專利名稱：治療高血壓和糖尿病腎病的二苯基磺酰胺內皮素和血管緊張素ii受體激動劑的口服制劑的制作方法
治療高血壓和糖尿病腎病的二苯基磺酰胺內皮素和血管緊張素11受體激動劑的口服制劑發明背景發明領域本發明涉及作為血管緊張素和內皮素受體雙重拮抗劑的二苯基磺酰胺化合物、包含這類化合物的藥物組合物、制備包含這類化合物的藥物制劑的方法以及在內皮素依賴性或血管緊張素II依賴性病癥和其它疾病的治療中使用這類化合物的方法。相關技術的描述血管緊張素II(AngII)和內皮素_1 (ET-I)是目前已知的兩種最有效的內源性血管活性肽并被認為在控制與包括糖尿病腎病、心力衰竭和慢性或頑固性高血壓的多種疾病有關的血管張力和病理組織的重塑中發揮作用。目前，廣泛使用阻斷AngII活性的血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)用于糖尿病腎病、心力衰竭、慢性或頑固性高血壓的治療。此外，越來越多的數據表明ET受體拮抗劑(ERAs)對阻斷ET-I活性具有潛在治療效果。還已知的是AngII和ET-I在血壓控制和病理組織重塑中共同發揮作用。例如， ARBs不僅以其受體阻斷AngII的作用而且限制ET-I的產生。類似地，ERAs阻斷ET-I活性并抑制AngII的產生。因此，同時阻斷AngII和ET-I活性能夠提供比單獨阻斷其中任何一種物質更好的功效。在充分驗證的人慢性或頑固性高血壓的大鼠模型中，ARB和ERA的聯合引起協同作用。此外，盡管ARBs是患有糖尿病腎病的患者的監護標準，但是在2期臨床研究中已經報道使用ERA的共同給藥提高功效。有臨床前期和初期臨床數據表明與單獨的任何一種機制相比，對其各自的受體 ATI和ETA來同時阻斷血管緊張素II和內皮素1可以對若干心血管疾病提供改善的治療選擇。發明概述公開了下列式I 二苯基磺酰胺化合物、其對映異構體(包括阻轉異構體 (atropisomers))、非對映異構體、鹽和代謝產物的給藥方法、藥物劑型、藥物制劑和治療方
案，制備所述藥物制劑的方法以及使用所述制劑的方法
權利要求
1.治療有需要的人類患者的內皮素依賴性或血管緊張素II依賴性病癥的方法
2.如權利要求1所述的方法，其中所述內皮素依賴性或血管緊張素II依賴性病癥為慢性高血壓、頑固性高血壓或糖尿病腎病。
3.如權利要求1-2中任一權利要求所述的方法，其中給予所述人類患者的所述式I化合物或其藥物可接受的鹽的量為約200mg/天至約SOOmg/天。
4.如權利要求3所述的方法，其中給予所述人類患者的所述式I化合物或其藥物可接受的鹽的量為約400mg/天。
5.如權利要求1-4中任一權利要求所述的方法，其中所述人類患者的收縮壓被降低至至少160mmHg以下。
6.如權利要求1-5中任一權利要求所述的方法，其中所述人類患者的舒張壓被降低至至少140mmHg以下。
7.如權利要求1-6中任一權利要求所述的方法，其中與治療之前的收縮壓或舒張壓相比，所述人類患者的收縮壓或舒張壓被降低至少5mmHg。
8.如權利要求1-7中任一權利要求所述的方法，其中在所述式I化合物或其藥物可接受的鹽給藥的12周之內收縮壓達到HOmmHg以下或舒張壓達到90mmHg以下。
9.如權利要求1-8中任一權利要求所述的方法，其中以不超過每天兩次的頻率給予所述式I化合物或其藥物可接受的鹽。
10.如權利要求9所述的方法，其中以不超過每天一次的頻率給予所述式I化合物或其藥物可接受的鹽。
11.藥物組合物，其包含式I化合物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的賦形劑
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述內皮素依賴性或血管緊張素II依賴性病癥為慢性高血壓、頑固性高血壓或糖尿病腎病。
13.如權利要求11-12中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述式I化合物或其藥物可接受的鹽的量為約200mg至約800mg。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述式I化合物或其藥物可接受的鹽的量為約400mg。
