專利名稱：新型的噁唑烷酮衍生物及其作為食欲素受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新型噁唑烷酮衍生物及其作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面，包括該化合物的制備方法，包含一種或多種式(I)的化合物的藥物組合物，特別是它們作為食欲素受體拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或0Χ-Β)是由兩個(gè)研究組在1998年發(fā)現(xiàn)的新型神經(jīng)肽，食欲素A是一種33氨基酸肽，而食欲素B是一種觀氨基酸肽(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外側(cè)下丘腦的分離神經(jīng)元生成，并結(jié)合至G-蛋白-偶聯(lián)的受體(OX1和OX2受體)。食欲素-1受體(OX1)對(duì)OX-A具有選擇性，而食欲素-2 受體(OX2)能夠結(jié)合OX-A和0Χ-Β。據(jù)發(fā)現(xiàn)食欲素能刺激大鼠體內(nèi)的食物消耗，從而提示了這些肽作為調(diào)節(jié)攝食行為的中樞反饋機(jī)制的介質(zhì)的生理作用(Mkurai T.等人，Cell, 1998,92,573-585)。另一方面，另有觀察發(fā)現(xiàn)飲食素調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的狀態(tài)，從而為嗜睡癥以及失眠和其他睡眠障礙提供了潛在的新型治療方法(Chemelli R. M.等人，Cell，1999， 98,437-451)。此外，食欲素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在與成癮相關(guān)的神經(jīng)可塑性的腹側(cè)被蓋區(qū)中的關(guān)鍵作用的體外和體內(nèi)證據(jù)已被發(fā)表(S. L. Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。因此，從文獻(xiàn)已知食欲素受體可能對(duì)例如心境惡劣障礙，情緒，精神和焦慮性障礙；糖尿病和食欲，味覺，進(jìn)食或飲水失調(diào)；下丘腦疾病；擾亂的生物和晝夜節(jié)律；與如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，神經(jīng)性疼痛和不寧腿綜合征等疾病有關(guān)的睡眠障礙；與精神紊亂有關(guān)的失眠； 睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡?。惶匕l(fā)性失眠；異睡癥；良性前列腺增生癥；健康人群及精神和神經(jīng)紊亂中的所有癡呆和認(rèn)知功能障礙；以及其它有關(guān)一般食欲素系統(tǒng)功能障礙的疾病有眾多的病理學(xué)影響?；衔颫R) -2- {(IS) -6，7- 二甲氧基-1-[2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118M8)目前處于針對(duì)原發(fā)性失眠的臨床開發(fā)中。在大鼠中，該化合物已顯示可以例如降低警覺，其特征是主動(dòng)醒覺和運(yùn)動(dòng)兩者的減少；還可以以劑量依賴性的方式增加在REM和NREM睡眠兩者中的時(shí)間(F. Jenck等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。該化合物還被顯示可以在大鼠模型中增強(qiáng)記憶功能(W02007/105177)，并在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的大鼠模型具有活性 (W02009/047723)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了新型的噁唑烷酮衍生物，它是人食欲素受體的非肽拮抗劑。這些化合物特別對(duì)于治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病具有潛在的用途，該種疾病特別地包括各類睡眠障礙、各類壓力有關(guān)的綜合癥、各類成癮(特別是精神活性物質(zhì)的使用、濫用、尋求和恢復(fù))、各類健康人群及精神和神經(jīng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙、各類進(jìn)食或飲水失調(diào)。1)本發(fā)明的第一方面由式(I)的化合物組成
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權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽；其中Y代表CHR1或CRf。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽；其中Ar1代表芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(Cy)烷基、(CH)烷氧基、鹵素、(CV3)氟烷基、(Ch)氟烷氧基、(CH)氟烷基-硫-和(C3_6)環(huán)烷基U烷氧基；或Ar1代表雜芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(C1J烷基、(Ch)烷氧基和(CV3)氟烷基。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；其中，當(dāng)Ar1代表芳基時(shí)，所述芳基是未被取代或被單、雙或三取代的苯基，其中該取代基獨(dú)立地選自(C1J烷基、(C1^4)烷氧基、鹵素、(Ch)氟烷基、(CV3)氟烷氧基、(CH)氟烷基-硫-和(C3_6)環(huán)烷基-(CH)烷氧基；或未被取代或被單或雙取代的萘基，其中該取代基獨(dú)立地選自(CV4)烷基、(C1^4)烷氧基、 鹵素、(Ch)氟烷基和(C1^3)氟烷氧基；或未被取代或被單或雙取代的稠合至任選地含有1至2個(gè)氧原子的5-或6-元飽和或部分不飽和非芳香族環(huán)的苯基環(huán)，其中該取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基和鹵素。
5.如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；其中Z代表0。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；其中Ar3代表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(Cy)烷基、 (CH)烷氧基、鹵素、(Ch)氟烷基和(CH)氟烷氧基；或Ar3代表5-或6-元雜芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨(dú)立地選自 (Ch)烷基、(CH)烷氧基、鹵素、(C1^3)氟烷基和(C1^3)氟烷氧基。
7.如權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；其中R3代表 苯基，其被單或雙取代，其中一個(gè)取代基是在所述苯基的4位的(Cy)烷氧基或 (CV3)氟烷氧基，且另一個(gè)取代基(如存在)選自(Ch)烷基、(CV4)烷氧基、鹵素、(Cp3)氟烷基和(C")氟烷氧基；或者 Ar3-Z-Ar2-*,其中星號(hào)表示與分子剩余部分相連的鍵；其中， O Ar2代表苯基或6-元雜芳基，其被Z取代，且該分子的剩余部分處于對(duì)位排列， 〇Z代表0;且O Ar3代表苯基或5-至6-元雜芳基，其中該苯基或5-至6-元雜芳基獨(dú)立地未被取代或被單取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(Cy)烷基、(Cy)烷氧基、鹵素、(Cu)氟烷基和 (CV3)氟烷氧基。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；其中R4代表芳基，其被單、雙或三取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(Cy)烷基、(CV4)烷氧基、 鹵素、(CV3)氟烷基、(C1J氟烷氧基、羥基-(C1J烷氧基和(CV4)烷氧基-(C1J烷氧基；其中，在特定的情況下其中所述的芳基是二環(huán)，該芳基也可未被取代；或者R4代表雜芳基，其被單、雙或三取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(Cy)烷基、(Cy)烷氧基、鹵素、(C1^3)氟烷基、(CV3)氟烷氧基、羥基-((V4)烷氧基和(Ch)烷氧基-(C1J烷氧基；其中，在特定的情況下其中所述的雜芳基是二環(huán)，該雜芳基也可未被取代。
9.如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；其中，當(dāng)R4代表芳基時(shí)，所述芳基是被單、雙或三取代的苯基，其中該取代基獨(dú)立地選自(Cy)烷基、(Cy)烷氧基、鹵素、(CV3)氟烷基、(C』氟烷氧基、羥基-(C1J烷氧基和(C1J烷氧基-((V4)烷氧基；或者未被取代或被單或雙取代的萘基，其中該取代基獨(dú)立地選自(CV4)烷基、(C1^4)烷氧基、 鹵素、(U氟烷基和(C1^3)氟烷氧基；或未被取代或被單或雙取代的稠合至任選地含有1至2個(gè)氧原子的5-或6-元飽和或部分不飽和非芳香族環(huán)的苯基環(huán)，其中該取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基和鹵素。
10.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽，其也是式(II)的化合物
