專利名稱：新的p2x7r拮抗劑及其用途的制作方法
新的P2X7R拮抗劑及其用途本申請涉及新的P2X7R拮抗劑N-吲哚_3_基-乙酰胺和N-氮雜吲哚_3_基-乙酰胺化合物，包含這些化合物的藥物組合物及其在預防性和治療性治療由P2X7R介導的疾病或病癥中的用途。背景P2X7R是屬于P2X離子移變通道家族的ATP-門控離子通道。該基因首先從大鼠的腦中分離出來(Surprenant等人(1996)272 :735-738)，隨后憑借其與P2X家族的其它成員之間的序列同源性，從人單核細胞庫分離出來(Rassendren等人(1997) J. Biol. Chem. 272 5482-5486 ；基因庫(Genbank)登錄號 NM_002562，Y09561)。后來發現，P2X7R 與介導 ATP 對肥大細胞和巨噬細胞的滲透作用的未經確認的P2Z受體相當(Dahlqvist和Diamant (1974) Acta Physiol. Scand. 34 :368-384 ；Steinberg 禾口 Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262 3118-3122 ；Gordon (1986) Biochem. J. 233 :309-319)。P2X7R 具有兩個疏水性跨膜結構域、一個細胞外環，并且形成跨膜離子通道。P2X7R具有顯著不同于其它P2X均聚體或雜聚體的藥理學特性(North 禾口 Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40 =563-580)。P2X7R需要ATP的水平超過ImM以實現活化，而其它P2X受體在ATP濃度 ^ 100 μ M 下活化(Steinberg 等人(1987) J. Biol. Chem. 262 :8884-8888 ；Greenberg 等人 (1988) J. Biol. Chem. 263 :10337-10343)。雖然所有P2X受體在結合后均顯示非選擇性通道樣特性，但是由P2X7R所形成的通道可迅速轉變為可允許最大900道爾頓的分子通過的小孔(Virginio 等人(1999) J. Physiol. 519 :335-346)。P2X7R在造血細胞、肥大細胞、淋巴細胞、紅細胞、成纖維細胞、郎格罕氏細胞和巨噬細胞中表達(Surprenant等人，1996，Science272 :3118-3122) 在中樞神經系統中， 已有報道表明P2X7R在神經膠質細胞、許旺氏細胞、星形膠質細胞以及在神經元中表達 (Ferrari 等人(1996) J. Immunol 156 :1531-1539 ；Collo 等人(1997)Neuropharmacology 36 :1277-1283 ；Anderson 禾口 Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29 :257-262)。P2X7R參與免疫功能和炎性反應的調節。P2X7R在巨噬細胞中通過ATP的活化與T細胞的促有絲分裂刺激(Baricordi等人(1996)Blood 87 :682-690)、細胞因子的釋放(Griffiths等人(1995) J. Immol. 154 =2821-2828)和巨噬細胞多核體的形成 (Falzoni 等人(1995) J. Clin. Invest. 95 :1207-1216)有關。P2X7R 參與促炎細胞中活性白介素-1 β (IL-1 β )的加工和釋放(Perregaux 和 Gabel(1998)J Biol Chem 269 15195-15203 ;Ferrari 等人，Q006)J Immunol 176:3877-3883)。通過 ATP 刺激 P2X7R 還可導致細胞凋亡和通過觸發形成非選擇性質膜小孔所致的細胞死亡(Di Virgilio等人 (1998)Cell Death Differ. 5 191-199)。在由大鼠大腦中腦動脈閉塞誘導的缺血性損傷和壞死期間已經觀察到P2X7R的上調(Collo 等人(1997)Neuropharmacol 36 :1277_1洲3)。近期的研究指出 P2X7R 在小膠質細胞的超氧化物生成中起作用，并且已經在用于阿爾茨海默氏病的轉基因小鼠模型 (Parvathenani 等 Q003) J Biol Chem 278 13300-13317)和在來自尸檢的腦切片的多發性硬化損傷(Narcisse等Q005)Glia，49 J45-258)的淀粉樣斑塊的周圍探測到P2X7R的上調。對因缺乏P2X7R而導致對機械和熱刺激缺乏炎性和神經病性超敏反應的大鼠的研究表明，在P2X7R和炎性和神經病性疼痛之間存在關聯性(Chessell等人^00 I^ain 114 :386-396)。P2X7R的拮抗劑顯著改善動物模型中的脊髓損傷的功能恢復和減少細胞死亡(Wang 等人(2004) Nature Med 10 :B21_B27)。調節P2X7R的化合物已有報道。例如，Brilliant Blue (Jiang等人，Mol. 