專利名稱：口腔內崩解片的制作方法
技術領域：
本發明是使用干法制粒制備的口腔內崩解片。
背景技術：
對于口腔內崩解片，在服用片劑時片劑在口腔內迅速崩解，可簡便地服用，因此其尤其對于兒童、老年人等吞咽能力低的人群是特別優選的處方。口腔內崩解片必須確保口腔內迅速的崩解性，另一方面，從制備至包裝、運送、保存需要保持穩定的片劑形式。由此，對于稱為口腔內崩解片的片劑，具體來說，通常要求至少在口腔內在30秒以內崩解，并且片劑的硬度為40N以上。作為目前公知的口腔內崩解片的形式，可以列舉以下內容。專利文獻1中公開了具有平均粒徑為30μπι 300μπι的糖或糖醇的口腔內崩解片。此外，專利文獻1的各實施例中公開了利用濕法制粒或直接壓片法得到的口腔內崩解片，得到的片劑的特性也記載于表1中。專利文獻1公開的口腔內崩解片如表1記載的那樣，是片劑硬度不夠充分的形式。 此外，當片劑中含有對水不穩定的藥物時，不能夠使用濕法制粒，該情況下使用干法制粒或直接壓片法。首先，對于干法制粒，雖然其在說明書中有所記載，但在實施例等中沒有進行具體研究。此外，對于直接壓片法，雖然其在實施例13 15中有所公開，但在成年健康人的口腔內崩解時間長，為38 67秒，可推測在兒童或老年人服用時需要更長的時間，因此不能說是優選的形式。如(0004)段中記載的那樣，作為使片劑中含有對水不穩定的藥物的方法之一，可以使用干法制粒。專利文獻2中公開了使用干法制粒制備的口腔內崩解片，其具有淀粉和結晶纖維素和/或粉末纖維素。專利文獻2的實施例3中公開了使用干法制粒制備的口腔內崩解片的形式，還記載了所得片劑的硬度為72Ν、口腔內崩解時間為13秒。如(0005 )段中記載的那樣，通過在使用了干法制粒的口腔內崩解片中使用結晶纖維素和/或粉末纖維素，作為口腔內崩解片，可以謀求足夠高的硬度和口腔內崩解時間的縮短。但是由非專利文獻1等可明確得知，當使用上述纖維素類時，片劑崩解時需要大量水分。在非專利文獻1的
圖11中，可知粉末纖維素和低取代羥丙基纖維素的吸濕性非常高， 且片劑崩解時需要大量水分。對此，口腔內崩解片特別對于兒童和老年人是優選的處方。這些對象與成年健康者相比，口腔內唾液的分泌量少，產生片劑的崩解進行得不充分的情況或吞咽困難。因此需要開具在較少量的水分中崩解的口腔內崩解片的處方。專利文獻3公開了僅通過將作為片劑的賦形劑使用的糖類的一小部分預先與二氧化硅復合并混合而制備片劑的機械強度提高的口腔內崩解片的技術。利用該技術制備的口腔內崩解片的糖類含量多且得到良好的服用感。但是，本技術存在粉體的流動性差、磨臼中的填充量不均的問題。此外，雖然片劑硬度是足夠的，但脆碎性不能說是充分的，恐怕其由于生產、包裝、運輸等而產生缺損。現有技術文獻專利文獻
專利文獻1 日本特開2001-058944號公報專利文獻2 日本特開2007-332074號公報專利文獻3 日本特開2006-248922號公報。非專利文獻
非專利文獻 1 藥劑學 Vol. 66，No. 6 (2006) 473-481。
發明內容
本發明的課題在于提供利用干法制粒壓片法制備的硬度為40N以上、崩解時間為 30秒以內、脆碎性為0. 1%以下、服用感優異的口腔內崩解片，其特征在于，可解決現有技術中不可解決的問題，即，用少量的水分崩解，保持快的崩解時間和穩定的片劑形態。本發明人進行了努力研究，結果發現通過與現有技術不同的下述方式，可以制備所需的口腔內崩解片。(1) 口腔內崩解片，其為利用干法制粒制備的口腔內崩解片，上述口腔內崩解片具有藥物成分和二氧化硅、以及糖醇和/或糖。(2) (1)所述的口腔內崩解片，其中，上述藥物成分具有對水不穩定的性質。(3)(1)所述的口腔內崩解片，其中，上述糖醇為甘露醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇。