一種選自中樞性作用肌弛緩藥類型的化合物的新型緩釋制劑的制作方法

專利名稱：一種選自中樞性作用肌弛緩藥類型的化合物的新型緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑藥品，特別是包含口服的托哌酮、乙哌立松及類似藥物的緩釋藥片，用于對癥治療痙攣和肌肉痙攣。本發(fā)明也涉及緩釋制劑的制備，可以減少給藥頻率和傳統(tǒng)劑型重復(fù)給藥的副作用。本發(fā)明也涉及胃滯留劑型制劑，其包括可浮在胃里M小時(shí)并在此期間釋放有效藥物至胃容物的骨骼肌松弛藥，由此達(dá)到最大吸收以增強(qiáng)治療哺乳動物肌骨紊亂的療效。
背景技術(shù)：
托哌酮及其鹽是骨骼肌弛緩劑，其可用于改善痙攣性癱瘓病征，改善因疾病或例如是關(guān)節(jié)炎、頸椎病和背痛等狀況引起的肌緊張。托哌酮的化學(xué)組成為(RS)_2，4’ - 二甲基-3-哌啶基苯丙酮。用托哌酮治療的一個(gè)優(yōu)勢是能改善功能參數(shù)如病人的靈活性。病人長期服用托哌酮會得到較好的治療并且治療成功在于避免通常由進(jìn)一步服用導(dǎo)致的主要副反應(yīng)。托哌酮的主要適應(yīng)癥為伴有疼痛的肌肉痙攣疾病，如，脊柱綜合癥，退化性疾病引起的肌肉疼痛，運(yùn)動相關(guān)，職業(yè)病(職業(yè)性的重復(fù)運(yùn)動綜合病癥)和纖維肌痛綜合病癥。乙哌立松鹽酸鹽的化學(xué)名是1- (4-乙基苯基)-2-甲基-3-(1-哌啶基)丙-1-酮。 它通過同時(shí)使骨骼肌和血管平滑肌松弛起作用，并且有多重功效如減少肌強(qiáng)直，改善循環(huán)以及抑制疼痛反應(yīng)。藥物可通過減緩疼痛、局部缺血和骨骼肌高張力抑制肌強(qiáng)直的惡性循環(huán)來減輕硬度和痙攣，以及使肌肉便于運(yùn)動。乙哌立松也可改進(jìn)腦血管紊亂和頸椎病引起的頭暈眼花和耳鳴。乙哌立松與其他抗痙攣藥物相比，有相對低的鎮(zhèn)靜作用，因此它成為抗痙攣治療的可選藥物且不表現(xiàn)出靈敏性的降低。托哌酮可用于治療神經(jīng)疼痛以及由多種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂引起的疼痛(美國專利申請 2006/0004050)。使用這種傳統(tǒng)劑型藥物的缺點(diǎn)是需要頻繁給藥，這是因?yàn)樗幬锟焖俅x以及從體內(nèi)排出。這樣很不經(jīng)濟(jì)也會帶來依從性問題即給病人和醫(yī)務(wù)人員帶來麻煩。已有報(bào)道有多種嘗試用來消除口服托哌酮半衰期較短引起的缺點(diǎn)。用于制備不同包含托哌酮和乙哌立松的劑型的方法和成分為本領(lǐng)域熟知。U. S 6500455描述了托哌酮的多種控制釋放藥物制備，如，基于水凝膠制劑，包衣制劑和微膠囊。有效成分托哌酮表現(xiàn)為50/50-外消旋體或(-)_異構(gòu)體或(+)_異構(gòu)體占優(yōu)勢的外消旋體在人體內(nèi)以延時(shí)的方式被釋放并且更適宜在腸道內(nèi)釋放。本發(fā)明涉及延時(shí)釋放的藥物僅在腸道中釋放。進(jìn)一步地，并不主張藥物可以釋放持續(xù)M小時(shí)。U. S. 2005/0196451描述了控制釋放劑型，其中托哌酮與基于甲基丙烯酸的聚合物如尤特奇 結(jié)合。藥學(xué)相容材料包括聚合物和/或共聚物，其選自一組丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯，特別是甲基和/或乙基(甲基)丙烯酸酯以及它們的混合物。本發(fā)明利用與甲基丙烯酸聚合物結(jié)合可能不具有成本效益。
W0/2008/004127公開了口服托哌酮的方法，證明了跟托哌酮傳統(tǒng)的空腹口服方法相比，病人在飽肚狀態(tài)下服用托哌酮有效于(i)增加托哌酮的生物藥效率，也可以(ii)推遲其吸收。本發(fā)明強(qiáng)調(diào)托哌酮的給藥方法為在空腹?fàn)顟B(tài)下給藥，但是并不表明給藥后可以持續(xù)傳送托哌酮。W0/2004/03^27涉及包含乙哌立松和托哌酮或其鹽的成分的透皮制劑。它包括含有有或沒有羥基的丙烯酸粘合劑的粘合層。本發(fā)明的使用僅限于透皮路徑。U. S 20040224012用局部滴旋和方法用包含托哌酮的多種藥物的脂質(zhì)體大顆粒來釋放有效藥物。本發(fā)明的使用僅限于透皮路徑。U. S 6733781為速溶藥片。本發(fā)明涉及制備可在口中快速溶解藥片的方法。本發(fā)明的藥片包含一種可在37°C或更低溫度溶解的化合物，其硬度低，穩(wěn)定性高以及通常有少量不溶物質(zhì)可能會導(dǎo)致口腔有砂子或者粉筆的口感。適宜的活性成分包括但不限于肌肉松弛劑如托哌酮和乙哌立松。