥物化合物可獲得具有高效率和高生物可接受性且低副作用的新藥物納米形式。與納米尺寸相結合，其很大的總表面積為此種顆粒與細胞間的反應提供了最佳的條件。此外，納米尺寸為顆粒嵌入至細胞間隙接觸的區域內提供了獨特的機會，所述區域在某些點上可為30 50nm。從而，可以將藥劑傳遞至其它藥物無法達到的感染區域，例如發炎組織。磷脂納米顆粒與脂蛋白幾乎相同的尺寸連同其普通的表面模式一起也為它們之間的反應提供了最佳條件。具體地，通過藥物運輸的磷脂顆粒被摻入至血漿脂蛋白和脂質運輸蛋白的系統中，從而，親脂性藥物分子可與磷脂一起被運送到脂蛋白顆粒中。現有技術出版物描述了一種由磷脂穩定的快速分散固體劑型的分散微粒，其由被表面改性劑(例如，磷脂)穩定了其表面的納米級或微米級固體顆粒形式的水不溶性化合物組成，所述微粒被分散于增容基質中(俄羅斯專利No. 2233654)。由此產生的顆粒的大小為 0. 66 10. 6 μ m(660 IOOOOnm)。一種用于生產不溶或難溶于水的有機藥物活性化合物的亞微顆粒的現有技術方法包括將該化合物溶解于與水混合的第一溶劑，將該溶液與第二溶劑混合，向其中加入磷脂酰膽堿，將其均質化，或在回流流體中將所得到的預懸濁液均質化，或對其進行超聲處理(俄羅斯專利No. 2272616)。由此產生的顆粒的大小為0. 1 2. 46 μ m(100 2500nm)。歐洲專利EP 0556394 Al公開了一種基于精制豆油和精制蛋磷脂酰膽堿來生產用于傳遞藥物的凍干制劑的方法。該制劑易溶于水，形成大小為10 IOOnm的顆粒，并且為脂肪乳化液。知名的抗病毒藥物阿比朵爾的化學名稱為6_溴-5-羥基-1-甲基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物，其化學式為=C22H25Br N2O3S ·Η(Π (俄羅斯藥品注冊。醫藥百科全書，第7版，2000，95頁)。阿比朵爾是一種微綠_白色至微綠_淺黃色的結晶粉末。實際中其不溶于水。阿比朵爾專門抑制甲型流感病毒和乙型流感病毒。其通過抑制病毒與細胞接觸時病毒的脂質膜與細胞膜的合并來展現其抗病毒效果。其抗流感的療效在于減輕中毒癥狀、 降低卡他現象的強度、縮短發燒時間和疾病的總持續時間。其可防止流感并發癥的發作、降低慢性疾病的發作頻率、并恢復正常的免疫指標。當內服使用時，其經由胃腸道消化后傳輸到器官和組織中。其在血液中的Cmax在 1. 2小時內達到50mg劑量，1. 5小時內達到IOOmg劑量，其 /2為約17小時。其保持不變地隨尿液和糞便排出。
發明內容
本發明的目的是開發一種非脂肪性磷脂阿比朵爾組合物，其脂質體膠團顆粒的平均直徑為8 25nm，毒性低，能夠長期儲存并且在有機體中能夠以高的生物可接受速率傳輸藥物制劑。本發明的目的是通過使用具有尺寸為8 25nm的磷脂納米顆粒形式的磷脂阿比朵爾組合物來實現的，所述組合物包含磷脂酰膽堿、麥芽糖和阿比朵爾，各組分的比例(質量％)如下磷脂酰膽堿20 43麥芽糖55 78阿比朵爾2 8本發明中使用的磷脂酰膽堿是高度精制植物大豆磷脂的主要組分，在高度精制植物大豆磷脂中含有至少73 95質量％的磷脂酰膽堿。其可含有可接受量的其它磷脂組分 (多至4質量％的溶血磷脂酰膽堿和微量的其它磷脂)。該組合物含有作為輔助的藥理上可接受物質的麥芽糖以生成在溶于水后能夠完全恢復其結構(特別是，顆粒尺寸)的凍干產物。根據本發明，所述的組合物適于生產含有阿比朵爾的藥物制劑，其與原始藥物相比具有更好的生物可接受性。
