專利名稱：植入式醫療器件的抗微生物配件的制作方法
技術領域：
本專利公開涉及植入式醫療器件，更具體涉及降低移植后感染風險的方法。
背景技術：
植入式醫療器件(IMD)包括提供治療(如電仿真或藥物傳遞)給患者、監控患者的生理參數、或涵蓋這兩者的多種方法。IMD通常含有包在殼體中的多種功能性組件。該殼體植入患者體內。例如，殼體可植入患者軀干內形成的小袋中。殼體可由生物相容性物質構成，例如鈦。盡管殼體是生物相容的，患者仍有因為移植過程或體內IMD的存在而受感染的風險。發明概述本專利公開一般涉及用于植入式醫療器件(IMD)對抗微生物配件和生產所述抗微生物配件的技術。所述抗微生物配件可設置成與IMD結合或緊鄰IMD植入以降低或基本消除植入IMD的患者移植后感染的風險。所述抗微生物配件可包括至少一種聚合物和至少一種混入聚合物的抗微生物劑。在一些實施例中，所述聚合物可以是壓敏粘合劑。在一些實施例中，所述抗微生物配件可包括圖案化的抗微生物配件。圖案化的抗微生物配件包括至少一個含第一聚合物和第一抗微生物劑的功能域以及至少一個含第二聚合物和第二抗微生物劑的功能域。在一些實施例中，所述第一聚合物可以是壓敏粘合劑。 所述第一抗微生物劑可不同于第二抗微生物劑。在一些實施例中，所述至少一個含第一聚合物的功能域和/或所述至少一個含第二聚合物的功能域可另外包括添加劑，如抗氧化劑或另一種賦形劑。所述添加劑在不同類型功能域中可以相同或不同。在一些實施例中，可選擇第一聚合物、第二聚合物和/或添加劑以影響各功能域內抗微生物劑的洗脫率。該圖案化的抗微生物配件能獨立控制第一抗微生物劑和第二抗微生物劑的洗脫率。在一些實施例中，所述第一和第二抗微生物劑的洗脫率可控制成大致相等。在其它實施例中，所述第一和第二抗微生物劑的洗脫率可控制成彼此不同。本專利公開的一方面涉及抗微生物配件，含有層體，其中包括壓敏粘合劑和基本混合在全部壓敏粘合劑中的抗微生物劑。根據本專利公開的這一方面，該抗微生物配件可設置成附著于植入式醫療器件的殼體。本專利公開的另一方面涉及包括抗微生物配件的系統，該抗微生物配件含有層體，其中包括壓敏粘合劑和基本混合在全部壓敏粘合劑中的抗微生物劑。根據本專利公開的這一方面，所述系統進一步包括含殼體的植入式醫療器件，所述抗微生物配件通過壓敏粘合劑附著于殼體。本專利公開的另一方面涉及一種方法，包括形成含壓敏粘合劑、溶劑和抗微生物劑的混合物，使混合物形成層，從混合物中去除溶劑以形成含壓敏粘合劑和抗微生物劑的抗微生物配件。本專利公開的另一方面涉及一種系統，包括含殼體和抗微生物配件的植入式醫療器件。根據本專利公開的這一方面，所述抗微生物配件包括至少一個第一功能域以及至少一個第二功能域，所述第一功能域含壓敏粘合劑和混入所述壓敏粘合劑中的第一抗微生物劑，所述第二功能域含第二聚合物和混入所述第二聚合物中的第二抗微生物劑。此外，所述抗微生物配件通過至少一個第一功能域附著于殼體。本專利公開的另一方面涉及一種方法，包括將米諾環素放入選自甲醇、乙醇、及其組合的第一溶劑中，將利福平放入選自乙酸乙酯、四氫呋喃、及其組合的第二溶劑中，將含第一抗微生物劑的第一溶劑、含第二抗微生物劑的第二溶劑與聚合物組合成基本均勻的混合物。根據本專利公開的這一方面，該方法進一步包括使基本均勻的混合物成形，干燥所述成形件以去除幾乎所有的第一溶劑和第二溶劑并形成含聚合物、第一抗微生物劑和第二抗微生物劑的抗微生物配件。本專利公開的另一方面涉及一種方法，包括確定供抗微生物配件附著的候選植入式醫療器件，使抗微生物配件附著于所述植入式醫療器件，將帶有抗微生物配件的植入式醫療器件移植到患者體內。附圖簡要說明
圖1的概念圖顯示可用于給患者提供心刺激治療的治療系統的實施例。圖2的截面圖顯示抗微生物配件的實施例，該配件包括附著于植入式醫療器件殼體的粘合層。圖3的截面圖顯示抗微生物配件的實施例，該配件包括附著于植入式醫療器件殼體的壓敏粘合劑。圖4的概念圖顯示抗微生物配件的實施例，該配件包括附著于植入式醫療器件殼體的套筒。圖5的截面圖顯示抗微生物配件的實施例，該配件包括至少部分包封植入式醫療器件殼體的小袋。圖6A和6B的流程圖顯示由未固化聚合物形成抗微生物配件的技術實施例。圖7的流程圖顯示形成含壓敏粘合劑的抗微生物配件的技術實施例。圖8A和8B的流程圖顯示由溶于溶劑的聚合物形成抗微生物配件的技術實施例。圖9的流程圖顯示碾磨增強抗撕硅膠和抗微生物劑以形成抗微生物配件的技術實施例。圖10的流程圖顯示移植植入式醫療器件的技術實施例。圖11是圖案化抗微生物配件實施例的概念圖。圖12是圖案化抗微生物配件實施例的概念圖。圖13是圖案化抗微生物配件實施例的概念圖。圖14的流程圖顯示形成圖案化抗微生物配件的技術實施例。圖15是壓敏粘合劑應用于起搏器殼體用于進行粘附測試的位置示圖。圖16是壓敏粘合劑最初應用于起搏器殼體的位置和壓敏型粘合劑復位用于粘附測試的位置示圖。圖17的柱形圖顯示不同組合物的抗微生物配件實施例的米諾環素HCl和利福平回收百分比。圖18的線形圖顯示米諾環素HCl和利福平從抗微生物配件實施例洗脫的洗脫曲線。圖19的線形圖顯示米諾環素HCl和利福平從抗微生物配件實施例洗脫的洗脫曲線。圖20的線形圖顯示米諾環素HCl和利福平從抗微生物配件實施例洗脫的洗脫曲線。圖21的柱形圖顯示對4個抗微生物配件實施例收集的抑制區數據。圖22的線形圖顯示對米諾環素HCl從抗微生物配件實施例中釋放的百分比隨時間變化的測量。圖23的線形圖顯示對利福平從抗微生物配件實施例中釋放的百分比隨時間變化的測量。圖M的線形圖顯示對利福平和米諾環素HCl從不同組分的抗微生物配件中累積洗脫的體內測量。圖25的線形圖顯示利福平和米諾環素HCl從不同組分的抗微生物配件中累積洗脫的體外測量。發明詳述本專利公開一般涉及用于植入式醫療器件(IMD)的抗微生物配件。該抗微生物配件可設置成與IMD結合或毗鄰IMD植入以減小或基本消除患者體內在植入IMD的移植位點附近發生感染的風險。所述抗微生物配件可包括聚合物和混入聚合物中的抗微生物劑。在一些實施例中，所述聚合物是壓敏粘合劑。所述抗微生物劑可包括，例如，抗生素如四環素(例如米諾環素、強力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福噴丁、利福布汀)、大環內酯(例如紅霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、頭孢菌素(例如頭孢唑林)、另一種β-內酰胺抗生素(例如亞胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如慶大霉素)、糖肽(例如萬古霉素、替考拉寧)、喹諾酮(例如環丙沙星)、夫西地酸、甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、莫匹羅星、多烯(polene)(例如兩性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-內酰胺抑制劑(例如舒巴坦)、替加環素、達托霉素、克林霉素、或另一種氟喹諾酮、桿菌肽、新霉素、殺菌劑、抗微生物肽、季銨等。在一些實施例中，所述抗微生物劑可以鹽形式提供，例如米諾環素HC1、慶大霉素克羅磷酸鹽、或慶大霉素硫酸鹽。可選擇抗微生物劑以有效預防或治療IMD植入的移植位置附近可能存在的任何感染。在一些實施例中，所述抗微生物配件可包括至少兩種抗微生物劑，可選擇隨時至少兩種抗微生物劑的組合以有效預防或治療IMD移植位置附近可能存在的任何感染。在一些實施例中，所述抗微生物配件包括米諾環素和利福平。在其它實施例中，所述抗微生物劑包括慶大霉素，單獨或與另一種抗微生物劑聯用。所述抗微生物配件也包括生物相容性聚合物，所述抗微生物劑可混入所述生物相容性聚合物中。在一些實施例中，所述生物相容性聚合物是生物可降解的，抗微生物配件在植入患者后隨著時間分解。這可促進釋放幾乎所有的抗微生物劑，可降低細菌對抗微生物配件中的抗微生物劑產生抗性的風險。生物可降解的抗微生物配件也能緩解或防止抗微生物劑從配件上洗脫后細菌在抗微生物配件上生長。例如，所述生物可降解的聚合物在植入患者后隨著時間分解。在一些實施例中，所述生物可降解的聚合物包括膠原、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚環氧乙烷(PEO)、聚原酸酯(POE)、聚 ε-己內酯(PCL)、聚二B惡烷酮、聚葡糖酸酯、透明質酸、明膠、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚環氧乙烷/聚環氧丙烷共聚物(PEO-PPO)、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚羥基丁酸酯-戊酸酯共聚物、聚酐、聚乙醇酸碳酸亞丙基酯共聚物、 聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚碳酸亞丙基酯、聚亞氨基碳酸酯、 醚酯共聚物如PE0/PLA、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈、聚芳酯、基于酪氨酸的生物可降解或生物可吸收的聚合物、聚羥基烷酸(PHA)、糖酯等。在其它實施例中，生物相容性聚合物不能生物降解且可在IMD植入患者后無限期地保持附著于IMD。例如，該聚合物可包括硅樹脂或聚氨酯。硅樹脂可包括硅壓敏膠(PSA)、 室溫硫化(固化)(RTV)硅樹脂、增強抗撕(ETR)的硅樹脂、液體硅膠(LSR)等。例如，通過第一成分與第二成分反應以形成RTV硅樹脂、ETR硅樹脂或LSR而生產出RTV硅樹脂、ETR 硅樹脂或LSR。在一些實施例中，可以在第二成分混入第一成分中之前將抗微生物劑混入硅樹脂的第一成分中。在其它實施例中，可以在所述第一和第二成分混合一起后，將抗微生物劑混入硅樹脂的第一和第二成分中。隨后，所述第一和第二成分可反應或固化以生成固化的硅樹脂并形成抗微生物配件所需的形狀要素。在將兩種抗微生物劑混入硅樹脂的一些實施例中，第一抗微生物劑可混入第一成分而第二抗微生物劑可混入第二成分。分別含第一和第二抗微生物劑的第一和第二成分隨后可混合并固化以形成含第一和第二抗微生物劑混入其中的固化硅樹脂。在其它實施例中，所述硅樹脂可包括由室溫固化的一種組分形成固化硅樹脂的 RTV硅樹脂。在這類實施例中，可將至少1種抗微生物劑混入未固化RTV硅樹脂成分以形成基本均勻的混合物。隨后，通過接觸大氣水分例如水汽來固化混合物。一些此類RTV硅樹脂系統可包括乙酰氧基、甲氧基或乙氧基功能基，所述功能基與水汽反應并在固化過程中分別釋放醋酸、甲醇或乙醇。