本發(fā)明為快速溶解藥片，但沒有強(qiáng)調(diào)可以持續(xù)釋放藥物。U. S 6753011涉及控制傳輸滲透裝置，其包括一個(gè)可擴(kuò)展的親水性聚合物核被傳輸?shù)幕钚运巹┧鼑?。一種新型雙功能活性膜通過擴(kuò)散和滲透作用傳送藥物。不限于藥劑的種類同樣包含肌松劑托哌酮。本發(fā)明涉及的復(fù)雜工藝也很昂貴。US 5252588為經(jīng)皮吸收的交聯(lián)乙哌立松或托哌酮的制備。它包括一種有效藥物份量的乙哌立松或托哌酮，其結(jié)合水膨脹交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和堿載體，增強(qiáng)透皮吸收。本發(fā)明為透皮吸收藥物，也沒有強(qiáng)調(diào)藥物的緩釋。EP 0310259是乙哌立松作為一種降壓藥，采用4’-乙基_2_甲基_3_哌啶基苯丙酮或者其藥用鹽，用于制備不加速心率的降壓藥。本發(fā)明涉及乙哌立松的新治療應(yīng)用，但是并沒有表明制備的乙哌立松可緩釋。US 5498422涉及一種緩釋膠囊，其具有較好的粘膜粘附性質(zhì)和穩(wěn)定性。膠囊用液體石蠟分散的藥物填充并且這些膠囊用粘著聚合物包衣。托哌酮或乙哌立松肌松劑系列包括于其沒有限制性的治療成分之中。本發(fā)明的使用限于賦形劑粘附劑種類。不過，以上引用工藝均欠缺傳送藥片超過M小時(shí)的技術(shù)。因此本申請的發(fā)明人的目的在于發(fā)展持續(xù)緩釋M小時(shí)的傳送藥物方法以及仍可為骨骼紊亂病人提供治療的需要并減少給藥頻率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明最主要的目的在于制備一種包括托哌酮、乙哌立松及類似藥物的制劑，用于延長藥物緩釋時(shí)間。本發(fā)明為托哌酮、乙哌立松或它們的鹽的緩釋口服藥，用于通過M小時(shí)藥物釋放治療各種骨骼肌系統(tǒng)紊亂，傷害和損傷引起的肌肉痙攣。這些制劑使得藥物在M小時(shí)的期間釋放，期間，2-8小時(shí)之間，溶釋20-80%，優(yōu)選25-75%的活性成分如托哌酮、乙哌立松或它們的藥用鹽，8-M小時(shí)之間溶釋約80%的活性成分。


1)圖1 不同藥物與聚合物比下托哌酮緩釋片的藥物釋放度2)圖2 包含優(yōu)化藥物與緩釋劑聚合物比的托哌酮片的藥物釋放度
3)圖3 不同藥物與緩釋聚合物比下乙哌立松控制緩釋漂浮片的溶解度4)圖4 可控緩釋乙哌立松漂浮片的優(yōu)化制劑的溶解度。5)托哌酮緩釋片與托哌酮速釋片的藥物釋放度比較。6)乙哌立松控制緩釋胃滯留型片與乙哌立松速釋片藥物釋放度比較。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及托哌酮、乙哌立松或它們的藥用鹽的緩釋片形式的藥用復(fù)合物，用于治療肌肉痙攣，和肌骨骼系統(tǒng)紊亂。本發(fā)明還公開了其制備方法。本發(fā)明另一方面，提供了僅包含托哌酮、乙哌立松或它們的藥用鹽的藥物配方或結(jié)合其他治療用劑量的肌肉松弛或鎮(zhèn)痛藥物的藥物配方，還有合適的藥用賦形劑，特別地， 稀釋藥，粘結(jié)劑，潤滑劑和速率控制聚合物。傳統(tǒng)藥片中的托哌酮具有多種缺點(diǎn)如快速新陳代謝，從體內(nèi)快速清除，從而藥劑須重復(fù)使用才可獲得全身作用，引起腸道損傷。傳統(tǒng)的托哌酮速釋片在30分鐘內(nèi)釋放藥物成分的80%，并快速排出，其不象本發(fā)明的藥劑。本發(fā)明的緩釋片有助于減少這些問題。一個(gè)單位的藥劑保持藥物釋放維持M小時(shí)并且最終減少給藥和副作用。HPMC和其他賦形劑如羧乙烯聚合物和乙基纖維素以合適濃度結(jié)合僅有助于藥物以持續(xù)的方式從制劑中釋放。下面實(shí)施例中給出了不同級別的HPMC和羧乙烯聚合物和乙基纖維素的優(yōu)化濃度。本發(fā)明中，藥物與釋放緩釋賦形劑的比例是關(guān)鍵，因?yàn)樗镁忈尵酆衔锏奶囟ǚ萘坑兄谒鏊幬镝尫懦掷m(xù)達(dá)M小時(shí)。藥物與托哌酮緩釋片中緩釋聚合物總量比保持在約1 0.5至1 3的范圍?？梢钥闯觯岣咚鏊幬锱c緩釋聚合物總量比超過1 3會導(dǎo)致藥物釋放非常低。M小時(shí)后，藥物釋放總量僅57%。進(jìn)一步可以看出，當(dāng)藥物與緩釋聚合物總量比低于1 0.5時(shí)，托哌酮緩釋片會以非常快的速度釋放藥物。這樣在4小時(shí)內(nèi)會釋放幾乎90%的藥物。同樣可以從下面實(shí)施例1和2的藥物釋放對比圖的圖示中證明。乙哌立松緩釋片中藥物與緩釋聚合物總量比保持在約1 1至1 3之間。乙哌立松緩釋片和乙哌立松可控緩釋漂浮片中藥物與緩釋聚合物總量比特別保持在約1 0.5 至1 3之間。