(4) (1)所述的口腔內崩解片，其中，上述糖為乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖。以下詳細地說明本發明。本發明中的干法制粒是在制粒時不使用液體成分的制粒方法的總稱。本發明中使用的干法制粒可以列舉例如輥式加壓機(口一，一二 > A夕夕一)、 Pharmapaktor > Chilsoriator、iiH$f ζ力口Α /Ι·。本發明中使用的藥物成分可以是固體狀、結晶狀、油狀、溶液狀等的任何形式，例如可以使用選自下列的1種或2種以上成分解熱鎮痛消炎藥、滋養強體保健藥、精神藥物、 抗抑郁藥、抗焦慮藥、催眠鎮靜藥、鎮痙劑、中樞神經作用藥、腦代謝改善劑、腦循環改善劑、 抗癲癇劑、交感神經興奮劑、胃腸藥、制酸劑、抗潰瘍藥、鎮咳祛痰藥、止吐劑、呼吸促進劑、 支氣管擴張劑、過敏用藥、抗組胺劑、牙齒口腔用藥、強心劑、抗心律失常藥物、利尿藥、降壓藥、血管收縮藥、冠狀血管擴張藥、末梢血管擴張藥、抗凝血劑、高脂血癥用藥物、利膽藥、抗生素、化療藥、糖尿病用藥、骨質疏松癥用藥、抗風濕藥、骨骼肌松弛藥、解痙劑、激素藥物、 生物堿系麻醉藥、磺胺劑、痛風治療藥物、抗惡性腫瘤藥物等。解熱鎮痛消炎藥可以列舉例如對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、乙水楊胺、鹽酸苯海拉明、dl-馬來酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、磷酸雙氫可待因、水楊酰胺、氨基比林、那可汀、鹽酸甲基麻黃堿、鹽酸去甲麻黃堿、舍雷肽酶、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、酮洛芬、吲哚美辛、布可隆、噴他佐辛、咖啡因和無水咖啡因等。滋養強體保健藥包含例如維生素A、維生素Bl (二苯甲酰硫胺和呋喃硫胺鹽酸鹽等)、維生素B2 (丁酸核黃素等)、 維生素B6 (鹽酸吡哆辛等)、維生素B12 (醋酸羥鈷胺和氰鈷胺素等)、維生素C (抗壞血酸和L-抗壞血酸鈉等)、維生素D和維生素E (醋酸d- α -生育酚等)的維生素，鈣、鎂和鐵等的礦物質，蛋白質，氨基酸，寡糖和草藥等。精神藥物可以列舉例如氯丙嗪和利血平等。抗抑郁藥可以列舉例如苯丙胺、丙咪嗪和鹽酸馬普替林等。抗焦慮藥可以列舉例如地西泮、阿普唑侖和氯氮卓等。催眠鎮靜藥可以列舉例如艾司唑侖、地西泮、硝西泮、哌拉平和苯巴比妥鈉等。鎮痙劑包含例如氫溴酸東莨菪堿、鹽酸苯海拉明和鹽酸罌粟堿等。中樞神經作用藥物可以列舉例如胞磷膽堿等。腦代謝改善劑可以列舉例如鹽酸甲氯芬酯等。腦循環改善劑可以列舉例如長春西汀等。抗癲癇劑可以列舉例如苯妥英和卡巴西平等。交感神經興奮劑可以列舉例如鹽酸異丙腎上腺素等。胃腸藥包含例如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、東莨菪提取物(α—卜工* ζ )、纖維素酶AP3、脂肪酶AP和桂皮油等的健胃消化藥和鹽酸小檗堿、耐性乳酸菌和雙歧桿菌等的腸道藥(整腸剤)等。制酸劑可以列舉例如碳酸鎂、碳酸氫鈉、硅酸鋁鎂、合成水滑石、沉降碳酸鈣和氧化鎂等。抗潰瘍藥可以列舉例如蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、西咪替丁、法莫替丁和鹽酸雷尼替丁等。鎮咳祛痰藥可以列舉例如鹽酸氯哌斯汀、 氫溴酸7卜口卜7 7 >、茶堿、愈創木酚磺酸鉀、愈創甘油醚和磷酸可待因等。止吐劑可以列舉例如鹽酸地芬尼多和甲氧氯普胺等。呼吸促進劑可以列舉例如酒石酸左洛啡烷等。支氣管擴張劑可以列舉例如茶堿和硫酸沙丁胺醇等。