卩1^11^(；01.58 0000)，82-88)、異喹啉1-[隊0-二(5-異喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰基]-4-苯基哌嗪和N-[1-[N-甲基-對-(5-異喹啉磺酰基)芐基]-2-(4-苯基哌嗪)乙基]-5-異喹啉磺酰胺(Humphreys 等人，Mol. Pharmacol.，M (1998)，22-32)、金剛烷衍生物(TO 99/29660、WO 99/29661、WO 00/61569、W001/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、 WO 01/94338,WO 03/041707,WO 03/042190,WO 03/080579,WO 04/074224,WO 05/014529、 W006/025783、WO 06/059945)、哌啶和哌嗪化合物(W0 01/44213、W001/46200、WO 08/005368)、苯甲酰胺和雜芳基酰胺化合物(WO 03/04219UW0 04/05873UW0 04/058270、 WO 04/099146、WO 05/019182、W006/003500、WO 06/003513、WO 06/067444)、取代的酪氨酸衍生物(W000/715^、WO 03/047515、WO 03/059353)、咪唑化合物(W0 05/014555)、 氨基-四唑化合物(W0 05/111003)、氰基脒(W0 06/017406)、二環雜芳基衍生物(W0 05/009968、WO 06/102588、WO 06/102610、WO 07/028022、WO 07/109154、WO 07/109160、 WO 07/109172、WO 07/109182、W007/109192、WO 07/109201)、酰胼(W0 06/110516)和其它實例(W099/29686、WO 04/106305、WO 05/039590、WO 06/080884、WO 06/086229、WO 06/136004、WO 07/025366、WO 07/056046, WO 07/056091、W007/141267、WO 07/141269、WO 08/003697)是P2X7R的拮抗劑，而氧化的ATP(oATP)充當受體的不可逆的抑制劑(Chen等人，J. Biol. Chem.，268 (1993)，8199-8203)。因此，強有力的證據表明對P2X7R起作用的化合物可用于治療疼痛、炎性過程和與諸如以下的疾病狀態有關的變性性病癥類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣道高反應性、膿毒性休克、腎小球性腎炎、刺激性腸病、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化、惡性細胞的生長和轉移、成肌細胞性白血病、糖尿病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、多發性硬化、青光眼、老年性黃斑變性、眼色素層炎、神經病性疼痛、抑郁、雙相感情障礙、焦慮、腦膜炎、創傷性腦損傷、急性脊髓損傷、神經病性疼痛、骨質疏松癥、燒傷、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風和靜脈曲張。因此，本發明的目的是提供一系列可抑制P2X7R活性并且可用于治療上述疾病的新化合物。發明詳述本發明涉及通式(I)表示的新的P2X7R拮抗劑N-吲哚_3_基-乙酰胺和N-氮雜吲哚-3-基-乙酰胺化合物
權利要求
1.通式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
2.權利要求1的化合物，其中&被一個或兩個選自下列的取代基所取代-OH、-CH2-OH, C1-C5 烷氧基、-NH2、NHRa, -CN、-CF3> 鹵素、哌啶基、嗎啉 _4_ 基、吡咯烷-1-基或5H-四唑基丙基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R1是選自環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、 環庚基、環庚基甲基、二環[2. 2. 2]辛烷-1-基和二環[2. 2. 2]辛烷-1-基甲基的基團。
4.權利要求3的化合物，其中&是C1-C5烷基或C2-C5羥基烷基。
5.權利要求1至4中的任一項所述的化合物，其中R3、R4、R5和&中的至少兩個是氫。
6.權利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中χ是CH。
7.權利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中χ是N。
8.權利要求1至7中的任一項所述的化合物，其中a、b、c和d是C。
9.權利要求1至7中的任一項所述的化合物，其中a、b、c和d之一是N。