在此同樣可以看出，藥物與緩釋聚合物總量比超過1 3，會導(dǎo)致比預(yù)期更慢的藥物釋放。反之，如果藥物與緩釋聚合物總量比低于1 0.5，藥物會以比預(yù)想速度更快的速度釋放。這些同樣可以從下面實(shí)施例3和4的藥物釋放對比圖的圖示中證明。本發(fā)明涉及一種中樞性作用肌弛緩藥的緩釋制劑，用于治療各種肌骨骼系統(tǒng)紊亂，傷害和損傷引起的肌肉痙攣，藥物釋放達(dá)M小時(shí)。這些制劑使得藥物藥物在M小時(shí)的期間釋放，期間，2-8小時(shí)之間，釋放20-80%，優(yōu)選25-75%的活性成分，8-M小時(shí)之間釋放約80%的活性成分。本發(fā)明另一方面，提供了一種由骨肌弛緩藥組成的胃滯留劑，其可在胃介質(zhì)中漂浮保留達(dá)M小時(shí)，從而使得在胃中活性成分持續(xù)藥物釋放，最大程度吸收進(jìn)而產(chǎn)生理想的治療效果。該配方包括氣體產(chǎn)生劑，用于產(chǎn)生泡騰的賦形劑混合物，緩釋聚合物和低濃度的
6賦形劑。氣體產(chǎn)生劑用于胃滯留劑產(chǎn)生氣體。所形成的氣體集中在膨脹聚合物基質(zhì)中，從而使得藥劑密度低于胃液密度，從而使得藥劑能漂浮在胃液表面。用于配制胃滯留劑的低密度試劑可選自聚合物組成的混合物，所述聚合物選自乙基纖維素或合適的纖維素衍生物的腸內(nèi)聚合物，氫化油，蠟，脂肪酸，其可單獨(dú)使用或結(jié)合合適的藥用添加劑使用。托哌酮/乙哌立松也可結(jié)合其他藥物，如曲馬多或呱氨托美丁或醋氯芬酸配制雙層片劑。如果混合合適的賦形劑，這樣結(jié)合制備透皮制劑可用作降低肌骨疼痛的緩釋基質(zhì)。 相同的緩釋基質(zhì)可用于使用合適賦形劑的口服液，也可裝在膠囊或袋中或以粉的形式裝在瓶中。另外上述藥物的肌弛緩藥噴霧可采用噴霧劑形式，其可通過混合進(jìn)合適的分散基質(zhì)中制備。根據(jù)本發(fā)明另一方面，托哌酮或乙哌立松或它們的藥用鹽單獨(dú)或結(jié)合其他肌弛緩藥或治療用止痛藥都能制成緩釋藥如顆粒，微球，微膠囊，微珠，納米粒子，固體脂質(zhì)納米粒，脂質(zhì)體。所述配制的制劑可合適的封裝，如袋，并在給藥前分散在足夠量的水中。此外， 所述藥物的緩釋顆粒也可分散在合適的液體中或填裝在膠囊中。托哌酮或乙哌立松或它們的鹽也可制成雙層片或多層片。所述雙層片或多層片包含的所有層均具有持久的藥物釋放度，或可包含一層具有持久的藥物釋放度而另一層具有較快的藥物釋放度。托哌酮或乙哌立松或它們的鹽可制成透皮藥物傳遞系統(tǒng)，從而提供持續(xù)的活性藥物傳遞減緩肌肉痙攣。該系統(tǒng)可通過將活性物質(zhì)和速率控制聚合物混合制得，并將該藥庫施加到不可滲透襯膜上。所述肌弛緩藥可結(jié)合疼痛減緩劑，可溶解或分散在合適的溶劑中制備藥庫。在所述藥庫的另外一側(cè)設(shè)置合適的粘結(jié)劑從而有利于裝置用于皮膚。所述肌弛緩藥可結(jié)合疼痛減緩劑，可溶解或分散在合適的溶劑中制備藥庫。托哌酮或乙哌立松或它們的鹽也可制成緩釋顆粒，其最后可壓制成片。所述緩釋顆粒藥也可分散成懸浮液來準(zhǔn)備利用懸浮液實(shí)現(xiàn)藥物持續(xù)釋放。也可研究包括托哌酮或乙哌立松的滲透性藥物傳遞裝置，用于通過使用滲透劑和速率控制賦形劑實(shí)現(xiàn)這些藥物的延長釋放。托哌酮或乙哌立松或它們的鹽也可制成合適的速率控制材料，分散或溶解在合適的賦形藥中制成通過非腸道途徑給藥獲得活性成分持續(xù)傳遞的長效藥。包含托哌酮和乙哌立松或它們的鹽的口腔粘膜劑復(fù)合物也可通過將這些藥物和合適的口腔粘結(jié)膜聚合物組合制備。所述配藥可通過保持與口腔粘膜壁或腸胃粘膜結(jié)合來實(shí)現(xiàn)藥物持續(xù)傳遞。托哌酮也可和長春西汀組合制備緩釋或速釋片，用于有效治療腦卒中后肌肉痙攣，因?yàn)檫@種組合能通過托哌酮和長春西汀的作用減輕肌肉痙攣，進(jìn)而提高大腦血液流動。托哌酮也可結(jié)合撲熱息痛或雙氯芬酸制備緩釋或速釋片，用于有效治療強(qiáng)疼引起的痙攣。托哌酮或乙哌立松或它們的鹽的緩釋制劑可通過結(jié)合有效治療量的其他肌弛緩藥制備。所述肌弛緩藥包括但不限于硫沙侖、環(huán)吡酮、肌安寧、氯唑西林、美他沙酮、美索巴莫、奧芬那君、安定、巴氯芬、替扎尼定、加巴噴丁、肉毒桿菌毒素、河豚毒素、氯苯甘油氨酯、 甲苯丙醇、苯丙氨酯、氯美乍酮、甲磺酸普立地諾、氟喹酮和丹曲洛林或前述任意合適形式的組合物，通過合適的途徑給哺乳動物施藥。硫沙侖或環(huán)吡酮或它們的鹽也可和其他的肌馳緩藥結(jié)合，如箭毒生物堿和它們的衍生物，來制備本發(fā)明提到的緩釋藥，并以合適的形式通過合適的途徑給哺乳動物物施藥。 所述肌弛緩藥的例子來自這些類，包括但不限于泮庫溴銨、阿曲庫胺、羅庫銨、肌松藥、多沙庫銨、阿曲庫銨、阿曲可寧、咪伐銨、雷帕庫溴銨、箭毒銨、哌庫銨和這些藥物的鹽和它們的組合物。