11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其選自3- (4-氯-3-三氟甲基-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (2-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (3-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-2-2-3-3-2-3-2-2-2-3-3-3-3-2-3-2-3-2-3-2-2-2-2-3-3-2-3-3-2-3-3-2-2-乙氧基-苯基)-3- (4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (3-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮3-氯-4-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (2-甲基-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮2-氯-3，6-二氟-苯甲基)-2-乙氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮；4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；4-氯-2-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (2-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 4-氯-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (2-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2，6-二氯-苯甲基)-2- -乙氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-2-乙氧基_苯基)-3--(4-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 3-3，4-二氟-苯甲基)_-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；2-2-乙氧基_苯基)-3--(4-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-2-乙氧基_苯基)-3--(2-甲基-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷3-3，4-二氯-苯甲基)_-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-2，4-二氯-苯甲基)_-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-4-甲基-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮； 2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮 2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮 2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮 3-氯-4-氟-苯甲基)-2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮 2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2,6-二甲氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮；3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮； 2，6_ 二甲氧基-苯基)-3-(2，4，6_三甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2，4-二氯-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 3-氯-4-甲基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2，6_ 二甲氧基-苯基)-3-(2,6-二甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3- (2-氯-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 3-(2，5-二氯-苯甲基)-2-乙氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮； 2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-(R) -5-甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷_4_酮； 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷_4_酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-⑶-5-甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-異丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-苯并噻唑-2-基甲基-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-(R) -5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-苯并噻唑-2-基甲基-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮； 3- (4-環(huán)丙基甲氧基-苯甲基)-2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(S)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；2-0，6- 二甲氧基-苯基)-3- (3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；3-苯并噁唑-2-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮； 3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2,6-二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-(1-甲基-IH-苯并咪唑_2_基甲基)-噁唑烷-4-酮；3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-甲氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮； (R) -2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-5-甲基-3- (4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-異丙氧基-苯甲基)-(R) -5-甲基-噁唑烷-4-酮；3-(4-環(huán)丙基甲氧基-苯甲基)-2-(2,6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(4-異丙氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-(4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-(4-環(huán)丙基甲氧基-苯甲基)-2-(2,6-二甲氧基-苯基)-5，5_二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-乙氧基-苯甲基)_ (R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-乙氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2,6-二甲基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；3- (3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2- O，6- 二氟-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；3- (3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2- (2-甲氧基-6-甲基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2- (2-氯-6-甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-5，5_二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-聯(lián)苯基-4-基甲基-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基甲基)-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4- (6-甲基-噠嗪-3-基氧基)_苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- 0，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- -(嘧啶-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2-(2-異丙氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮；和2- [2- (3-羥基-丙氧基)-6-甲氧基-苯基]-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮。
12.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)的一種或多種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及至少一種無治療活性的賦形劑。
13.如權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用作藥劑。
14.如權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療選自以下組的疾病各類睡眠障礙、各類壓力有關(guān)的綜合癥、各類成癮、各類健康人群及精神疾病和神經(jīng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙、各類進(jìn)食或飲水失調(diào)。
15.如權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于制備預(yù)防或治療選自以下組的疾病的藥物各類睡眠障礙、各類壓力有關(guān)的綜合癥、各類成癮、各類健康人群及精神疾病和神經(jīng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙、各類進(jìn)食或飲水失調(diào)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噁唑烷酮衍生物，其中Y、R3和R4如說明書中所述，涉及它們的制備，涉及它們的藥學(xué)可接受的鹽，涉及它們作為藥物的用途，涉及包含一種或多種式(I)的化合物的藥物組合物，特別涉及它們作為食欲素受體拮抗劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/422GK102414184SQ201080018679
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月12日
發(fā)明者克莉絲汀·普羅奇, 克里斯托弗·博斯, 汗默德·艾薩維, 約迪·T·威廉姆斯, 羅曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗, 馬庫斯·古德 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司