專利名稱：作為gsk-3抑制劑的7-環烷基氨基喹諾酮的制作方法
技術領域：
提供了治療GSK-3介導的疾病的化合物、組合物及方法。本文提供的化合物是為 GSK-3抑制劑的氨基喹諾酮。
背景技術：
糖原合成酶激酶-3(GSK_3)是具有α和β同工型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，α和β同工型各自通過不同的基因編碼[Coghlan等人，Chemistry & Biology，7， 793-803(2000)；和 Kim 和 Kimmel，Curr. Opinion Genetics Dev.,10,508-514(2000)] GSK-3牽涉多種疾病，包括糖尿病、阿耳茨海默病、CNS病癥諸如躁郁癥和神經變性疾病， 和心肌細胞肥大[參見，例如，WO 99/65897 ；WO 00/38675 ；和Haq等人，J. Cell Biol. (2000) 151，117]。這些疾病可由其中GSK-3起作用的一些細胞信號傳到途徑的異常運行引起或可導致其中GSK-3起作用的一些細胞信號信號傳到途徑的異常運行。已發現GSK-3磷酸化并調節許多調節蛋白的活性。這些包括糖原合成酶(該糖原合成酶是糖原合成需要的限速酶)、微管相關蛋白Tau、基因轉錄因子β-連環蛋白、翻譯起始因子elF-2B，以及ATP檸檬酸裂解酶、軸蛋白、熱休克因子_1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB 和CEPB α。這些不同的靶標在細胞代謝、增殖、分化和發育的許多方面涉及GSK-3。近日已報道GSK-3的小分子抑制劑[W0 99/65897 (Chiron)和WO 00/38675 (SmithKline Beecham)]，然而，存在對發現更有效的治療GSK-3介導的疾病的治療劑的持續需要。概述1.本文提供了式(I)表示的化合物
權利要求
1.一種式⑴的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中R2是氫。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中Ar是任選地用一至三個取代基取代的雜芳 基，所述取代基各自獨立選自Q基團。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中m+n是3或4。
5.一種如權利要求1所述的化合物，具有式(Ia)
6.如權利要求5所述的化合物，其中Ar是任選地用一至三個取代基取代的雜芳基，所述取代基各自獨立選自Q基團。
7.如權利要求6所述的化合物，其中Ar是任選地用一到三個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基，所述取代基各自獨立地選自Q基團。
8.如權利要求1所述的化合物，其選自
9.一種藥物組合物，其包括權利要求1-8中任一項所述的化合物及藥學可接受的載體。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其用于治療、預防或改善GSK-3介導的疾病。
11.如權利要求10所述的藥物組合物，其中所述GSK-3介導的疾病選自由以下組成的組糖尿病、與糖尿病相關的疾患、慢性神經變性疾患包括癡呆諸如阿耳茨海默病、帕金森病、進行性核上性麻痹、亞急性硬化全腦炎性帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、拳擊員腦炎、關島帕金森-癡呆綜合征、皮克病、皮層基底節變性、額顳癡呆、亨延頓舞蹈病、AIDS 相關的癡呆、肌萎縮側索硬化癥、多發性硬化癥、神經創傷性疾病諸如急中風、癲癇、心境障礙諸如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙、類風濕性關節炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、 克羅恩病、膿毒癥、胰腺癌、卵巢癌和骨質疏松癥。
12.一種用于治療、預防或改善GSK-3介導的疾病的方法，其包括施用權利要求1-8中任一項所述的化合物。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述GSK-3介導的疾病選自由以下組成的組糖尿病、與糖尿病相關的疾患、慢性神經變性疾患包括癡呆諸如阿耳茨海默病、帕金森病、進行性核上性麻痹、亞急性硬化全腦炎性帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、拳擊員腦炎、 關島帕金森-癡呆綜合征、皮克病、皮層基底節變性、額顳癡呆、亨延頓舞蹈病、AIDS相關的癡呆、肌萎縮側索硬化癥、多發性硬化癥、神經創傷性疾病諸如急中風、癲癇、心境障礙諸如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙、類風濕性關節炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、膿毒癥、胰腺癌、卵巢癌和骨質疏松癥。
全文摘要
本文提供了式I的氨基喹諾酮化合物及含有該化合物的組合物。本文提供的化合物和組合物在預防、改善或治療GSK-3抑制劑介導的疾病中是有用的。
文檔編號A61K31/5365GK102421784SQ20108001965
公開日2012年4月18日 申請日期2010年3月10日 優先權日2009年3月11日
發明者佐藤太朗, 岡田京子, 河野靖志, 野村昌弘 申請人:杏林制藥株式會社