過敏用藥可以列舉氨來咕諾和塞曲司特等。抗組胺劑可以列舉例如鹽酸苯海拉明、異丙嗪、鹽酸異西噴地和dl-馬來酸氯苯那敏等。牙齒口腔用藥可以列舉例如土霉素、曲安奈德、鹽酸氯己定和利多卡因等。強心劑可以列舉例如地高辛和咖啡因等。抗心律失常藥物包含例如鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普萘洛爾和吲哚洛爾等。利尿藥可以列舉例如呋喃苯胺酸、4 ^ ^ ^ ^ K和氫氯噻嗪等。降壓藥可以列舉例如卡托普利、鹽酸地拉普利、鹽酸胼苯噠嗪、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸馬尼地平、坎地沙坦西酯、甲基多巴和培哚普利等。血管收縮劑可以列舉例如鹽酸去氧腎上腺素等。冠狀血管擴張劑可以列舉例如鹽酸卡波羅孟、嗎多明和鹽酸維拉帕米等。末梢血管擴張藥可以列舉例如桂利嗪等。抗凝血劑可以列舉例如雙香豆素。高脂血癥用藥物可以列舉例如西立伐他汀鈉、辛伐他汀、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣水合物等。利膽藥可以列舉例如去氫膽酸和卜> if 7。卜 >等。抗生素可以列舉例如頭孢氨芐、阿莫西林、頭孢克洛、鹽酸C H ν 'J t A、鹽酸頭孢替安酯、頭孢羥氨芐、頭孢克肟、頭孢妥侖匹酯、頭孢特倫新戊酯和力7 # K ^c ν α -fc >等的頭孢烯系，氨比西林、ν 7 ν >、萘啶酸和依諾沙星等的合成抗菌藥，卡蘆莫南鈉等的單酰胺菌素系，青霉烯(penem)系和碳青霉烯系抗生素等。化療藥可以列舉例如磺胺甲二唑等。糖尿病用藥可以列舉例如甲苯磺丁脲、伏格列波糖、鹽酸吡格列酮、格列本脲和卜口 ^ 'J歹” >等。骨質疏松癥用藥可以列舉例如依普黃酮等。骨骼肌松弛藥可以列舉美索巴莫等。解痙劑可以列舉鹽酸美其敏和茶苯海明等。抗風濕藥可以列舉甲氨蝶呤和布西拉明等。激素藥物可以列舉例如碘塞羅寧、夕”‘ >磷酸鈉、潑尼松龍、奧生多龍和醋酸亮丙瑞林等。生物堿系麻醉藥可以列舉阿片、鹽酸嗎啡、吐根、鹽酸羥考酮、鹽酸阿片生物堿和鹽酸可卡因等。磺胺劑可以列舉例如磺胺索嘧啶和磺胺甲二唑等。痛風治療藥物可以列舉例如別嘌呤醇和秋水仙堿等。抗惡性腫瘤藥物可以列舉例如5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和絲裂霉素等。活性成分可以利用一般在醫療、食品領域等中使用的稀釋劑等進行稀釋。此外，也可以使用為了掩蓋活性成分的苦味而進行了處理的藥物。本發明優選使用的藥物成分可以列舉對水具有不穩定性質的物質。具體來說，藥物成分可以列舉氯化甲硫氨基酸(methylmethioninesulfoniumchloride)、氨基酸類(天冬氨酸和半胱氨酸等)、各種維生素(維生素Bi、維生素B2、維生素 B6、維生素B12、維生素C、煙酰胺、維生素P和其衍生物等)和酶(淀粉消化酶、蛋白消化酶、 脂肪消化酶和纖維素消化酶等)、草藥(大蒜、氧代脒(才* ” -r ^ ” >)，和黃芪、刺五加、蛇麻草、薏苡仁、獐牙菜(5’％riia herb)、鹿茸、甘草、桔梗、桂皮、細辛、芍藥根、茅蒼術根莖、 生姜、人參等的粉末或干燥提取物)等。本發明中使用的糖醇可以列舉例如甘露醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇等。本發明中使用的糖可以列舉例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖等。根據本發明提供的口腔內崩解片可以進一步添加以下所示的添加劑，只要其發揮本發明的效果即可。