隨著RTV硅樹脂固化，混合物可形成抗微生物配件所需的形狀要素。在一些實施例中，所述硅樹脂可包括ETR硅樹脂，其可通過碾磨混合硅樹脂的第一和第二成分與抗微生物劑來加工。混合ETR硅樹脂和抗微生物劑后，ETR硅樹脂和抗微生物劑可固化以形成固化的ETR硅樹脂并形成抗微生物配件所需的形狀要素。例如，可擠出或模壓所述ETR硅樹脂和抗微生物劑以開始第一與第二成分的反應和ETR硅樹脂的固化， 通過擠出或模壓過程可形成所需的形狀要素，例如片或膜。在其它實施例中，所述抗微生物配件可包括PSA。事實PSA可包括硅樹脂PSA，或可包括例如丙烯酸PSA、聚異丁烯PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。 在一些實施例中，所述PSA可在溶劑中遞送。例如，硅樹脂PSA可在乙酸乙酯中以60 %重量 (wt% )固體(即硅樹脂)傳遞。至少兩種抗微生物劑中的第一種抗微生物劑可混入帶PSA 的溶劑，而至少兩種抗微生物劑中的第二種抗微生物劑可混入另一種溶劑。隨后這兩種混合物可一起混合并干燥以去除溶劑和形成抗微生物配件。由于PSA的交聯很少或沒有，含 PSA的抗微生物配件釋放藥物的洗脫速率高于含混入抗微生物劑的更為交聯的聚合物(即交聯密度更高的聚合物)的抗微生物配件。這可能具有優勢，因為它有利于移植位置的抗微生物劑達到較高的初始劑量。所述抗微生物配件可形成多種形狀要素之一，包括例如，盤、片或膜。當抗微生物配件包括盤、片或膜時，所述抗微生物配件可包括混有抗微生物劑的混合物中混入壓敏粘合劑，或可包括應用于混有抗微生物劑的聚合物層至少一面的粘合層。隨后，抗微生物配件可粘附于IMD殼體。在聚合物是PSA的實施例中，抗微生物配件不包括另一 PSA層。
在其它實施例中，所述抗微生物配件可形成套筒。套筒可調整大小并設置成適合包覆IMD殼體。抗微生物劑套筒可包括聚合物和至少一種抗微生物劑。在一些實施例中， 所述套筒可形成與IMD殼體的摩擦貼合，使套筒相對殼體維持在基本不變的位置。所述套筒也能通過粘合劑粘附于殼體，粘合劑可以是與殼體周圍的摩擦貼合的補充或替代。抗微生物配件可形成至少部分包封IMD殼體的小袋。可通過應用于小袋表面的粘合劑使小袋粘附于殼體。在其它實施例中，小袋可以熔接或粘附于其本身以形成基本完全包封所述殼體的基本連續小袋。小袋可設定一個或多個孔，允許任何連接IMD的引線或導管伸出小袋。在其它實施例中，小袋僅包封部分殼體，且不包封弓丨線或導管延伸的殼體部分。在一些實施例中，所述抗微生物配件可包括圖案化的抗微生物劑。圖案化的抗微生物配件可包括至少一個含第一聚合物和第一抗微生物劑的第一功能域以及至少一個含第二聚合物和第二抗微生物劑的第二功能域。在一些實施例中，所述第一聚合物可以是壓敏粘合劑。所述第二聚合物可不同于第一聚合物。例如，所述第二聚合物可包括硅樹脂、聚氨酯或本文所述生物可降解聚合物之一。所述第一和第二抗微生物劑可以相同或不同。在一些實施例中，可基于包括聚合物和抗微生物劑間的化學相容性、抗微生物劑從聚合物的洗脫速率、生產問題(例如聚合物的固化溫度和抗微生物劑的溫度穩定性)等考慮，分別制成第一聚合物和第一抗微生物劑的組合及第二聚合物和第二抗微生物劑的組合物。另外和任選地，第一功能域和第二功能域中至少一種可包括分別混入第一聚合物或第二聚合物的添加劑。所述添加劑可以是例如抗氧化劑、增塑劑或另一種賦形劑。抗氧化劑能減少混合了抗氧化劑的功能域中抗微生物劑的氧化，從而改善保存期。增塑劑或賦形劑可影響混合了增塑劑或賦形劑的功能域中抗微生物劑的洗脫速率。圖1的概念圖顯示了可用于提供治療給患者12的治療系統10實施例的示意圖。 患者12通常但不必須是人。治療系統10可包括植入式心臟裝置(I⑶)16和編程裝置24。 在圖1所示實施例中，ICD 16具有附著于ICD 16殼體表面的抗微生物配件沈。盡管本專利公開的實施例主要涉及附著于ICD 16的抗微生物配件沈，在其它實施例中，抗微生物配件26可與其它植入式醫療器件一起使用。例如，抗微生物配件沈可附著于植入式藥物遞送裝置、監測患者12的一項或多項生理參數的植入式監控裝置、植入式神經刺激器(例如脊髓刺激器、深部腦刺激器、骨盆底刺激器、外周神經刺激器等)、心臟或神經引線、導管、矯形裝置如脊柱裝置等。一般，抗微生物配件沈可附著于設置成植入患者 12身體內的任何醫療器材或移植在其緊鄰處。在圖1所示的實施例中，ICD 16連接(或“偶聯”)引線18、20和22。ICD 16可以是例如給心臟14提供心臟節律管理治療的裝置，可包括，例如經偶聯有一個或多個引線 18,20和22的電極給患者12的心臟14提供治療的植入式起搏器、心律轉變器和/或去顫器。在一些實施例中，ICD 16可傳遞起搏脈沖，但不傳遞心律轉變或除顫電擊，而在其它實施例中，ICD 16可傳遞心律轉變或除顫電擊，但不傳遞起搏脈沖。另外，在進一步的實施例中，ICD 16可傳遞起搏脈沖、心律轉變和除顫電擊。與I⑶16偶聯的引線18、20和22延伸到患者12的心臟14內檢測心臟14的電活動和/或傳遞電刺激給心臟14。在圖1所示的實施例中，右心室(RV)引線18經一個或多個靜脈(未顯示)、上腔靜脈(未顯示)和右心房30延伸，進入右心室32。左心室(LV)冠狀竇引線20經一個或多個靜脈、腔靜脈、右心房30延伸，進入冠狀竇34到鄰近心臟14 的左心室36游離壁的區域。右心房(RA)引線22經一個或多個靜脈和腔靜脈延伸，進入心臟14的右心房30。在其它實施例中，I⑶16可通過給血管外阻滯傳遞刺激而給心臟14傳遞刺激治療，補充或替代經血管內引線18、20和22的傳遞刺激。通過偶聯有至少一種引線18、20、22的電極(圖1未顯示)，I⑶16可檢測伴隨心臟14去極化和再極化的電信號(例如心臟信號)。在一些實施例中，基于心臟14內檢測到的心臟信號，ICD 16提供起搏脈沖給心臟14。用于檢測和起搏的ICD 16所用電極設置可以是單極或雙極的。I⑶16也通過位于至少一種引線18、20、22上的電極提供去顫治療和/或心律轉變治療。I⑶16可檢測心臟14的心律失常，如心室32和36的纖維性顫動， 并以電擊形式傳遞去顫治療給心臟14。在一些實施例中，ICD 16可編程為傳遞漸變治療， 例如能級增加的電擊，直到心臟14的纖維性顫動停止。通過使用本領域已知的一種或多種纖維性顫動檢測技術，ICD 16可檢測纖維性顫動。例如，ICD 16能鑒定心臟信號的心臟參數，例如R波，并基于所鑒定的心臟參數檢測纖維性顫動。在一些實施例中，編程裝置M可以是手持計算機設備或計算機工作站。編程裝置 M可包括接收來自用戶輸入信息的用戶界面。用戶界面可包括例如鍵盤和顯示器，顯示器可以是例如陰極射線管(CRT)顯示器、液晶顯示器(LCD)或發光二極管(LED)顯示器。鍵盤可采用字母數字鍵盤形式或與特定功能相關的精簡鍵系統。補充或替代地，編程裝置M 可包括外接定點設備，如鼠標，用戶可通過該設備與用戶界面互動。在一些實施方式中，編程裝置M的顯示器可包括觸摸屏，用戶能經顯示器與編程裝置M互動。用戶如醫師、技術人員或其他臨床醫生可與編程裝置M互動以和I⑶16交流。例如，用戶可與編程裝置M互動以從I⑶16取回生理或診斷信息。用戶也可與編程裝置M 互動以規劃I⑶16，例如選擇I⑶16運行參數的值。編程裝置M可用本領域已知的任何技術經無線通信與I⑶16交流。通信技術的實施例可包括，例如低頻或射頻(RF)遙測，但也可考慮其它技術。在一些實施例中，編程裝置M可包括置于I⑶16移植位點相鄰患者身體附近的編程頭，以改善I⑶16和編程裝置 24間的通信質量或安全性。抗微生物配件沈可附著于殼體40和/或連接器塊27的表面，包括一種聚合物和至少一種抗微生物劑。抗微生物劑可混入聚合物中。如上所述，通過在移植I⑶16到患者 12身體后一段時間內釋放抗微生物劑，抗微生物配件沈可降低或基本消除ICD 16植入位置附近移植后感染的風險。所述至少一種抗微生物劑可包括例如，抗生素如四環素(例如米諾環素、強力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福噴丁、利福布汀)、大環內酯(例如紅霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、頭孢菌素(例如頭孢唑林)、另一種β -內酰胺抗生素(例如亞胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如慶大霉素)、糖肽(例如萬古霉素、替考拉寧)、喹諾酮(例如環丙沙星)、夫西地酸、甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、莫匹羅星、多烯(例如兩性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β -內酰胺抑制劑(例如舒巴坦)、替加環素、達托霉素、克林霉素、或另一種氟喹諾酮、桿菌肽、新霉素、殺菌劑、抗微生物肽、季銨等。在一些實施例中，所述抗微生物劑可以鹽形式提供，例如米諾環素HC1、慶大霉素克羅磷酸鹽或慶大霉素硫酸鹽。在一些實施例中，可選擇兩種或更多抗微生物劑以有效預防或治療ICD 16移植位置附近存在的任何感染，例如ICD 16植入口袋中的感染。例如，一種可使用的抗微生物劑組合是米諾環素和利福平。抗微生物配件沈可包括生物相容性聚合物。所述抗微生物劑能混合到生物相容性聚合物中。在一些實施例中，生物相容性聚合物可生物降解或可生物吸收且在植入抗微生物配件沈后可被患者12的身體吸收。在其它實施方式中，抗微生物配件沈不能生物降解且在移植后仍保持在患者12體內。所述生物相容性聚合物可包括例如聚氨酯或硅樹脂。可使用多種類型硅樹脂， 包括例如，硅壓敏粘合劑(PSA)、室溫硫化(固化)(RTV)硅樹脂、液體硅膠(LSR)、增強抗撕(ETR)的硅樹脂等。示范性硅樹脂包括但不限于，密歇根州米德蘭(Midland, MI)道康寧公司(Dow Corning)的斯拉狄克(Silastic) Q7-4850 LSR ；密歇根州米德蘭道康寧公司的斯拉狄克(Silastic) MDX4-4210 ；密歇根州米德蘭道康寧公司的Q7-4735、 Q7-4750和Q7-4765 ETR硅樹脂；加州卡皮特亞(Carpinteria，CA)的納斯技術公司(NuSil Technology, LLC)的納斯MED-1137和納斯MED-200RTV硅樹脂；美國弗吉尼亞州里斯堡 (Leesburg, VA)瑞火公司(Rehau Co.)