類似的制劑可通過包含托哌酮或乙哌立松或它們的鹽作為緩釋藥或速釋藥結(jié)合治療類止痛藥，退熱藥或NSAID藥以合適劑量制備，所述劑量可固定，組合或作為雙層片。 所述藥物類非限制的例子包括止痛劑，退熱劑包括苯胺和氨基酸的類似物，水楊酸類似物， 喹啉衍生物，吡唑啉酮和吡唑烷酮，撲濕痛，其他藥物選自NSAID類包括異丙烯乙酸類似物 (heteroacrylacetic acid analogues), ^7SZiSt^jli!,^lJ (arylacetic acid analogues), ^ ^Ψ^Μ^κ ^Ι^Ι (arylpropionic acid analogues),(naphthalene acetic acid analogues)，金化合物，促尿劑，水楊酸類似物，吡唑啉酮和吡唑烷酮，脂加氧酶-2(L0X2)抑制劑如利克飛龍和其他類藥物。疼痛弛緩劑如托烷類生物堿也可結(jié)合托哌酮或乙哌立松或它們的鹽制成本發(fā)明的組合物。文獻(xiàn)中常提到這些緩釋制劑，通過將藥物與含水聚合物基質(zhì)組合作為“基質(zhì)制劑”(〃 matrix formulations")，通過擴(kuò)散或腐蝕機(jī)理釋放。合適的緩釋賦形劑包括緩釋聚合物，其與生理液體接觸可膨脹或形成凝膠，如胃腸物質(zhì)。若聚合物的溶解與PH有關(guān)，則可單獨(dú)使用，也可和可塑劑一起使用。緩釋聚合物為可或不可膨脹的，其尤其包括纖維素衍生物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 交聯(lián)羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，高分子量羥丙基甲基纖維素，羥甲基胺，甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物，聚甲基丙烯酸甲酯，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羥乙基纖維素，高分子量聚乙烯醇，聚氧乙烯等。緩釋可膠凝聚合物包括甲基纖維素，羥甲基纖維素，低分子量羥丙基甲基纖維素， 羥乙基纖維素，低分子量聚乙烯醇，聚氧乙烯醇，非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸衍生物，黃原膠，isapgol殼，殼聚糖或其他可持續(xù)釋放藥物的聚合物。緩釋聚合物可同時(shí)具有可膨脹和可膠凝性質(zhì)，包括丙烯酸衍生物如羧乙烯聚合物，中粘度羥丙基甲基纖維素和中粘度聚乙烯醇。優(yōu)選的緩釋聚合物為羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素中現(xiàn)有級別之一。用來組成聚合物的基質(zhì)的例子，包括各種不同級別的商用現(xiàn)有纖維素衍生物，其具有不同的粘度，分子量和交聯(lián)度。這些聚合物的例子為甲基纖維素K4M，甲基纖維素E50， 甲基纖維素K15M，甲基纖維素K100M和甲基纖維素K100LV。其他可結(jié)合的緩釋聚合物包括水狀膠體如天然或合成膠，除上述所列的纖維素衍生物，糖基物質(zhì)如阿拉伯樹膠，刺梧桐樹膠，黃芪膠，刺槐豆膠，瓜爾豆膠，來自印度羅望子膠，瓊脂，膠質(zhì)，卡拉膠，可溶或不溶的藻酸鹽，羧基聚亞甲基，干酪素，玉米蛋白或類似物， 記憶蛋白質(zhì)類物質(zhì)如白明膠。除上述成分外，藥片還可包括致孔劑來改變制劑的溶解。合適的藥用水溶性鹽如氯化鈉，氯化鉀，硼酸，硼酸鈉和糖如蔗糖，乳糖可在藥片中用作致孔劑。聚乙烯基乙二醇， 聚乙烯基丙烯基乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮也可用作致孔劑。除了這些，親水性天然或改進(jìn)的多糖如葡聚糖，阿拉伯半乳聚糖也可使用。合成聚合物如丙烯酸和乙烯醇的單相和共聚物也可用作致孔劑。所述緩蝕劑也可包括稀釋/濃縮劑如乳糖，微晶纖維素，磷酸二鈣，蔗糖，甘露醇，木糖醇，淀粉，和潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂富馬酸鈉和硬脂酸。所述緩釋劑進(jìn)一步包括交聯(lián)劑如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)；流動劑如二氧化硅或滑石。托哌酮鹽酸鹽和乙哌立松鹽酸鹽緩釋片可利用各種級別不同粘度的HPMC聚合物結(jié)合其他聚合物如乙基纖維素，羧乙烯聚合物，硬脂酸，藻酸鈉，微晶纖維素和選自上述種類的其他的緩釋聚合物制備。在本發(fā)明一實(shí)施例中，包括制備所述托哌酮鹽酸鹽和乙哌立松鹽酸鹽緩釋基質(zhì)組合物的方法，包括原料分散，混合，成粒，過篩，干燥，過濾，潤滑和最后壓制。