10.權利要求1至9中的任一項所述的化合物，其選自-N-(4-氯-1--(2-羥基乙基)_-IH-吲哚--3-基)_-2-環庚基乙酰胺、-N-(4-溴-1--(2-羥基乙基)_-IH-吲哚--3-基)_-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-氯-1--(2-羥基乙基)_-IH-吲哚--3-基)_-2-環己基乙酰胺，-N-(4-溴-1--(2-羥基乙基)_-IH-吲哚--3-基)_-2-環己基乙酰胺，-N-(4-氯-1--(2-羥基丙基)_-IH-吲哚--3-基)_-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-溴-1--(2-羥基丙基)_-IH-吲哚--3-基)_-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-氯-1-_(羥基甲基)-IH-吲哚-3--基)-3--環己基丙酰胺，-N- (4-溴-1-(羥基甲基)-IH-吲哚-3-基)-3-環己基丙酰胺，-N- (4-氯-1-(羥基甲基)-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺，-N-(4-溴-1-(羥基甲基)-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺，-N-(4-氯-1-(2-羥基乙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-2-環己基乙酰胺，-N-(4-溴-1-(2-羥基乙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-2-環己基乙酰胺，-N-(4-氯-1-(2-羥基乙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-溴-1-(2-羥基乙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-氯-1-(2-羥基丙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-溴-1-(2-羥基丙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-氯-1-(2-羥基乙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3-環己基丙酰胺、-N-(4-溴-1-(2-羥基乙基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3-環己基丙酰胺，-N-(4-氯-1-(2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)-2-環己基乙酰胺，-N-(4-溴-1-(2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)-2-環己基乙酰胺，-2- ( 二環[2. 2. 2]辛烷-1-基)-N- (4-氯-1- (2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)乙酰胺，-2- ( 二環[2. 2. 2]辛烷-1-基)-N- (4-溴-1- (2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)乙酰胺，-N- (4-氯-1- (2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)-3-環己基丙酰胺， -N- (4-溴-1- (2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)-3-環己基丙酰胺， -N- (4-氯-1- (2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺， -N-(4-溴-1-(2-羥基丙基)-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺， -N-(4-氯-1-(1，3- 二羥基丙烷-2-基)-IH-昭丨哚-3-基)_2_環己基乙酰胺， -N-(4-溴_1-(1，3- 二羥基丙烷-2-基)-IH-昭丨哚-3-基)_2_環己基乙酰胺， -N-(4-氯-1-(1，3- 二羥基丙烷-2-基)-IH-吲哚-3-基)_2_環庚基乙酰胺， -N-(4-溴_1-(1，3- 二羥基丙烷-2-基)-IH-吲哚-3-基)-2-環庚基乙酰胺， -2-( 二環[2. 2. 2]辛烷-1-基)-N44-氯-1-(1，3-二羥基丙烷-2-基)-1Η-吲哚-3-基)乙酰胺-2- ( 二環[2. 2. 2]辛烷-1-基)-N- (4-溴-1- (1，3- 二羥基丙烷-2-基)-IH-吲哚-3-基)乙酰胺，-N--(4--氯-1-(1，3--二羥基丙烷-2-基)-1Η-吲哚-3-基)--3-環己基丙酰胺，-N-(4-.溴-1-(1，3--二羥基丙烷_-2-基)-1Η-吲哚-3-基)--3-環己基丙酰胺，-N-(4-■氯-1-(1，3--二羥基丙烷_-2-基)-1Η-吲哚-3-基)--3-環庚基丙酰胺，-N-(4-.