的瑞火SI-1511RTV硅樹脂；密歇根州米德蘭道康寧公司的斯拉狄克(Silastic) MDX7-4502、BIO-PSA 7-4501、BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502、BI0-PSA-4602、7-9800SSA 和 MG7-9850PSA 硅樹脂。在一些實施例中，所述至少一種抗微生物劑可在固化前混入硅樹脂或硅樹脂的成分中，而在其它實施方式中，所述至少一種抗微生物劑可在硅樹脂固化后混入硅樹脂中。關于硅樹脂抗微生物配件加工和生產的更多細節如下所述。在其它實施例中，生物相容性聚合物可包括另一種PSA，如丙烯酸PSA、聚異丁烯 PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。當從PSA形成時，抗微生物配件 26可形成單層，將參考圖3作更具體描述。在這類實施例中，所述至少一種抗微生物劑可混入PSA中。由于PSA的交聯很少或沒有，從PSA形成抗微生物配件沈可引起抗微生物劑釋放速率(洗脫速率)高于交聯密度較高的聚合物。所述生物相容性聚合物也包括可生物降解或可生物吸收的聚合物，例如膠原、 PLGA、PLA、PGA、ΡΕ0、Ρ0Ε、PCL、聚二嚼烷酮、聚葡糖酸酯、透明質酸、明膠、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、醋酸纖維素、PVP、ΡΕ0/ΡΡ0共聚物、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚羥基丁酸酯-戊酸酯共聚物、聚酐、聚乙醇酸碳酸亞丙基酯共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚碳酸亞丙基酯、聚亞氨基碳酸酯、醚酯共聚物如PE0/PLA、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈、聚芳酯、基于酪氨酸的可生物降解或可生物吸收的聚合物、PHA、糖酯等。在抗微生物配件沈植入患者12身體后，可生物降解或可生物吸收的聚合物隨著時間分解或被患者12身體吸收。這可能具有優勢，因為它確保基本所有的抗微生物劑從抗微生物配件 26釋放，降低抗微生物劑抗性生物生長或發展的風險。此外，隨著時間吸收抗微生物配件 26可去除細菌能夠生長的位置。無論形成抗微生物配件沈的特定聚合物，抗微生物配件沈可包括可能影響配件 26特性的其它組成。例如，抗微生物配件沈可包括影響抗微生物劑從抗微生物配件沈釋放速率的添加劑，如增塑劑或另一種賦形劑。增塑劑或賦形劑能影響抗微生物配件沈中聚合物粘度，轉而影響所述至少一種抗微生物劑的釋放速率。因此，摻入增塑劑或賦形劑結合方式可以是一種影響抗微生物劑隨著時間從抗微生物配件26釋放的方式。在一些實施例中，所述添加劑可在患者12體內存在的生物體液中溶脹或溶解，這可影響抗微生物劑的釋放速率。影響抗微生物配件釋放速率的示范添加劑可包括，例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(IV)、聚乳酸、乳酸、甘油、聚乙二醇(PEG)、甲基聚乙二醇(甲基PEG)、聚乙醇酸、聚ε己內酰胺、聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯 (20)失水山梨醇單油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯00)失水山梨醇單月桂酸酯)、鹽如KC1、陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、天然表面活性劑等。示范表面活性劑包括但不限于，十二烷基硫酸鈉(SDQ、硬脂酸鈉、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸鈉、月桂硫酸鈉、曲通X 100、山梨醇、果糖、殼聚糖、透明質酸、藻酸鹽和三甲基十二烷基銨(TMDA)。在另一個實施例中，抗微生物配件沈可包括熱解法二氧化硅。 熱解法二氧化硅可增加聚合物完整性如硅樹脂PSA的完整性，也可促進抗微生物劑更快釋放。在一些實施例中，影響抗微生物劑從抗微生物配件沈釋放速率的添加劑可構成抗微生物配件沈的低于約重量)。在一些實施例中，抗微生物配件沈也能包括抗氧化劑，減少或基本防止所述抗微生物劑氧化。示范抗氧化劑包括但不限于，單官能受阻酚類抗氧化劑如丁羥甲苯(BHT)、 維生素E、維生素A、維生素C、或新澤西州弗羅漢公園的巴斯夫公司(BASF Corp.，Florham Park, NJ)提供的商品名為西巴(Ciba)⑧易格諾斯(Irganox) 1076或西巴 易格諾斯 1010的其它抗氧化劑。在一些實施例中，抗微生物配件沈可包括約0. 到約2wt. %的抗氧化劑。在圖1所示實施例中，抗微生物配件沈為圓盤28的形式。圓盤28可通過粘合劑粘附于殼體40。在一些實施例中，如圖2所示，粘合劑層44例如硅樹脂PSA、丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA或聚異丁烯PSA可應用于聚合物層42的表面46，該聚合物層包括混合于其中的至少一種抗微生物劑。粘合劑44可通過例如噴涂、刀片涂布、氣刀涂布、間隙涂布、凹面涂布、狹縫涂布、計量棒涂布、刮片等應用于聚合物層42 的表面46。在其它實施例中，如圖3所示，抗微生物劑可混入PSA 52，隨后使圓盤觀粘附于殼體40并攜帶抗微生物劑。在這些實施例中，PSA可包括例如硅樹脂PSA、丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA或聚異丁烯PSA。直接在PSA 52中混合抗微生物劑可能具有優勢，因為它促進抗微生物劑釋放速度快于交聯聚合物。補充或替代地，與含聚合物層和單獨粘合劑44的圓盤觀相比，直接在PSA 52中混入抗微生物劑可簡化圓盤觀的生產，因為直接在PSA 52中混合抗微生物劑產生單層的圓盤觀，而不是多層的圓盤觀。無論粘合劑是圓盤觀的單獨層或是包括混入其中的抗微生物劑，圓盤觀可置于釋放襯墊上，如氟聚合物釋放襯墊，以提供用于存儲、運輸和供應抗微生物配件沈給移植臨床醫師的方便物品。在一些實施例中，置于釋放襯墊上的圓盤觀可包裝于真空密封或用惰性氣體回填的鋁箔包或其他基本不透空氣和水的包裝中。隨后可通過例如電子束、Y射線、環氧乙烷、高壓滅菌法等將圓盤28滅菌。圓盤28可包括一系列厚度，例如從約0. 0005英寸到約0. 100英寸。圓盤28的厚度能影響抗微生物劑從抗微生物配件26的釋放速率，特別是鄰近表面48的抗微生物配件容積耗盡抗微生物劑，抗微生物劑必須從抗微生物劑沈的內部容積50擴散到表面48以釋放到體內時。另外，抗微生物配件沈的厚度與配件沈的直徑一起可影響抗微生物配件沈
11攜帶的抗微生物劑總量。在一些實施例中，圓盤觀的直徑可在約0. 125英寸和約4英寸間。可通過多種技術形成抗微生物配件26。例如，圓盤28可包括由兩種或更多組成部分形成的硅樹脂或另一種聚合物。所述至少一種抗微生物劑可混入硅樹脂的第一組分，第二組分可加入第一組分以起始組分反應形成硅樹脂。在其他實施例中，所述第一和第二組分可彼此混合，隨后所述至少一種抗微生物劑混合到所述第一和第二組分的混合物中。可用多種混合器混合所述第一組分和所述至少一種抗微生物劑、所述第二組分和所述第一組分，包括例如單螺桿或雙螺桿擠出機、布拉本得混合器、靜態混合器、點膠機等。兩種組分和至少一種抗微生物劑的混合物隨后能形成所需形狀，可以是例如抗微生物配件26的形狀 (例如圓盤28)或可以是另一種形狀如片狀，過后可從該形狀上切出或另外形成抗微生物配件沈。可以通過注射成型、壓縮成型、傳遞成型、澆鑄、溶劑分散后澆鑄、噴灑、擠出、涂刷等將混合物形成所需形狀。最后，混合物可固化以使得兩種組分反應和形成硅樹脂。在一些實施例中，可將含抗微生物劑的未固化硅樹脂置于釋放襯墊上并經過熔爐以實現或加速硅樹脂固化。隨后，如上所述，固化的聚合物和釋放襯墊可切割或壓印成抗微生物配件沈的形狀，包裝入鋁箔包，并滅菌。在一些實施例中，抗微生物配件沈可由兩種或更多組成部分形成且包括至少兩種抗微生物劑。在一些實施例中，第一抗微生物劑可混入第一組成部分且第二抗微生物劑可混入第二組成部分。隨后，混合第一和第二組成部分以使組分反應，形成混有第一和第二抗微生物劑的固化硅樹脂。在其它實施例中，抗微生物配件沈可包括至少兩種抗微生物劑，抗微生物劑在不同溶劑中更有效地溶解。通過在第一溶劑中溶解聚合物和至少兩種抗微生物劑中的第一種，在第二溶劑中溶解至少兩種抗微生物劑中的第二種，可形成抗微生物配件26。隨后，混合這兩種溶液以生成含聚合物、第一和第二抗微生物劑和兩種溶劑的基本均勻的混合物。 然后，可蒸發所述溶劑，留下混有至少兩種抗微生物劑的干燥聚合物。在一些實施例中，第一抗微生物劑可混入第一溶劑，第二抗微生物劑可混入第二溶劑，聚合物可混入第三溶劑。 所述第三溶劑可與第一溶劑或第二溶劑相同，或與第一和第二溶劑各不相同。例如，PSA生產者提供的PSA可以是第一溶劑中攜帶的固體，例如乙酸乙酯中攜帶的硅樹脂PSA。第一抗微生物劑如利福平可溶于乙酸乙酯，而第二抗微生物劑如米諾環素可溶于第二溶劑如甲醇或乙醇。可混合兩種混合物形成基本均勻的單一混合物，隨后干燥以去除幾乎所有溶劑并形成薄膜或其他物體。薄膜或其他物體可以是抗微生物配件沈的形狀要素，或是隨后進一步加工如切割或壓印以形成抗微生物配件26的另一種形狀。在一些實施例中，如上所述，含抗微生物劑的PSA可置于釋放襯墊上，包裝于鋁箔包，并滅菌。在另一個實施例中，抗微生物劑可用兩種或更多溶劑混入可生物降解或可生物吸收的聚合物。例如，PLGA可溶于四氫呋喃(THF)。第一抗微生物劑如利福平可溶于THF，該 THF是溶解有PLGA的THF或是單獨體積的THF。第二抗微生物劑如米諾環素可溶于甲醇或乙醇。隨后，如上所述，組合混合物、干燥并形成所需形狀以產生抗微生物配件26。盡管描述了圓盤觀形式的抗微生物配件沈通過粘合劑如粘合劑44粘附于I⑶ 16的殼體40，在其它實施例中，抗微生物配件沈可通過其它方法粘附于I⑶16，例如通過 I⑶16的連接器塊27的縫合線或釘子或者連接器塊27上設定的小孔。連接器塊27可由聚合物形成。在其它實施例中，抗微生物配件26可不以任何方式附于殼體40，可簡單地鄰