所述藥片可通過濕成粒，干成?；蛑苯訅褐浦苽?。進(jìn)一步濕成粒包括使用合適的水性或非水性溶劑。可選的，所述藥片可使用水性或非水性包衣材料包住，以及可選的使用合適的許可顏色。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，研究了托哌酮鹽酸鹽和乙哌立松鹽酸鹽的胃滯留制劑，其能夠?qū)χ委煿趋兰√弁此幬锍掷m(xù)釋放達(dá)M小時(shí)。下面給出的優(yōu)選實(shí)施例用于解釋本發(fā)明的范圍，但并不詳盡和限制其范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員合成類似成品是顯而易見的。實(shí)施例1 托哌酮緩釋藥片(藥物總緩釋率大于1 2)制備的托哌酮緩釋藥片中藥物與總體緩釋聚合物的比例大于1 2。托哌酮占 30%。羧乙烯聚合物，乙基纖維素和HPMC分別占10^,5%和53%。濕法制粒用異丙醇作為溶劑。使用氧相二氧化硅(1. 5% )和硬脂酸鎂(0. 5% )作潤滑劑。將這一混合物壓制成藥片。這些藥片釋放藥物量很少。在體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)中僅57%的藥物在M小時(shí)釋放。實(shí)施例2.托哌酮緩釋藥片(藥物總緩釋率低于1 0. 5)制備的托哌酮緩釋藥片中藥物與總體緩釋聚合物的比例小于1 0.5。托哌酮占 77. 15%。羧乙烯聚合物，乙基纖維素和HPMC分別占3.2%，2. 8%和14.85%。濕法制粒用異丙醇作為溶劑。使用氧相二氧化硅(1. 5% )和硬脂酸鎂(0. 5% )作潤滑劑。將這一混合物壓制成藥片。這些藥片釋放藥物很塊。藥物釋放實(shí)驗(yàn)中幾乎90%的藥物在4小時(shí)內(nèi)釋放。實(shí)施例3:乙哌立松漂浮緩釋藥片(藥物總緩釋率大于1 1.5)制備的乙哌立松胃滯留控制釋放藥片中藥物與總體緩釋聚合物的比例大于 1 1.5。乙哌立松占30%。HPMC禾口 K100M分另Ij占20%禾口 35%。混合物中加入5%碳酸氫鈉和2. 5%檸檬酸一水化合物來制備泡騰漂浮藥片?；旌衔镞M(jìn)一步加入2%乳糖并且最后在異丙醇中用4% PVP溶液做成顆粒狀。顆粒烘干后，混合0.5%硬脂酸鎂和滑石粉。將這一混合物壓制成藥片。評估M小時(shí)內(nèi)壓制后的藥片的浮力，含量測試和藥物釋放方式。藥片不能漂浮M小時(shí)并且藥物釋放量很少。僅51%藥物釋放在M小時(shí)內(nèi)完成。實(shí)施例4 乙哌立松漂浮緩釋藥片(藥物總緩釋率小于1 0. 5)制備的乙哌立松胃滯留控制釋放藥片中藥物與總體緩釋聚合物的比例小于 1 0. 5。乙哌立松占M%。HPMC和K100M分別占8%和14%。混合物中加入8%碳酸氫鈉和4%檸檬酸一水化合物來制備泡騰漂浮藥片?；旌衔镞M(jìn)一步加入6. 5%乳糖并且最后在異丙醇中用5% PVP溶液做成顆粒狀。顆粒烘干后，混合0.5%硬脂酸鎂和滑石粉。將這一混合物壓制成藥片。評估M小時(shí)內(nèi)壓制后的藥片的浮力，含量測試和藥物釋放方式。 藥片不能漂浮M小時(shí)并且藥物釋放速率很快。幾乎95%藥物釋放在4小時(shí)內(nèi)完成。實(shí)施例5本實(shí)施例嘗試用非水濕法制粒將藥物托哌酮鹽酸鹽(62.76 %)和聚合物 HPMC(34. 86% )用異丙醇為溶劑粘合成顆粒。其他成分如滑石(1.41%)和硬脂酸鎂 (0. 97%)加入上述顆粒中然后壓制成藥片。評估了藥片的物理參數(shù)和釋放方式。實(shí)施例6使用乙基纖維素來降低羥丙基甲基纖維素的濃度為另一嘗試。羥丙基甲基纖維素的濃度增加至18. 10%以及加入的乙基纖維素濃度為16. 2%。加入托哌酮鹽酸鹽相對聚合物的總濃度為72. 76%以及藥片用異丙醇為溶劑濕法制粒。過程和其他成分(滑石1. 62% &硬脂酸鎂1.32%)與實(shí)施例5相同。評估了藥片的含量和釋放方式。實(shí)施例7藥物的釋放也可以進(jìn)一步通過只使用濃度為39. 11%的羥丙基纖維素和活性成分如托哌酮鹽酸鹽58%來控制?；陀仓徭V的濃度分別為1.3%和0.91%。以異丙醇為溶劑通過濕法制粒來制備顆粒。顆粒壓制成藥片，評估了其多種參數(shù)和釋放方式。實(shí)施例8羥丙基纖維素濃度增加至42. 83%為更改藥物釋放的又一嘗試。加入55. 07%托哌酮鹽酸鹽，以異丙醇為溶劑通過濕法制粒來制備顆粒。0. 85%硬脂酸鎂和1. 22%滑石作為潤滑劑。顆粒以合適的壓力壓制成藥片。評估藥片的含量和釋放方式。藥片用基于HPMC 的包衣材料來包衣可任意改變其外觀。實(shí)施例9使用藥物緩釋聚合物的質(zhì)量比為1 1。43. 64%藥物托哌酮混合相同比例的HPMC 聚合物和混有聚乙烯吡咯烷酮(10%)的異丙醇。顆粒干燥后壓制得到藥片。通過這一方式得到的藥片同樣可以釋放超過M小時(shí)。