溴-1-(1，3--二羥基丙烷_-2-基)-1Η-吲哚-3-基)--3-環庚基丙酰胺，-N-(1-(3-氨基--2--羥基丙基)，4-氯-IH-吲哚-3-基)Ι--環己基乙酰胺，-N-(1-(3-氨基--2--羥基丙基)，Α-溴-IH-吲哚-3-基 ) Ι--環己基乙酰胺，-N-(1-(3-氨基--2--羥基丙基)，Α-氯-IH-吲哚-3-基 )-2--環庚基乙酰胺，-N-(1-(3-氨基--2--羥基丙基)，4-溴-IH-吲哚-3-基)-2--環庚基乙酰胺，-N-(1-(3-氨基--2-羥基丙基)-4-氯-IH-吲哚-3-基)-2-(-二環[2. 2. 2]辛烷-1-基)乙酰胺，-N-(1-(3-氨基-2-羥基丙基)-4-溴-IH-吲哚-3-基)-2-( 二環[2. 2. 2]辛烷基) 乙酰胺，-N- (1- (3-氨基-2-羥基丙基)-4-氯-IH-吲哚-3-基)_3_環己基丙酰胺，-N- (1- (3-氨基-2-羥基丙基)-4-溴-IH-吲哚-3-基)_3_環己基丙酰胺，-N- (1- (3-氨基-2-羥基丙基)-4-氯-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺，-N- (1- (3-氨基-2-羥基丙基)-4-溴-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺，-N-(4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-環己基乙酰胺，-N-(4-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-環己基乙酰胺，-N-(4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-環庚基乙酰胺，-N-(4-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-環庚基乙酰胺，-2-( 二環[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)乙酰胺，-2-( 二環[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-基)乙酰胺，-N-(4-氯-1-甲基-IH-叼丨哚-3-基)-3-環己基丙酰胺，-N-(4-溴-1-甲基-IH-叼丨哚-3-基)-3-環己基丙酰胺，-N-(4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺，-N-(4-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-3-環庚基丙酰胺，-N-(4-氯-1-(2-羥基-3-(甲基氨基)丙基)-IH-吲哚-3-基)-2-環己基乙酰胺， -N-(4-溴-1-(2-羥基-3-(甲基氨基)丙基)-IH-吲哚-3-基)-2-環己基乙酰胺， -N-(4-氯-1-(2-羥基-3-(甲基氨基)丙基)-IH-吲哚-3-基)-2-環庚基乙酰胺， -N-(4-溴-1-(2-羥基-3-(甲基氨基)丙基)-IH-吲哚-3-基)-2-環庚基乙酰胺， -2- ( 二環[2. 2. 2]辛烷-1-基)-N- (4-氯-1- (2-羥基-3-(甲基氨基)丙基)-IH-吲哚-3-基)乙酰胺，和-2- ( 二環[2. 2. 2]辛烷-1-基)-N- (4-溴-1- (2-羥基-3-(甲基氨基)丙基)-IH-吲哚-3-基)乙酰胺。
11.包含權利要求1至10中的任一項所述的化合物的藥物組合物。
12.權利要求11的藥物組合物，其還包含用于同時或依次給藥的單獨的或單位劑型的其它活性化合物。
13.用于治療情感障礙的權利要求11或12所述的藥物組合物。
14.權利要求13的藥物組合物，其中情感障礙選自抑郁、焦慮、雙相情感障礙和精神分裂癥。
15.用于治療神經變性疾病和病癥、由神經炎癥介導的或引起神經炎癥的疾病和病癥以及中樞介導的神經精神疾病和病癥的權利要求11或12所述的藥物組合物。
16.用于治療疼痛、炎性過程和變性性病癥的權利要求11或12所述的藥物組合物。
17.權利要求16所述的藥物組合物，其中炎性過程選自類風濕性關節炎、骨質疏松和慢性阻塞性肺病。
18.權利要求16所述的藥物組合物，其中變性性病癥選自青光眼、老年性黃斑變性、葡萄膜炎、神經病性疼痛、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病。
19.用于治療神經病性疼痛的權利要求11或12所述的藥物組合物。
全文摘要
本申請涉及新的P2X7R拮抗劑N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮雜吲哚-3-基-乙酰胺化合物、包含該化合物的藥物組合物及其用于預防性或治療性地治療由P2X7R活性介導的疾病的用途。
文檔編號A61P25/00GK102395562SQ201080016692
公開日2012年3月28日 申請日期2010年3月11日 優先權日2009年4月14日
發明者M·伯斯 申請人:阿費克蒂斯制藥股份公司