12近I⑶16植入患者12 (例如在植入位置，毗鄰I⑶16)。當抗微生物配件沈包括生物可降解聚合物時，這些方法可能具有優勢，因為沒有粘合劑殘余留在殼體40表面上。在一些實施例中，縫合線也可生物降解。盡管圖1顯示了圓盤觀，在其它實施例中，抗微生物配件沈可包括不同的形狀要素。例如，抗微生物配件沈可包括能附于殼體40的薄片或薄膜。所述薄片、薄膜或圓盤觀可應用于殼體40的單一表面，或可應用于殼體40的兩個或更多表面。所述薄片或薄膜可包括的厚度與圓盤觀相關描述相似。另外，可通過與圓盤觀相似的過程生產所述薄片或薄膜，且可類似地包裝和滅菌。在其它實施例中，如圖4所示，抗微生物配件沈包括套筒62。如圖4所示，套筒 62可設定尺寸并設置成包封I⑶16的殼體40。在一些實施例中，套筒62的大小可使套筒 62表面和殼體40間形成摩擦貼合。所述摩擦貼合足以使套筒62相對殼體40基本維持在一定位置。在其它實施例中，套筒62可包括至少部分應用于接觸殼體40的表面上的粘合劑層，或可以由PSA形成，如上就圖3所述。無論是應用于套筒62表面或摻入抗微生物配件26中，所述粘合劑可使套筒62粘附于殼體40且防止套筒62相對殼體40移動。與圓盤28類似，套筒可包括的厚度從約0. 0005英寸到約0. 10英寸。例如，可根據抗微生物劑的目標容量和/或抗微生物劑從套筒62釋放的目標釋放時間選擇厚度。如上所述，較厚的抗微生物配件26會增加幾乎所有抗微生物劑從抗微生物配件沈釋放所需時間。相反，較薄的抗微生物配件26可減少幾乎所有抗微生物劑從抗微生物配件沈釋放所需時間。圖5的截面圖描述了另一個抗微生物配件沈的實施例，是至少部分包封殼體40 的小袋72。在圖5所示實施例中，小袋72幾乎完全包封殼體40。如本文所用，幾乎完全包封是指小袋72完全包封殼體40，但可設定至少一個孔允許引線、導管或其他探針從ICD 16 延伸出小袋。在一些實施例中，小袋72可通過粘合劑74粘附于殼體40。粘合劑74也可用于閉合小袋72中ICD 16插入小袋72的開口。在其它實施例中，小袋72僅恰好圍繞殼體 40。在一些實施例中，小袋72中I⑶16插入的開口可通過熔接、熔化、或將小袋72的兩個部分粘附在一起以形成基本連續的小袋72。小袋72可包括厚度范圍從約0.00025英寸到約0. 10英寸。小袋72可設定尺寸并設置成緊密地適合殼體40，或可設定尺寸并設置成寬松地適合殼體40。另外，小袋72可針對個體I⑶16或一類I⑶16或另一種IMD定制，或可制成更通用且適合更廣范圍的IMD。圖6A和6B的流程圖是形成抗微生物配件沈的示范技術，通過在未固化聚合物中混合至少一種抗微生物劑并固化聚合物以形成配件26。盡管圖6A和6B的技術在許多方面類似，參考圖6B所述的技術包括可用于其它實施例的補充步驟。將就硅樹脂對圖6A和6B 進行描述；然而所述技術也可使用另外的未固化聚合物。圖6A和6B所述的硅樹脂可以是例如LSR、RTV硅樹脂等。在圖6A和6B所示技術中，未固化硅樹脂可作為兩種或更多單獨成分提供，在本文中稱為“A部分”和“B部分”。為生產實際的(固化)硅樹脂，混合A部分和B部分使之固化。在一些實施例中，在促進A和B部分之間反應的催化劑的存在下混合A和B部分。某些A部分和B部分可以在室溫下反應并固化形成硅樹脂，該硅樹脂可稱為RTV硅樹脂。在其它實施例中，A部分和B部分可能需要升高溫度以反應和固化。在許多實施例中，基本完全固化所需時間至少部分取決于實現固化的溫度。可選擇固化時間和固化溫度間的平衡以在合理時間長度內完成硅樹脂固化的同時限制和防止抗微生物劑因升溫而降解。如圖6A和6B所示，至少一種抗微生物劑可混入A部分(8 。所述至少一種抗微生物劑可包括例如抗生素如四環素(例如米諾環素、強力霉素)、利福霉素(例如利福平、 利福昔明、利福噴丁、利福布汀)、大環內酯(例如紅霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、頭孢菌素(例如頭孢唑林)、另一種β-內酰胺抗生素(例如亞胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如慶大霉素)、糖肽(例如萬古霉素、替考拉寧)、喹諾酮(例如環丙沙星)、夫西地酸、甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、莫匹羅星、多烯(例如兩性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-內酰胺抑制劑(例如舒巴坦)、替加環素、達托霉素、克林霉素、或另一種氟喹諾酮、桿菌肽、新霉素、 殺菌劑、抗微生物肽、季銨等。在一些實施例中，抗微生物劑可以鹽形式提供，例如米諾環素 HC1、慶大霉素克羅磷酸鹽或慶大霉素硫酸鹽。在一些實施例中，單一抗微生物劑混入A部分，而在其它實施例中，至少兩種抗微生物劑如米諾環素和利福平混入A部分。所述至少一種抗微生物劑和A部分的混合可用例如單螺桿擠出機、雙螺桿擠出機、靜態混合器、布拉本得(Brabender)混合器等完成。可混合所述至少一種抗微生物劑和A部分以形成基本均勻的第一混合物。在一些實施例中，如圖6Β所示，添加劑可與至少一種抗微生物劑一起混入A部分 (83)。所述添加劑可包括能減少或消除所述至少一種抗微生物劑由于氧化而降解的抗氧化劑。示范抗氧化劑包括但不限于單官能受阻酚類抗氧化劑如丁羥甲苯(BHT)、維生素Ε、維生素Α、維生素C、或巴斯夫公司以商品名西巴 易格諾斯 1076或西巴 易格諾斯 1010 提供的其它抗氧化劑。在一些實施例中，抗微生物配件沈可包括約0. Iwt. %到約2wt. % 抗氧化劑。所述添加劑也可以是影響所述至少一種抗微生物劑從抗微生物配件沈釋放的速率或洗脫速率的添加劑。例如，所述影響釋放速率的添加劑可包括增塑劑或另一種賦形劑。增塑劑或賦形劑能影響抗微生物配件26中的聚合物粘度，轉而影響所述至少一種抗微生物劑的釋放速率。因此，摻入增塑劑或賦形劑可以是一種影響抗微生物劑隨著時間從抗微生物配件沈釋放的方式。在一些實施例中，所述添加劑在患者12體內存在的生物體液中溶脹或溶解，這可影響抗微生物劑的釋放速率。影響抗微生物配件釋放速率的示范添加劑可包括例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯 (IV)、聚乳酸、乳酸、甘油、PEG、甲基PEG、聚乙醇酸、聚ε己內酰胺、聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯00)失水山梨醇單油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯00)失水山梨醇單月桂酸酯)、 鹽如KCl、陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、天然表面活性劑等。示范表面活性劑包括但不限于SDS、硬脂酸鈉、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸鈉、月桂硫酸鈉、曲通X 100、山梨醇、果糖、殼聚糖、透明質酸、藻酸鹽和TMDA。在另一個實施例中，抗微生物配件沈可包括熱解法二氧化硅。熱解法二氧化硅可增加聚合物完整性并可促進抗微生物劑更快釋放。在一些實施例中，影響抗微生物配件釋放速率的添加劑可構成抗微生物配件沈的低于約重量)。一旦A部分、所述至少一種抗微生物劑，和可選的任何添加劑充分混合形成基本均勻混合物，B部分可加入第一種基本均勻的混合物并混合以形成含A部分、B部分、至少一種抗微生物劑和任意添加劑的第二種基本均勻的混合物(84)。一旦組合，A部分和B部分可開始反應并形成固化的硅樹脂。盡管圖6A和6B沒有顯示該步驟，在一些實施例中，可將至少一種抗微生物劑混入 B部分，然后混合A部分和B部分以形成第二種基本均勻的混合物(84)。例如，第一抗微生物劑可混入A部分，不同于第一抗微生物劑的第二抗微生物劑可混入B部分。隨后，含第一和第二抗微生物劑以及任選添加劑的A和B部分可混合以形成第二種基本均勻的混合物 (84)。在一些實施例中，與在A部分中混合兩種抗微生物劑或在B部分中混合兩種抗微生物劑相比，在A部分中混合第一抗微生物劑和在B部分中混合第二抗微生物劑可改善混合。在圖6A和6B沒有說明的一些實施例中，可首先混合A部分和B部分，隨后將抗微生物劑和任意添加劑加入A部分和B部分的混合物。所述抗微生物劑和任意添加劑可混入一定量的A部分或B部分中再引入A部分和B部分的混合物中，或可混入另一種載體中，如硅酮油、PEG、甘油等，隨后混入A部分和B部分的混合物中。隨著A部分和B部分開始反應和形成固化硅樹脂，混合物可形成所需形狀(86)。 例如，可通過擠出、注射成型、壓縮成型、傳遞成型、鑄造、涂刷、噴灑、濕膜應用等，將混合物形成所需形狀。所需形狀可包括抗微生物配件26的最終形狀要素，或可包括需要進一步加工以形成抗微生物配件26的形狀。例如，混合物可成型或鑄造成抗微生物配件沈的形狀要素。在其它實施例中，混合物可擠出、噴灑、鑄造或制模成薄片或薄膜，隨后切割或壓印成抗微生物配件沈的最終形狀要素。在一些實施例中，混合物可在支撐材料如釋放襯墊上形成所需形狀(86)。釋放襯墊可以僅在發生固化時給混合物提供支撐，或可以是最終包裝的一部分；即，抗微生物配件 26最后在釋放襯墊上傳遞給移植醫師。在其它實施例中，混合物有足夠的熔體強度，從而可無需支撐通過擠出混合物 (86)，例如沒有釋放襯墊，即可將混合物形成形成所需形狀。所需形狀可包括薄片、薄膜、細絲等。在一些實施例中，混合物可在模子或模具中形成所需形狀(86)，模子或模具在混合物固化(88)時提供支撐并確定混合物形狀。在一些實施例中，如圖6B所示，可選加工混合物以在混合物形成所需形狀(86)后減少或去除混合物中的氣泡(87)。在其它實施例中，可選加工混合物以在混合物形成所需形狀(86)前減少或去除混合物中的氣泡(87)。例如，混合物可接觸真空，或用超聲波處理以破壞或去除氣泡。在一些情況中，減少去除氣泡(87)可在硅樹脂固化期間(88)時發生。無論混合物如何形成所需形狀，A部分和B部分反應形成固化硅樹脂(88)。如上所述，當硅樹脂是RTV硅樹脂時，固化可在接近室溫下發生。在其它實施例中，硅樹脂固化可在溫度提高時發生。另外，可通過暴露于紅外線輻射來固化硅樹脂。在溫度提高，例如溫度高于硅樹脂固化的周邊房間或建筑時，固化混合物的實施例中，混合物可接觸熔爐。例如，混合物可擠出經過熔爐，該熔爐加熱混合物到所需溫度持續所需時間長度。在其它實施例中，混合物可在加熱的模子或模具中固化。在一些實施例中，固化的硅樹脂本身可以是粘合劑，例如PSA，且可以不需要應用粘合劑層來粘附于ICD 16。在這類實施例中，混合物可在釋放襯墊如氟聚合物釋放襯墊上形成所需形狀(86)和固化(88)。在其它實施例中，固化的硅樹脂沒有粘附特性，可具有粘合劑層如PSA應用于固化硅樹脂的表面(89)(圖6B)以促進抗微生物配件沈附著于ICD16的殼體40 (圖1)。