實(shí)施例10托哌酮鹽酸鹽的釋放超過M小時(shí)也可以通過僅用濃度為35. 59%的乙基纖維素來實(shí)現(xiàn)。制劑中藥物托哌酮鹽酸鹽的濃度為57. 34%。顆粒用5% PVP K 30無水濕法制粒工藝。顆粒干燥后并加入滑石(1. 22% )和硬脂酸鎂(0. 85% )作為潤滑劑。然后評估藥片的物理參數(shù)和釋放方式。實(shí)施例11本實(shí)施例涉及與實(shí)施例6同樣的程序。這里濕法制粒中用淀粉糊代替PVP。制成的顆粒壓制成藥片。評估壓制后藥片的多種評價(jià)參數(shù)如藥物含量和藥物釋放方式。實(shí)施例12使用羥丙基纖維素和乙基纖維素相結(jié)合是控制藥物緩釋的又一嘗試，其加入濃度分別為27. 35%和9. 23%。加入托哌酮鹽酸鹽61. 35%。以異丙醇為粘合劑制作顆粒，再加入粒狀1. 22%滑石和0. 85%硬脂酸鎂作為潤滑劑。最終混合物壓制成藥片并評估其藥物釋放方式和其他參數(shù)如硬度、脆碎度和含量。實(shí)施例13
托哌酮鹽酸鹽緩釋藥片也可用硬脂酸熔融法制粒。這種技術(shù)中也嘗試了硬脂酸和其他脂肪酸酯的不同組合，如單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸、山崳酸、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油或其他天然蠟，但不限于此。硬脂酸和其他脂肪酸的總含量為 49. 07%并且加入藥物的比例為49. 07%。濕法制粒工藝制作顆粒用滑石(1. 09% )和硬脂酸鎂(0.76% )潤滑劑。壓制成藥片并評估。通過這種方法制備的藥片也可以釋放藥物持續(xù)對小時(shí)。實(shí)施例14也可以僅用濃度范圍為45% 65%的硬脂酸制劑。本方法涉及熔融法制粒。加入適量的托哌酮鹽酸鹽、硬脂酸鎂和滑石。壓制得到顆粒并且評估釋放方式。硬脂酸鎂和托哌酮鹽酸鹽的不同組合可釋放藥物持續(xù)M小時(shí)。實(shí)施例15使用不同濃度的羧乙烯聚合物、乙基纖維素和HPMC作為延遲釋放的聚合物為緩釋活性成分持續(xù)M小時(shí)的又一嘗試。結(jié)果表明藥片釋放活性成分依賴于不同的聚合物之間的比例。如用羧乙烯聚合物、乙基纖維素和HPMC KlOO的濃度分別為8. 33%, 2. 77% &33. 33%的組合，不限于此例。加入藥物托哌酮的濃度為50%。用異丙酮為溶劑濕法制粒。 氧相二氧化硅(0. 55% )，滑石(0. 72% )和硬脂酸鎂(0. 33% )作為潤滑劑。這一混合物壓制成藥片。藥片用基于HPMC有機(jī)體系并加入適當(dāng)?shù)闹珓┤缍趸伒陌氯芤喊?。?shí)施例16乙哌立松緩釋藥片用不同粘性級別的HPMC制備。乙哌立松07% )混合HPMC K100M(7. 69% ), HPMC Κ15Μ(7· 69% ), HPMC Κ4Μ(15· 38% )和乳糖(32. 76% ) 混合物中加入氯化鈉(11. 54% )作致孔劑。用異丙醇混合均勻并成顆粒。顆粒進(jìn)一步加入相似濃度的硬脂酸鎂(0. 92% )和滑石(0. 92% )作為潤滑劑。藥片進(jìn)一步測試其他的參數(shù)如硬度、 脆碎度、藥物成分、質(zhì)量變化和藥物釋放方式?？梢园l(fā)現(xiàn)藥片延遲釋放持續(xù)M小時(shí)。實(shí)施例17本發(fā)明其中一個(gè)實(shí)施例為乙哌立松胃滯留藥片及其鹽。30%藥物混合10% HPMC K100M和20% HPMC K4M。混合物混合10%碳酸氫鈉和5%檸檬酸一水化物制備泡騰漂浮藥片。混合物再加入19%乳糖以及最終的混合物用5% PVP溶液在異丙醇中制成顆粒。顆粒干燥后，混合硬脂酸鎂和滑石粉末。最終將顆粒壓制成藥片。評估壓制好的藥片的浮力、含量和M小時(shí)內(nèi)藥物釋放方式。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥片可漂浮M小時(shí)持續(xù)釋放藥物。實(shí)施例18乙哌立松及其鹽漂浮藥片也可用上述相同的方式制備，但是將20%的HPMC K 100M 用 HPMC K15M 取代。30% 的藥物混合 10% HPMC K100M 禾口 20% HPMC K4M?；旌衔锘旌?%碳酸氫鈉和3%檸檬酸一水化物，16%微晶纖維素磷酸酯?；旌衔镉?% PVP溶液在異丙醇中制成顆粒。顆粒干燥后，混合硬脂酸鎂和滑石粉末。最終將顆粒壓制成藥片。評估了壓制好的藥片的浮力、含量和M小時(shí)內(nèi)藥物釋放方式。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥片可漂浮M小時(shí)持續(xù)釋放藥物。實(shí)施例19肌松劑藥物漂浮藥片用各占15%的HPMC K 100M和HPMC K 4M制備。30%藥物混合HPMC K100M和HPMC K4M。該混合物與10%碳酸氫鈉，5%檸檬酸一水合物和19%微晶纖