15.如權利要求11-14中任一權利要求所述的藥物組合物，其中用于治療所述內皮素依賴性或血管緊張素II依賴性病癥是使所述人類患者的收縮壓降低至至少160mmHg以下。
16.如權利要求11-15中任一權利要求所述的藥物組合物，其中與治療之前的收縮壓或舒張壓相比，用于治療所述內皮素依賴性或血管緊張素II依賴性病癥是使所述人類患者的收縮壓或舒張壓降低至少5mmHg。
17.如權利要求11-16中任一權利要求所述的藥物組合物，其中在式I化合物或其藥物可接受的鹽給藥的16周之內收縮壓達到HOmmHg以下或舒張壓達到90mmHg以下。
18.如權利要求11-17中任一權利要求所述的藥物組合物，其中以不超過每天兩次的頻率給予所述式I化合物或其藥物可接受的鹽。
19.如權利要求18所述的藥物組合物，其中以不超過每天一次的頻率給予所述式I化合物或其藥物可接受的鹽。
20.藥物組合物，其包含約IOOmg至約SOOmg的式I化合物或其藥物可接受的鹽以及至少一種賦形劑
21.如權利要求20所述的藥物組合物，其中各個賦形劑單獨地選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、泊洛沙姆188、羥基乙酸淀粉鈉、乳糖一水合物和交聯羧甲基纖維素鈉。
22.如權利要求20-21中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述式I化合物包含約 40%至約65% w/w的所述組合物。
23.如權利要求20-22中任一權利要求所述的藥物組合物，其中一種賦形劑為微晶纖會佳·ο
24.如權利要求23所述的藥物組合物，其中所述微晶纖維素包含約5%至約65%w/w 的所述組合物。
25.如權利要求23-24中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述微晶纖維素為硅化的微晶纖維素。
26.如權利要求20-25中任一權利要求所述的藥物組合物，其中一種賦形劑為泊洛沙姆 188。
27.如權利要求沈所述的藥物組合物，其中所述泊洛沙姆188包含約0.至約10% w/w的所述組合物。
28.如權利要求20-27中任一權利要求所述的藥物組合物，其中以選自約100mgJ々 200mg、約400mg和約800mg的量提供所述式I化合物。
29.片劑，其包含約IOOmg至約800mg的式I化合物或其藥物可接受的鹽其硬度為至少4Kp。
30.藥物組合物，其包含約IOOmg至約800mg的式I化合物或其藥物可接受的鹽使用美國藥典(USP) 11型溶解裝置I、在0. IN的HCl中、在50rpm或60rpm下，所述組合物在45分鐘內將至少85%的式I化合物或其藥物可接受的鹽釋放。
31.治療慢性或頑固性高血壓的方法，其包括鑒別有治療需要的個體以及給予所述個體權利要求19-30中任一權利要求所述的組合物。
32.制備藥物組合物的方法，其包括將約IOOmg至約SOOmg的式I化合物以及一種或多種賦形劑混合，其中所述一種或多種賦形劑包含約5%至約65% w/w的所述組合物。
33.藥物組合物，其包含約IOOmg至約800mg的式I化合物或其藥物可接受的鹽
34.藥物組合物，其包含約IOOmg至約800mg的式I化合物或其藥物可接受的鹽式I
35.藥物組合物，其包含約IOOmg至約800mg的式I化合物或其藥物可接受的鹽
全文摘要
公開了作為血管緊張素和內皮素受體雙重拮抗劑的二苯基磺酰胺化合物的用于治療疾病的給藥方法和藥物組合物。
文檔編號A61K31/422GK102421434SQ201080018848
公開日2012年4月18日 申請日期2010年3月29日 優先權日2009年3月31日
發明者伊恩·亨德森, 佐菲亞·E·德茲瓦諾斯卡, 張趙英, 張金坤, 約瑟夫·B·博格德烏斯, 雷內·貝爾德爾 申請人:利亙制藥公司