在這類實施例中，混合物可在釋放襯墊上形成所需形狀(86)，在混合物固化形成固化的硅樹脂(88)后，粘合劑可應用于硅樹脂暴露的表面(89)。在其它實施例中，混合物有足夠的熔體強度，可以擠出混合物膜成所需形狀(86)，而無需釋放襯墊支撐或另外的支撐材料。隨后，混合物可以薄片形式固化(88)，粘合劑可應用于固化硅樹脂的一面(89)。隨后，應用了粘合劑的硅樹脂面可置于釋放襯墊上。在其它實施例中，硅樹脂本身沒有粘附特性，且沒有粘合劑層應用于硅樹脂的表面。在一些這類實施例中，抗微生物配件沈可通過其它方式附著于IMD 16，如縫合線或釘子。在其它這類實施例中，抗微生物配件26不用于附著IMD 16，而是緊鄰IMD 16植入而不附著于IMD 16。在其它實施例中，抗微生物配件沈可與相當量的粘合劑一起包裝，該粘合劑未放在硅樹脂上但可由移植臨床醫師應用于抗微生物配件沈，然后使配件沈附著于IMD 16。例如，抗微生物配件沈可置于釋放襯墊上，相當量的粘合劑可置于臨近抗微生物配件沈的釋放襯墊上。該傳遞方法使得移植醫師在選擇是否以及如何將抗微生物配件沈附著于IMD 16上有更大靈活性。一旦抗微生物配件沈形成(86)和固化(88)，配件沈可包裝和滅菌(90)。例如， 抗微生物配件沈可包裝在鋁箔袋中。鋁箔袋能用真空抽干空氣，或用惰性氣體回填。在一些實施例中，鋁箔袋也可放入干燥劑以捕集鋁箔袋中存在的濕氣和/或可放入除氧成分以吸收鋁箔袋中存在的氧氣。可通過例如電子束滅菌、Y射線滅菌、環氧乙烷滅菌或高壓滅菌法來滅菌抗微生物配件沈。可選擇滅菌方法以提供抗微生物配件沈的有效滅菌，同時使抗微生物配件中抗微生物劑或聚合物的降解最小化。圖7的流程圖顯示了含PSA的抗微生物配件沈的生產技術的實施例。PSA可包括例如硅樹脂PSA、丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、聚異丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的 PSA等。在一些實施例中，銷售商提供作為溶劑中固體的PSA，例如溶劑中60wt. %固體。首先，可混合PSA、抗微生物劑和溶劑以形成第一混合物(9 。如上所述，抗微生物劑可包括至少一種四環素(例如米諾環素、強力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福噴丁、利福布汀)、大環內酯(例如紅霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、頭孢菌素(例如頭孢唑林)、另一種β-內酰胺抗生素(例如亞胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如慶大霉素)、糖肽(例如萬古霉素、替考拉寧)、喹諾酮(例如環丙沙星)、夫西地酸、甲氧芐氨嘧啶、 甲硝唑、莫匹羅星、多烯(例如兩性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β -內酰胺抑制劑(例如舒巴坦)、替加環素、達托霉素、克林霉素、或另一種氟喹諾酮、桿菌肽、新霉素、殺菌劑、抗微生物肽、季銨等。在一些實施例中，抗微生物劑可以鹽形式提供，例如米諾環素HC1、慶大霉素克羅磷酸鹽或慶大霉素硫酸鹽。可根據溶解抗微生物劑和PSA的能力選擇容積。所述溶劑可包括例如乙酸乙酯、 四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1，4_ 二噁烷、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醋酸等。在一些實施例中，所述抗微生物劑可以約0. 5%到約20%重量/ 體積(即約0. 5g抗微生物劑每IOOmL溶劑到約20g抗微生物劑每IOOmL溶劑)溶于溶劑。 例如，抗微生物劑可以約到約6%重量/體積溶于溶劑。
盡管圖7沒有顯示，在一些實施例中，添加劑也可混入混合物中。如上所述，添加劑可包括減少或消除所述至少一種抗微生物劑由于氧化而降解的抗氧化劑。示范抗氧化劑包括但不限于單官能受阻酚類抗氧化劑如丁羥甲苯(BHT)、維生素E、維生素A、維生素C、或巴斯夫公司以商品名西巴 易格諾斯 1076或西巴 易格諾斯 1010提供的其它抗氧化劑。在一些實施例中，抗微生物配件沈可包括約0. Iwt. %到約2wt. %抗氧化劑。添加劑也可包括影響所述至少一種抗微生物劑從抗微生物配件沈釋放的速率或洗脫速率的添加劑。例如，影響釋放速率的添加劑可包括增塑劑或另一種賦形劑。增塑劑或賦形劑能影響抗微生物配件26中的聚合物粘度，轉而影響所述至少一種抗微生物劑的釋放速率。因此，摻入增塑劑或賦形劑可以是一種影響抗微生物劑隨著時間從抗微生物配件 26釋放的方式。在一些實施例中，添加劑在患者12體內存在的生物體液中溶脹或溶解，這可影響抗微生物劑的釋放率。影響抗微生物配件釋放速率的示范添加劑可包括例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(IV)、聚乳酸、乳酸、 甘油、PEG、甲基PEG、聚乙醇酸、聚ε己內酰胺、聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯Q0)失水山梨醇單油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯00)失水山梨醇單月桂酸酯)、鹽如KC1、陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、天然表面活性劑等。示范表面活性劑包括但不限于SDS、硬脂酸鈉、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸鈉、月桂硫酸鈉、曲通X 100、山梨醇、果糖、殼聚糖、透明質酸、藻酸鹽和TMDA。在另一個實施例中，抗微生物配件沈可包括熱解法二氧化硅。熱解法二氧化硅可增加聚合物完整性且促進抗微生物劑更快釋放。在一些實施例中，影響抗微生物配件釋放率的添加劑可占抗微生物配件沈的低于約重量(wt% )。混合物可形成層體(94)。例如，混合物可形成釋放襯墊上的層體。可通過將基本均勻的混合物噴涂、氣刀涂布、間隙涂布、凹面涂布、刀片涂布、狹縫涂布、計量棒涂布等到襯墊上形成層體。隨后，加熱形成的混合物層或暴露于較低壓力以從混合物中去除基本所有的溶劑并形成含PSA及第一和第二抗微生物劑的抗微生物劑(96)。在一些實施例中，含第一和第二抗微生物劑的PSA可能需要進一步操作以產生抗微生物配件沈。例如，可從PSA層上切割或壓印出抗微生物配件沈。例如，置于釋放襯墊上的圓盤(如圓盤觀，圖1)可從置于釋放襯墊上的PSA層壓印得到。在另一個實施例中， PSA層可形成套筒62 (圖4)或小袋72 (圖5)。最后，抗微生物配件沈可包裝和滅菌(90)，如上面參考圖6A和6B所述。例如，抗微生物配件沈可與干燥劑一起包裝在鋁箔包中，并用電子束、Y射線或環氧乙烷滅菌。圖8A和8B的流程圖是從已固化或不需要固化的聚合物中生成抗微生物配件沈的示范技術。聚合物可包括例如PSA，如硅樹脂PSA、聚氨酯PSA、丙烯酸PSA、聚異丁烯PSA、 氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。在一些實施例中，銷售商提供作為溶劑中固體的 PSA,例如溶劑中60wt. %固體。盡管參照硅樹脂PSA對圖8A和8B的實施例進行描述，但在其它實施例中，所述技術可用于從另一種PSA形成抗微生物配件沈，如丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、聚異丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA或另一種聚合物。此外，圖8A 和8B的技術能用于形成抗微生物配件沈，其包括可生物降解或生物吸收的聚合物，例如膠原、PLGA、PLA、PGA、PEO、POE、PCL、聚二嗎烷酮、聚葡糖酸酯、透明質酸、明膠、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、醋酸纖維素、PVP、PE0/PP0共聚物、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚羥基丁酸
17酯-戊酸酯共聚物、聚酐、聚乙醇酸碳酸亞丙基酯共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基鉀酸酯、 聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚碳酸亞丙基酯、聚亞氨基碳酸酯、醚酯共聚物如PE0/PLA、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈、聚芳酯、基于酪氨酸的可生物降解或可生物吸收的聚合物、PHA、糖酯寸。首先，第一抗微生物劑可放入或溶于第一溶劑(102)以形成第一混合物。所述第一抗微生物劑可包括例如抗生素如四環素(例如米諾環素、強力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福噴丁、利福布汀)、大環內酯(例如紅霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、 頭孢菌素(例如頭孢唑林)、另一種β-內酰胺抗生素(例如亞胺培南、氨曲南)、氨基糖苷 (例如慶大霉素)、糖肽(例如萬古霉素、替考拉寧)、喹諾酮(例如環丙沙星)、夫西地酸、 甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、莫匹羅星、多烯(例如兩性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β -內酰胺抑制劑(例如舒巴坦)、替加環素、達托霉素、克林霉素、或另一種氟喹諾酮、桿菌肽、新霉素、殺菌劑、抗微生物肽、季銨等。在一些實施例中，抗微生物劑可以鹽形式提供，例如米諾環素HC1、慶大霉素克羅磷酸鹽或慶大霉素硫酸鹽。可根據溶解第一抗微生物劑的能力來選擇所述第一溶劑，可包括例如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1， 4-二_烷、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醋酸等。