11維素磷酸酯混合。混合物用5% PVP溶液在異丙醇中制成顆粒。顆粒干燥后，混合硬脂酸鎂和滑石粉末。最終將顆粒壓制成藥片。評估了壓制好的藥片的浮力、含量和M小時(shí)內(nèi)藥物釋放方式。實(shí)施例20托哌酮漂浮藥片用30%重量份量的HPMC K 100M制備。30%托哌酮混合HPMC K 100M。混合物混合10%碳酸氫鈉，3%檸檬酸一水化物和19%微晶纖維素磷酸酯?；旌衔镉?% PVP溶液在異丙醇中制成顆粒。顆粒干燥后，混合硬脂酸鎂和滑石粉末。最終將顆粒壓制成藥片。評估了壓制好的藥片的浮力、含量和M小時(shí)內(nèi)藥物釋放方式。實(shí)施例21托哌酮制劑結(jié)合50mg曲馬多。制備了曲馬多速釋顆粒結(jié)合托哌酮或其鹽緩釋顆粒。成型的顆粒填充在小袋中。托哌酮緩釋基礎(chǔ)層根據(jù)上述其中之一的實(shí)施例的相同的劑型制備。實(shí)施例22托哌酮制劑結(jié)合300mg依托度酸。制備了依托度酸速釋顆粒結(jié)合托哌酮或其鹽緩釋顆粒。成型的顆粒填充在小袋中。托哌酮緩釋基礎(chǔ)層根據(jù)上述其中之一的實(shí)施例的相同的劑型制備。實(shí)施例23托哌酮漂浮顆粒制劑結(jié)合600mg呱氨托美汀。托哌酮胃滯留顆粒的制備如實(shí)施例 18的步驟。這些顆粒與呱氨托美汀漂浮顆粒合并。這些顆粒用商業(yè)通用的糖衣包裝(如 Purolite C102DR, Purolite C115HMR, Purolite C100HMR, Purolite A430MR, Purolite C100MR)將制備好的糖衣填充到小袋中。體外藥物釋放研究托哌酮鹽酸鹽緩釋藥片、托哌酮控制釋放胃滯留藥片及乙哌立松緩釋藥片的體外藥物釋放研究在PH 1. 2的緩沖溶液和腸模擬緩沖溶液中進(jìn)行以檢測制劑劑量形式活性成分的釋放。緩釋藥片首先在PH 1.2的緩沖溶液中保持2小時(shí)然后在類似腸內(nèi)液體的環(huán)境中保持余下的22小時(shí)?？刂漆尫牌∷幤难芯吭趐H 1. 2的緩沖溶液保持M小時(shí)以模擬胃部環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)制劑可以相同的速率持續(xù)M小時(shí)傳送藥物。制劑穩(wěn)定性測試在溫度和濕度加倍的條件下持續(xù)6個(gè)月。發(fā)現(xiàn)制劑的以下性質(zhì)是穩(wěn)定的活性藥物成分、硬度、 藥物釋放形式和浮力(在胃滯留漂浮藥片中)。
權(quán)利要求
1.一種新型緩釋劑，其包括有效治療量的活性成分和進(jìn)一步包括藥用賦形劑，所述賦形劑包括緩釋賦形劑，通過合適的制劑形式能夠?qū)崿F(xiàn)在M小時(shí)內(nèi)藥物釋放不少于80%，其中所述活性成分和所述緩釋賦形劑比例為1 0.5至1 3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，活性成分為托哌酮或其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，活性成分為乙哌立松或其藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，其中活性成分選自托哌酮和乙哌立松和它們的混合物結(jié)合有效治療濃度的曲馬多或呱氨托美丁或醋氯芬酸或這些藥物的任意組合或結(jié)合選自治療類如肌弛緩藥，止痛劑，退熱劑或非類固醇防感染藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，其中所述藥物形式選自由粉末，分散在合適的液體中，微或納米顆粒，微或溶劑化粉末，半固體，片，膠囊或合適的二維或三維基質(zhì)制劑組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，其中所述藥用賦形劑選自藥用交聯(lián)劑，稀釋劑，緩釋賦形劑，潤滑劑，助流劑，緩沖劑，氣體產(chǎn)生劑，包衣系統(tǒng)，溶劑，著色劑組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，其包括藥用胃滯留型傳遞系統(tǒng)，其包含托哌酮或乙哌立松或它們的鹽或其他肌弛緩藥或它們的組合，從而在胃介質(zhì)中保持漂浮達(dá)M小時(shí)來控制治療用活性試劑在胃中或胃腸道上部的釋放。