圖1說明了在實驗中對大鼠進行制劑的口服給藥(劑量25mg/kg)后，包含于磷脂納米顆粒中的阿比朵爾(NF阿比朵爾)的藥代動力學以及阿比朵爾的藥代動力學。圖2所示為每天以阿比朵爾劑量25mg/kg和40mg/kg體重給藥阿比朵爾和NF阿比朵爾的小鼠組以及對照小鼠組的動物平均壽命。
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圖3 (a)和圖3 (b)所示為第6天(a)和第15天(b)的預防死亡率程度百分比(該天存活動物數量與該組中動物數量的比值)。圖4所示為注射后實驗組中動物平均體重的變化。
具體實施例方式生產磷脂阿比朵爾組合物的方法是按如下方式來實施的材料和技術用以下材料來實施該方法1.含有73% 95%磷脂酰膽堿的大豆磷脂，購自Lipoid GmbH, Germany。2. 一水合麥芽糖，購自 Merck，Germany。3.注射用水(依照 FS No. 42-4587-95)。4.阿比朵爾，原料藥(依照FS No. 42-3151-95)。1.生產包含于磷脂納米顆粒中的阿比朵爾(NF阿比朵爾)A.粗滴乳化液的制備1.在45°C下將25g麥芽糖溶于200ml水中(直到全部溶解)。2.向所獲得的麥芽糖溶液中加入625mg阿比朵爾和6. 25g磷脂。3.使用家用攪拌器將該混合物攪勻，其體積增加至250ml。B.制備NF阿比朵爾1.以800bar的壓力將粗滴乳化液泵過均質器(Mini-Lab 7. 3 VH, Rannie, Denmark)。2.在660nm下記錄光透過率。3.通過0. 45微米的篩網過濾器過濾該制劑。4.再在660nm下記錄光透過率。
5.測量該制劑中顆粒的尺寸。6.用高效液相色譜法分析所生產制劑中阿比朵爾的含量。7.將制劑倒入IOml的小瓶中并進行凍干。8.將IOml小瓶中的內容物溶解并測定通過凍干粉劑溶解所獲得的顆粒尺寸。9.測量在4°C儲存一天、兩天和一個星期后的溶解制劑的顆粒尺寸。結果在Beckman NS測試儀中對粒度的分析(參見表1)顯示96%以上的顆粒尺寸為 (9. 1 士 1.0)nm。從磷脂分子的尺寸(脂肪酸拖尾的長度)來判斷，所獲得的顆粒為膠束。在 4°C經過一星期的儲存，溶解制劑的粒度未變。表1 作為納米磷脂顆粒一部分而制備的阿比朵爾顆粒的尺寸分布
權利要求
1. 一種含有磷脂納米顆粒形式阿比朵爾的藥物組合物，所述納米顆粒大小為8 25nm，該藥物組合物包含78% 95%的植物磷脂酰膽堿、麥芽糖和阿比朵爾，各組分的質量％比例如下磷脂酰膽堿20 43麥芽糖55 78阿比朵爾2 8
全文摘要
本發明涉及藥物學和藥理學領域，并涉及包含基于植物磷脂并含有抗病毒藥物阿比朵爾的納米顆粒的可穩定存儲的組合物。本發明的目的是開發一種阿比朵爾的非脂肪性磷脂組合物，其中膠團和脂質體顆粒的平均直徑為8～25nm，且其毒性低、能夠長其儲存并且在體中能夠傳輸藥物制劑并確保其高的生物可接受性。該目的是通過尺寸為8～25nm的磷脂納米顆粒形式的阿比朵爾的磷脂組合物來實現的，所述組合物包含磷脂酰膽堿、麥芽糖和阿比朵爾，各組分的比例如下20～43質量％的磷脂酰膽堿、55～78質量％麥芽糖和2～8質量％的阿比朵爾。
文檔編號A61K31/495GK102413829SQ201080020061
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月7日 優先權日2009年5月5日
發明者A·I·阿爾恰科夫, A·V·希羅寧, M·K·古謝娃, N·V·梅德韋杰娃, O·M·伊帕托娃, O·S·斯特列卡洛娃, V·F·烏恰金, V·N·普羅佐羅夫斯基, Y·F·多奇希特金, Y·G·吉洪諾娃 申請人:埃科比奧法姆有限公司