例如，利福平可溶于乙酸乙酯或四氫呋喃，米諾環素可溶于甲醇或乙醇。在一些實施例中，抗微生物劑可以約0.5% 到約20%重量/體積(即約0. 5g抗微生物劑每IOOmL溶劑到約20g抗微生物劑每IOOmL 溶劑)溶于溶劑。例如，抗微生物劑可以約到約6%重量/體積溶于溶劑。第二抗微生物劑可放入或溶于第二溶劑(104)以形成第二混合物。所述第二抗微生物劑可包括例如抗生素如四環素(例如米諾環素、強力霉素)、利福霉素(例如利福平、 利福昔明、利福噴丁、利福布汀)、大環內酯(例如紅霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、頭孢菌素(例如頭孢唑林)、另一種β-內酰胺抗生素(例如亞胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如慶大霉素)、糖肽(例如萬古霉素、替考拉寧)、喹諾酮(例如環丙沙星)、夫西地酸、甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、莫匹羅星、多烯(例如兩性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-內酰胺抑制劑(例如舒巴坦)、替加環素、達托霉素、克林霉素、或另一種氟喹諾酮、桿菌肽、新霉素、 殺菌劑、抗微生物肽、季銨等。在一些實施例中，抗微生物劑可以鹽形式提供，例如米諾環素 HC1、慶大霉素克羅磷酸鹽或慶大霉素硫酸鹽。所述第二抗微生物劑可不同于第一抗微生物劑。溶劑可包括例如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1，4_ 二噁烷、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醋酸等，且可以不同于第一溶劑。例如，第一溶劑可包括乙醇或甲醇且第一抗微生物劑可包括米諾環素，而第二溶劑包括乙酸乙酯且第二抗微生物劑包括利福平。另外，聚合物可溶于第三溶劑(106)以形成第三混合物。在一些實施例中，第三溶劑不同于第一溶劑且不同于第二溶劑。在其它實施例中，第三溶劑可以和第二溶劑相同。 第三溶劑可包括例如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1，4_ 二噁烷、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醋酸等。在一個實施例中，聚合物包括硅壓敏粘合劑，第一抗微生物劑包括米諾環素，第二抗微生物劑包括利福平，第一溶劑包括乙醇或甲醇，第二和第三溶劑包括乙酸乙酯。在一些實施例中，聚合物和第二抗微生物劑可溶于同批溶劑，例如聚合物可在溶劑中提供且第二抗微生物劑可直接溶于聚合物/溶劑混合物。在一些實施例中，聚合物可以約到約80%重量/體積(即約Ig聚合物每IOOmL溶劑到約80g聚合物每IOOmL溶劑)或約60%重量/體積溶于溶劑。在一些實施例中，如圖7B所示，添加劑可溶于一種或更多的第一、第二或第三溶劑(107)。如上所述，添加劑包括可減少或消除所述至少一種抗微生物劑由于氧化而降解的抗氧化劑。示范抗氧化劑包括但不限于單官能受阻酚類抗氧化劑如丁羥甲苯(BHT)、維生素E、維生素A、維生素C、或巴斯夫公司以商品名西巴 易格諾斯 1076或西巴 易格諾斯 1010提供的其它抗氧化劑。在一些實施例中，抗微生物配件沈可包括約0. Iwt. %到約2wt. %的抗氧化劑。添加劑也可包括影響至少一種抗微生物劑從抗微生物配件沈釋放的速率或洗脫速率的添加劑。例如，影響釋放速率的添加劑可包括增塑劑或另一種賦形劑。 增塑劑或賦形劑能影響抗微生物配件26中的聚合物粘度，轉而影響所述至少一種抗微生物劑的釋放速率。因此，摻入增塑劑或賦形劑可以是影響抗微生物劑隨著時間從抗微生物配件沈釋放的一種方式。在一些實施例中，添加劑在患者12體內存在的生物體液中溶脹或溶解，這可影響抗微生物劑的釋放速率。影響抗微生物配件釋放速率的示范添加劑可包括例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(IV)、聚乳酸、乳酸、甘油、PEG、甲基PEG、聚乙醇酸、聚ε己內酰胺、聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯Q0) 失水山梨醇單油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯00)失水山梨醇單月桂酸酯)、鹽如KC1、 陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、天然表面活性劑等。示范表面活性劑包括但不限于 SDS、硬脂酸鈉、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸鈉、月桂硫酸鈉、曲通X 100、山梨醇、果糖、殼聚糖、透明質酸、藻酸鹽和TMDA。在另一個實施例中， 抗微生物配件沈可包括熱解法二氧化硅。熱解法二氧化硅可增加聚合物完整性，并可促進抗微生物劑更快釋放。在一些實施例中，影響抗微生物配件釋放率的添加劑可占抗微生物配件26的低于約重量)。隨后，第一、第二和第三混合物混合到一起以形成含第一和第二抗微生物劑及聚合物的基本均勻的混合物(108)。混合物可在多種混合設備中混合，包括例如靜態混合器、 丹特(Dental)快速混合器、布拉本得混合器等。在一些實施例中，可以加熱第一、第二和第三混合物以促進混合和減少聚合物或抗生素從混合物中沉淀的風險。一旦第一、第二和第三混合物混合成基本均勻的混合物，該基本均勻的混合物可形成所需形狀并干燥以去除幾乎所有的溶劑(110)。例如，該基本均勻的混合物可形成釋放襯墊上的層體。可通過將該基本均勻的混合物通過噴涂、氣刀涂布、間隙涂布、凹面涂布、刀片涂布、狹縫涂布、計量棒涂布等到襯墊上形成層體。隨后，加熱形成的混合物層或暴露于較低壓力以從混合物中去除基本所有的溶劑并形成含第一和第二抗微生物劑的PSA。在一些實施例中，含第一和第二抗微生物劑的PSA可能需要進一步操作以產生抗微生物配件26。例如，如圖8B所示，可從PSA層中切割或壓印出抗微生物配件沈(109)。例如，置于釋放襯墊上的圓盤(如圓盤觀，圖1)可從置于釋放襯墊上的PSA層壓印得到。在另一個實施例中，PSA層可形成套筒62 (圖4)或小袋72 (圖5)。最后，抗微生物配件沈可包裝和滅菌(90)，如上面參考圖6A和6B所述。例如，抗微生物配件沈可與干燥劑一起包裝在鋁箔包內，并用電子束、Y射線或環氧乙烷滅菌。圖9的流程圖是形成含增強抗撕(ETR)硅樹脂的抗微生物配件方法的實施例。示范ETR硅樹脂包括例如道康寧公司的產品編號Q7-4735、Q7-4750或Q7-4765。ETR硅樹脂可作為第一和第二組成部分(“A部分”和“B部分”)提供；然而，在一些實施例中，第一和第二組成部分可能不能泵送。這類ETR硅樹脂可通過碾磨或另外的高剪切混合裝置如布拉本得(Brabender)混合器加工。首先，使用例如布拉本得混合器或雙輥軋機，將所述至少一種抗微生物劑分別混入各個A部分和B部分(112)。隨后，使用類似或不同的高剪切混合技術，將各包括至少一種抗微生物劑的A部分和B部分混合到一起(114)。然后，將混有抗微生物劑的ETR硅樹脂在提高的溫度下加工以使ETR硅樹脂形成所需形狀(116)。例如， 含抗微生物劑的ETR硅樹脂可在提高的溫度下擠出或模制以使A部分和B部分反應并開始 ETR硅樹脂固化。ETR硅樹脂能形成薄片、圓盤、薄膜等所需形狀，并完全固化。在一些實施例中，如上所述，將ETR硅樹脂切割或壓印成抗微生物配件沈的最終形狀要素，同樣如上所述，也可與在抗微生物配件沈表面上的粘合劑一起提供。最后，含ETR硅樹脂的抗微生物配件沈可包裝和滅菌(90)。在一些實施例中，可加熱生物降解或生物吸收的聚合物以形成聚合物熔體，抗微生物劑可混入聚合物熔體。隨后，可通過熱塑性加工方法如靜態混合、雙螺桿或單螺桿擠出、成型、鑄造等加工聚合物和抗微生物劑以形成抗微生物配件。可以選擇或控制在提高的溫度下加工聚合物和抗微生物劑的時間以限制抗微生物劑降解。在一些實施例中，RTV硅樹脂可由在室溫固化以形成固化的硅樹脂的一種成分形成。在這類實施例中，可以使用或不用溶劑，將至少一種抗微生物劑可混入未固化RTV硅樹脂以形成基本均勻的混合物。隨后，通過接觸大氣水分例如水汽來固化混合物。一些所述 RTV硅樹脂系統可包括乙酰氧基、甲氧基或乙氧基，它們在固化過程中與水汽反應分別釋放醋酸、甲醇或乙醇。隨著RTV硅樹脂固化，混合物可形成抗微生物配件所需的形狀要素。圖10的流程圖顯示了確定IMD 16是否受益于抗微生物配件沈植入的技術。首先，移植臨床醫師可考慮患者12是否會受益于IMD 16與附著于IMD16的抗微生物配件沈一起植入或是毗鄰MD 16植入抗微生物配件26。為了確定患者12是否受益于抗微生物配件沈，移植臨床醫師可考慮風險因素，例如之前或預期的裝置變化、先前的手術過程、并發癥如腎衰竭、腎透析或糖尿病、移植中心或醫院的感染率、患者12的免疫系統狀態等。基于感染風險，移植臨床醫師可確定使用或不用抗微生物配件26。在一些實施例中，移植臨床醫師可不考慮風險因素且可在所有情況中使用抗微生物配件26。當移植臨床醫師確定患者12是可植入IMD 16和抗微生物配件沈的候選時，移植臨床醫師會將抗微生物配件沈附著于IMD 16的殼體40 (IM)。例如，如上所述，抗微生物配件沈可以由PSA形成或可包括應用于聚合物層表面的粘合劑。在這些實施例中，抗微生物配件沈能由移植臨床醫師粘附于IMD 16的殼體40。在其它實施例中，移植臨床醫師會將抗微生物配件沈縫合或釘于IMD 16 (例如連接器塊27，圖1)。隨后，移植臨床醫師植入 IMD 16和抗微生物配件到患者12身體內(126)。當移植臨床醫師確定患者12不大可能受益于抗微生物配件沈，例如若患者患移植后感染的風險低，移植臨床醫師可植入IMD 16到患者12而沒有抗微生物配件沈(1觀)。抗微生物配件沈可以不同方式提供給移植臨床醫師。例如，抗微生物配件沈可單獨提供，可設置成與多種IMD使用，如不同模式的ICD、起搏器、藥物遞送裝置、神經刺激器或監控裝置。移植臨床醫師可確定患者12能受益于抗微生物配件沈且將抗微生物配件 26附著于IMD 16，然后植入IMD 16到患者12。