8.如權(quán)利要求7所述傳遞系統(tǒng)，進(jìn)一步包括至少一種氣體產(chǎn)生劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，其中所述藥用賦形劑用量按重量約30%至75%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或6的緩釋劑，緩釋賦形劑選自下面的親水和疏水聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的緩釋劑，其中所述緩釋賦形劑選自a)纖維素衍生物，其包括甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，不同粘度級別的羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素；b)親水聚合物，其選自由蛋白質(zhì)，多糖，聚丙烯酸酯，水凝膠，聚乙烯醇或聚乙烯吡啶烷酮，羧乙烯聚合物，聚氧乙烯，硅酸鋁鎂，改性淀粉衍生物或所述親水聚合物的衍生物及其組合物的組；c)疏水性非降解聚合物，其選自由乙基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯， 聚酰胺，聚氯乙烯，多乙酸乙烯酯或它們的混合物組成的組；d)天然膠，如阿拉伯樹膠，黃芪膠，刺槐豆膠，瓜爾豆膠，刺梧桐樹膠，改進(jìn)纖維塑料，瓊脂，膠質(zhì)，卡拉膠，藻酸鹽，羧基聚亞甲基，白明膠，干酪素，玉米蛋白，膨潤土，e)所述水溶性聚合物選自包括聚丙烯酸，丙烯酸樹脂，丙烯酸乳膠分散液，醋酸纖維素鄰苯二甲酸鹽，聚多乙酸乙酸酯鄰苯二甲酸鹽，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽和它們的組合物的組；f)帶有其他脂肪酸酯的硬脂酸但不限于單硬脂酸鹽甘油酯，軟脂酸，山崳酸，山崳酸甘油酯，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，氫化蓖麻油或其他天然石蠟等。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，其中藥物與緩釋聚合物比為約1 1。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的緩釋劑，其中氣體產(chǎn)生劑碳酸氫鈉與檸檬酸比為約1 0.2至 1 I0
14.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，利用溶劑或交聯(lián)劑通過濕成粒或非水成粒制備。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或6的緩釋劑，其中制劑包括稀釋/濃縮劑及崩解劑，它們選自 乳糖，微晶纖維素，磷酸二鈣，蔗糖，甘露醇，木糖醇，淀粉；選自硬脂酸鎂，硬脂富馬酸鈉和硬脂酸、滑石及硅膠的潤滑劑；選自天然膠，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉優(yōu)選聚維酮，流動劑如二氧化硅或滑石的交聯(lián)劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋劑，形式選自，片，膠囊，顆?；虼?，典型地為片，有或無包衣，結(jié)合其他藥物的雙層片，作為緩釋制劑的組合包。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的緩釋劑，形式選自功能化包衣片或囊片，或限時(shí)片或囊片，漂浮片，包括石蠟或聚合物的基質(zhì)，可控釋放珠，顆粒，包含在膠囊中的扁球體，或利用袋或其他單元劑量粉裝置給哺乳動物施藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述緩釋劑的制備方法，其中所述片可包衣，利用水溶或非水溶性溶劑通過合適的包衣材料如二氧化鈦，蟲漆，聚乙二醇，糖等從而得到講究的外觀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型緩釋藥用制劑和制備該托哌酮和/或乙哌立松和/或它們的藥用鹽的組合物的方法。本發(fā)明提供了一種托哌酮和乙哌立松單獨(dú)或結(jié)合其他藥物的緩釋制劑，所述藥物選自如止痛劑，退熱劑，神經(jīng)保護(hù)劑，其他肌弛緩藥，其可制成固定劑量或作為口服組合包。所述制劑適于每天一次給哺乳動物藥，持續(xù)延長藥物釋放至24小時(shí)，有助于減少給藥頻率。所述制劑包括有效治療量的活性成分，緩釋聚合物和其他藥用賦形劑。
文檔編號A61K9/20GK102438597SQ201080019671
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者丁內(nèi)沙·沙蒂爾阿爾·帕特爾, 沙希坎·普拉博赫德施·庫拉尼, 薩欽·丁內(nèi)沙·帕特爾 申請人:丁內(nèi)沙·沙蒂爾阿爾·帕特爾, 沙?？病て绽┖盏率炖? 薩欽·丁內(nèi)沙·帕特爾