在其它實施例中，抗微生物配件沈可在試劑盒中與IMD 16包在一起，但可以在物理獨立地提供，例如需要移植臨床醫師在移植前將抗微生物配件沈附著于IMD 16。將抗微生物配件沈與IMD 16 一起提供可能是便利的，但仍允許移植臨床醫師根據患者個體情況作出選擇，他或她是否希望使用抗微生物配件26。在其它實施例中，可提供移植臨床醫師已附有抗微生物配件沈的IMD 16。這提供最直接的執行，因為移植臨床醫師不需要決定是否需要抗微生物配件沈且不需在植入IMD 16到患者12前將抗微生物配件沈附著于IMD 16。在一些實施例中，本文所述材料(聚合物、抗微生物劑、添加劑如抗氧化劑、增塑劑或其它賦形劑、表面活性劑等)可用于圖案化的抗微生物配件。圖案化的抗微生物配件能提供益處。例如，圖案化的抗微生物配件可有利于在單一抗微生物配件中使用兩種或更多抗微生物劑。在一些情況中，含兩種或更多抗微生物劑混入單一聚合物部分的系統(即沒圖案化)可具有折損的化學或物理特性。例如，混合后所述至少兩種抗微生物劑可能化學不相容和/或降解更快。另外，所述至少兩種抗微生物劑中的一種或多種可能為了穩定性需要賦形劑(或添加劑)如抗氧化劑，該添加劑或賦形劑可能與另一種抗微生物劑不相容。在另一個實施例中，由于包含至少兩種抗微生物劑可能降低聚合物的機械穩定性，因為抗微生物劑的組合濃度高到足以影響聚合物的機械性質。補充或替代地，兩種抗微生物劑從抗微生物配件釋放的速率可能由于例如與聚合物的不同相互作用(例如在聚合物和/或周邊環境中的不同溶解度)而不同。通過在圖案化的抗微生物配件中將兩種或更多抗微生物劑分成不同功能域，可緩解或消除上述至少一種問題。例如，將至少兩種抗微生物劑分成單獨功能域可消除抗微生物劑間的相容性問題，且允許獨立選擇所述至少兩種抗微生物劑各自包括的賦形劑。補充或替代地，圖案化的抗微生物配件有利于選擇為各抗微生物劑提供所需釋放速率的聚合物/抗微生物劑/賦形劑組合。各抗微生物劑的所需釋放速率可以相同或不同。 例如，可選擇聚合物/抗微生物劑/賦形劑組合來為實施例中所述至少兩種抗微生物劑提供基本相似的釋放曲線，其中抗微生物劑有益地相互作用使得比一種或更多所述抗微生物劑單獨使用更有效。在另一個實施例中，可選擇聚合物/抗微生物劑/賦形劑組合以提供第一抗微生物劑的相對短周期釋放和第二抗微生物劑的相對長周期釋放。圖11顯示了圖案化的抗微生物配件的實施例136a，其包括第一功能域132和第二功能域134的模式。在圖11所示實施例中，第一功能域132和第二功能域134排列成多個基本平行的帶。第一功能域132和第二功能域134彼此基本連續，即在一個第一功能域 132邊緣和相鄰的一個第二功能域134邊緣之間沒有介入物質或空間。第一功能域132和第二功能域134可包括不同組成的聚合物、抗微生物劑和/或賦形劑。在一些實施例中，第一功能域132和第二功能域134可包括相同的聚合物、不同的抗微生物劑、相同或不同的賦形劑。例如，各第一功能域132和第二功能域134可包括硅樹脂。第一功能域132可包括米諾環素HC1，而第二功能域134可包括利福平。另外，至少一個第一功能域132和第二功能域134可包括賦形劑，例如抗氧化劑或增塑劑。在一些實施例中，第一功能域132和第二功能域134包括相同的賦形劑，而在其它實施例中，第一功能域132包括的賦形劑不同于第二功能域134。或者，第一功能域132或第二功能域134中其一可包括賦形劑，而另一個沒有。
在其它實施例中，第一功能域132和第二功能域134可包括不同聚合物和相同抗微生物劑，可提供從第一功能域132和第二功能域134釋放的不同速率。從第一功能域132 和第二功能域134的釋放速率的組合能產生所需釋放曲線。例如，第一功能域132包括的聚合物產生抗微生物劑較快的急劇洗脫，而第二功能域134包括的聚合物產生抗微生物劑更長期的持續釋放。如此，植入圖案化的抗微生物配件136a后不久可提供相對高的起始抗微生物劑濃度，在移植后更長時間提供較低濃度抗微生物劑。例如，第一功能域132可包括PSA，如硅樹脂PSA，聚氨酯PSA、丙烯酸PSA、聚異丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。然后，第二功能域134能包括另一種聚合物，可以是或不是PSA。在一些實施例中，第一功能域132可包括PSA且第二功能域134可包括不是粘合劑的聚合物。如此，第一功能域132能用于使抗微生物配件136a粘附于IMD， 如ICD 16(圖1)的殼體。另外，第一功能域132可攜帶抗微生物劑。如上所述，抗微生物劑從PSA的洗脫速率可高于抗微生物劑從交聯密度更高的聚合物的洗脫速率，因為PSA的交聯很少或沒有。因此，第一功能域132能用于使抗微生物配件136a粘附于IMD且有利于控制抗微生物劑從抗微生物配件136a的洗脫速率。在一些抗微生物配件136a的實施例中，第一功能域132包括PSA，含非PSA聚合物的第二功能域134也能提供有益性質給配件136a。例如，第二功能域134所用的一些聚合物的機械完整性高于第一功能域132所用PSA，可能有助于抗微生物配件136a的機械性質 (例如強度)。如此，與第一功能域132和第二功能域134都有PSA的抗微生物配件相比， 第二功能域134中含非PSA聚合物的抗微生物配件可具有改善的機械性質，更易處理。在一些實施例中，第一功能域132和第二功能域134可包括不同聚合物和不同抗微生物劑。例如，第一功能域132可包括第一聚合物和第一抗微生物劑且第二功能域134 可包括不同于第一聚合物的第二聚合物及不同于第一抗微生物劑的第二抗微生物劑。如上所述，可選擇第一和第二聚合物以提供第一和第二抗微生物劑基本相似的釋放速率，或可選擇以提供第一和第二抗微生物劑不同的釋放率。在一些實施例中，第一功能域132和第二功能域Π4中至少其一包括PSA，如硅樹脂PSA，聚氨酯PSA、丙烯酸PSA、聚異丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。盡管參考第一功能域132和第二功能域134對圖11加以描述，在一些實施例中， 圖案化的抗微生物配件136a可包括兩個以上功能域。例如，圖案化的抗微生物配件136a 可包括至少三個功能域，各含相似或不同的聚合物、相似或不同的抗微生物劑、和/或相似或不同的賦形劑，如增塑劑或抗氧化劑。補充或替代地，盡管圖11包括交替、基本平行帶模式的第一功能域132和第二功能域134，在其它實施例中，圖案化的抗微生物配件136a可包括散布在第一功能域132和單獨一個第二功能域134間的第三功能域(未顯示)。通過在第一功能域132和第二功能域134間引入不含抗微生物劑的聚合物帶，所述第三功能域可分開各第一功能域132和各第二功能域134。圖12顯示了圖案化的抗微生物配件的另一個實施例136b，其包括以棋盤陣列排列的第一功能域142和第二功能域144。與圖11類似，第一功能域142和第二功能域144 基本連續，即彼此位置緊密相鄰，沒有介入空間或物質。如上面參考圖11所述，第一功能域 142和第二功能域144可包括相同或不同的聚合物、相同或不同的抗微生物劑、和/或相同或不同的賦形劑。上述任意物質可用于第一功能域142和第二功能域144之一或兩者。在其它實施例中，如圖13所示，圖案化的抗微生物配件136c可包括由第三功能域 156隔開的第一功能域152和第二功能域154。在圖13中，第三功能域156基本連續，形成的產生第一功能域152和第二功能域154的分離島的基質。在一些實施例中，第一功能域 152可包括不同于第二功能域巧4的形狀。例如，第一功能域152可包括多個三角島且第二功能域IM包括多個環島。其它形狀也有可能，例如四面體、其它多邊形、橢圓形、線形等。為第一功能域152和第二功能域巧4選擇不同形狀可有助于控制抗微生物劑從各第一功能域152或第二功能域IM釋放的速率。例如，影響釋放速率或釋放曲線的一個特性是功能域的表面積與功能域體積的比例。提高此比例(例如對相同體積增大表面積)可提高釋放速率，而降低此比例(例如對相同表面積增大體積)會降低釋放速率。如此，第一功能域152和第二功能域154的形狀可提供對第一功能域152和第二功能域154中抗微生物劑的釋放速率的進一步控制。第三功能域156可包括聚合物且基本沒有抗微生物劑。第三功能域156隔開第一功能域152和第二功能域154并基本防止第一功能域152中的抗微生物劑和第二功能域 154中的抗微生物劑相互擴散。盡管圖13顯示了第一功能域152和第二功能域154的規則間距，在其它實施例中，第一功能域152和第二功能域巧4的間距可隨著圖案化抗微生物配件136c上不同位置而不同。例如，相鄰功能域152和/或154的間距可影響抗微生物劑從功能域152和/或 154釋放時的濃度(例如，功能域間距越近產生的抗微生物劑濃度越高，而相鄰功能域間距越大產生的抗微生物劑濃度越低)。如此，相鄰功能域的間距是另一個影響圖案化抗微生物配件136c功效的變量。在上述任何實施例中，可通過多種過程形成圖案化的抗微生物配件。圖14的流程圖顯示了形成圖案化抗微生物配件的技術的實施例。在圖14中，首先形成第一功能域組合物的混合物(162)。可根據任意數量的技術形成第一功能域組合物，包括例如上文就圖 6A-9所述的技術。在一些實施例中，第一功能域組合物中的聚合物、抗微生物劑和任意添加劑能放入于至少一種溶劑中。在其它實施例中，第一功能域組合物中的抗微生物劑和任意添加劑可混入多部分未固化聚合物的一個或更多部分中，例如通過混合A部分和B部分形成的硅樹脂。在其它實施例中，第一功能域組合物中的聚合物、抗微生物劑和任意添加劑可一起碾磨以形成混合物。也形成第二功能域組合物的混合物。在一些實施例中，可采用與第一功能域組合物相同的技術形成第二功能域組合物。在其它實施例中，形成第二功能域組合物的技術可不同于第一功能域組合物。同樣，能通過多種技術形成第二功能域組合物，包括例如上文就圖6A-9所述的技術。所述技術可繼續形成圖案化的抗微生物配件136(166)。在一些實施例中，通過涂覆圖案化底物形成圖案化的抗微生物配件136。底物可成型為所需模式的負片模式。第一功能域組合物(例如，第一功能域132的組合物)能涂覆在圖案化底物上，填入圖案化底物中的凹孔。隨后，第二功能域組合物(例如，第二功能域134的組合物)涂覆在第一層涂布上，填入凹孔并產生所需模式。在其它實施例中，可使用產生所需模式的篩網或遮罩通過絲網印刷、噴涂等生成模式。
在其它實施例中，能用涂布模具形成圖案化的抗微生物配件136，該模具有至少兩個端口且不同組合物泵入端口。例如，第一功能域組合物(第一功能域132的組合物)可經第一端口泵入且第二功能域組合物(例如第二功能域134的組合物)可經第二端口泵入。 組合物可堆放在釋放襯墊上以形成所需模式。隨后，圖案化的物體操作(例如，切割)成圖案化抗微生物配件(例如，圖案化的抗微生物配件136a)所需的幾何形狀。在一些實施例中，形成圖案化的抗微生物配件136(166)包括固化第一功能域組合物或第二功能域組合物中的聚合物。例如，當第一功能域組合物和/或第二功能域組合物包括多部分硅樹脂時，未固化的A部分和B部分可暴露于提高的溫度或催化劑以固化和形成硅樹脂。在另一個實施例中，RTV硅樹脂可室溫放置一段時間以固化。在一些實施例中，形成圖案化的抗微生物配件136(166)包括從第一功能域組合物或第二功能域組合物的至少一種中去除溶劑。例如，當第一功能域組合物包括PSA時， PSA、抗微生物劑和任意添加劑可混入溶劑，可去除該溶劑以形成圖案化的抗微生物配件 136(166)。在一些實施方式中，第一功能域組合物包括的組合物需要去除溶劑以形成抗微生物配件136 (166)，而第二功能域組合物包括的組合物需要固化以形成抗微生物配件 136 (166)，或反之。盡管在圖14中沒有顯示，在一些實施例中，形成圖案化的抗微生物配件136的技術可包括一個或更多另外的可選步驟，例如切割或壓印抗微生物配件136成所需形狀(參見圖8B (109))或包裝和滅菌圖案化的抗微生物配件136 (參見圖6A (90))。
實施例實施例1 在此實施例中，形成含兩部分液體硅膠(來自道康寧公司，商品名為斯拉狄克 (Silastic) MDX4-4210)的硅樹脂盤。首先，量取9.068g A部分到一次性塑料攪拌杯中。 加入B部分(0. 907g)到A部分，用不銹鋼刮刀混合此兩部分。結合的混合物置于真空以去除混合物中的氣泡。約0. 43g的等分樣品放入44mm直徑鋁盤。硅樹脂室溫固化約48小時。 硅樹脂自動調平但未完全流動。樣品為約Imm厚而不是若硅樹脂流動到平整充滿鋁盤所預期的約0. 25mm。實施例2:在此實施例中，使用不同于實施例1的過程形成含斯拉狄克(Silastic) MDX4-4210的硅樹脂盤。首先，量取9.235g A部分到一次性塑料攪拌杯中。加入B部分 (0. 935g)到A部分，用不銹鋼刮刀混合此兩部分。約0. 43g的等分樣品放入44mm直徑鋁盤。用刮刀平端使等分樣品盡可能平均分布在盤的整個底部。樣品置于真空以去除樣品中的氣泡，隨后室溫過夜固化。實施例3:在此實施例中，形成含斯拉狄克 MDX4_4210、米諾環素HCl和利福平的硅樹脂盤。 首先，量取17.961g A部分到一次性塑料攪拌杯中。隨后，米諾環素HCl (101. ^mg)和利福平(10;3mg)混入A部分。將B部分(1.803g)加入A部分、米諾環素HCl和利福平的混合物中，用不銹鋼刮刀攪拌混合物。約0.87g的等分樣品放入44mm直徑鋁盤。用刮刀平端使等分樣品盡可能平均分布在盤的整個底部。樣品室溫固化過周末。加入米諾環素HCl和利福
24平使得硅樹脂更具粘性且更難以在盤中鋪開。
HCl和利福平的大致量。 表1 實施例3的樣品1-20
表1顯示實施例3生成的各樣品中米諾環素
權利要求
1.一種系統，包括含殼體的植入式醫療器件；以及含以下組成的抗微生物配件至少一個第一功能域，其包含壓敏粘合劑和混合在所述壓敏粘合劑中的第一抗微生物劑，和至少一個第二功能域，其包含第二聚合物和混合在所述第二聚合物中的第二抗微生物劑，其中所述抗微生物配件通過所述至少一個第一功能域粘附于所述殼體。
2.如權利要求1所述的系統，其特征在于，所述第一抗微生物劑不同于所述第二抗微生物劑。
3.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述第一抗微生物劑和第二抗微生物劑中至少一種包含抗生素、滅菌劑、抗微生物肽或季銨中至少一種。
4.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述第一抗微生物劑和第二抗微生物劑中至少一種包含四環素、利福霉素、大環內酯、青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷、糖肽、喹諾酮、 夫西地酸、甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、莫匹羅星、多烯、唑、β -內酰胺抑制劑、桿菌肽、新霉素、 替加環素、達托霉素或克林霉素中的至少一種。
5.如權利要求1-4中任一項所述的系統，其特征在于，所述壓敏粘合劑包含以下粘合劑中至少一種硅壓敏粘合劑、聚氨酯壓敏粘合劑、丙烯酸壓敏粘合劑、氰基丙烯酸酯壓敏粘合劑、聚乳酸-乙醇酸共聚物基壓敏粘合劑或聚異丁烯壓敏粘合劑。
6.如權利要求1-5中任一項所述的系統，其特征在于，所述第二聚合物包含以下聚合物中的至少一種硅酮、聚氨酯、膠原、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚環氧乙烷、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚二B惡烷酮、聚葡糖酸、透明質酸、明膠、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、乙酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚(環氧乙烷)/聚(環氧丙烷)共聚物、 聚乙烯-乙酸乙烯酯、聚(羥基丁酸酯-戊酸酯)共聚物、聚酐、聚(乙醇酸-碳酸亞丙基酯)共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚碳酸亞丙基酯、聚碳酸亞胺酯、(醚-酯)共聚物、聚草酸亞烷基酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、 聚乙酸乙烯、羧甲基纖維素、聚丙烯酸、酪氨酸基生物可降解聚合物、聚羥基烷酸酯或糖酯。
7.如權利要求1-6中任一項所述的系統，其特征在于，所述抗微生物配件還包括抗氧化劑，其中所述抗氧化劑包括丁基化羥基甲苯、維生素Ε、維生素A或維生素C中的至少一種，并且所述抗氧化劑混入所述壓敏粘合劑或第二聚合物的至少一種中。
8.如權利要求1-7中任一項所述的系統，其特征在于，所述抗微生物配件還包括賦形劑，所述賦形劑包括以下賦形劑中至少一種聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯 20、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘露醇、聚乙二醇或聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(IV)，并且所述賦形劑混入所述壓敏粘合劑或第二聚合物的至少一種中。
9.一種方法，其包括將米諾環素放入第一溶劑中，所述第一溶劑選自甲醇、乙醇及其組合；將利福霉素放入第二溶劑中，所述第二溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃及其組合；將包括第一抗微生物劑的所述第一溶劑、包括第二抗微生物劑的所述第二溶劑、聚合物混合至基本均一的混合物；將所述基本均一的混合物成型；以及干燥所述形狀以除去基本所有所述第一溶劑和第二溶劑并形成含所述聚合物、所述第一抗微生物劑和所述第二抗微生物劑的抗微生物配件。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將所述聚合物放入所述第一溶劑中；以及將所述聚合物放入所述第二溶劑中
11.如權利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述聚合物包含以下聚合物中至少一種硅酮、聚氨酯、膠原、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚環氧乙烷、聚原酸酯、 聚ε_己內酯、聚二B惡烷酮、聚葡糖酸酯、透明質酸、明膠、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、 淀粉、乙酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚(環氧乙烷)/聚(環氧丙烷)共聚物、聚乙烯-乙酸乙烯酯、聚(羥基丁酸酯-戊酸酯)共聚物、聚酐、聚(乙醇酸-碳酸亞丙基酯)共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚碳酸亞丙基酯、聚碳酸亞胺酯、 (醚-酯)共聚物、聚草酸亞烷基酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯、羧甲基纖維素、聚丙烯酸、酪氨酸基生物可降解聚合物、聚羥基烷酸酯或糖酯。
12.如權利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述聚合物包含以下粘合劑中至少一種硅壓敏粘合劑、聚氨酯壓敏粘合劑、丙烯酸壓敏粘合劑、氰基丙烯酸酯壓敏粘合劑、聚乳酸-乙醇酸共聚物基壓敏粘合劑或聚異丁烯壓敏粘合劑。
13.如權利要求9-12中任一項所述的方法，其特征在于，還包括將賦形劑放入所述第一溶劑、第二溶劑、或第三溶劑的至少一種中，所述賦形劑包括以下賦形劑中至少一種聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘露醇、聚乙二醇或聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(IV)。
14.如權利要求9-13中任一項所述的方法，其特征在于，還包括將抗氧化劑放入所述第一溶劑、第二溶劑、或第三溶劑的至少一種中，所述抗氧化劑包括丁基化羥基甲苯、維生素Ε、維生素A或維生素C中的至少一種。
15.如權利要求9-14中任一項所述的方法，其特征在于，還包括用至少一種以下方法來對所述抗微生物配件進行滅菌電子束滅菌、Y射線滅菌、環氧乙烷滅菌或高壓滅菌法。
全文摘要
抗微生物配件可包括壓敏粘合劑和混合在壓敏粘合劑中的抗微生物劑。在一些實施例中，抗微生物配件可包括至少一個含壓敏粘合劑和第一抗微生物劑的第一功能域以及至少一個含第二聚合物和第二抗微生物劑的第二功能域。抗微生物配件可設置成附著于植入式醫療器件(IMD)的殼體。
文檔編號A61L27/58GK102365102SQ201080015711
公開日2012年2月29日 申請日期2010年2月2日 優先權日2009年2月2日
發明者加拉蓋拉 G·L·艾肯伯格, J·L·舒爾德, K·E·科比安, K·H·丹格, M·S·赫曼維, P·M·塞勒, T·布盧門塔爾, Z·楊 申請人:麥德托尼克公司