本發明中使用的添加劑可以列舉粘合劑、潤滑劑、崩解劑、pH調節劑、流化劑、表面活性劑、著色劑、甜味劑和包衣劑等。本發明中使用的粘合劑可以列舉例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸鈉、乙基纖維素、角叉藻聚糖、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纖維素、瓊脂、共聚維酮、純化蟲膠、糊精、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羥丙基甲基纖維素、部分α-化淀粉、普魯蘭、果膠、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚維酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S和甲基纖維素等。本發明中使用的潤滑劑可以列舉例如，羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甘油、 甘油脂肪酸酯、小麥淀粉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、鯨蠟醇、明膠、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉等。本發明中使用的崩解劑可以列舉例如，羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、纖維素或者其衍生物和淀粉或其衍生物等。本發明中使用的pH調節劑可以列舉例如枸櫞酸和其鹽、磷酸和其鹽、碳酸和其鹽、酒石酸和其鹽、富馬酸和其鹽、醋酸和其鹽、氨基酸和其鹽、琥珀酸和其鹽以及乳酸和其
^Tt.O本發明中使用的流化劑可以列舉例如輕質無水硅酸、含水二氧化硅、二氧化鈦、硬脂酸、玉米凝膠和重質無水硅酸等。本發明中使用的表面活性劑可以列舉例如磷脂、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯類、磷酸氫鈉類和磷酸氫鉀類等。本發明中使用的著色劑可以列舉例如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、食用黃色5 號、食用黃色4號、鋁螯合物、二氧化鈦和滑石等。本發明中使用的甜味劑可以列舉例如糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸鉀、索馬汀和三氯蔴糖(sucralose)等。本發明中使用的包衣劑可以列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、醋酸羥丙基
6甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物等。本發明中，優選在除去藥物成分的糖醇和/或糖和各種添加劑的含量中，糖醇和/ 或糖所占的含量為50 90%。此外，本發明中，優選二氧化硅和糖醇和/或糖形成復合粒子。根據本發明提供的口腔內崩解片的壓片方法沒有特別地限定，只要其發揮本發明的效果即可。本發明中的壓片方法可以列舉例如直接壓片法、干式間接壓片法和濕式間接壓片法等。根據本發明提供的口腔內崩解片使用例如單沖壓片機、旋轉式壓片機等來成型。 本發明的固體制劑的形狀沒有特別地限定，可以是圓形、囊片形、環形、長方形等的形狀和疊層片、有核心片等，也可以進一步利用包衣劑進行包衣。此外，該制劑根據需要也可以附有具有識別性的文字、符號、標記，并且可以進一步附有分割用的分界線等。根據本發明，可以提供口腔內崩解片，其特征在于，可解決現有技術中不可解決的問題，即，用少量的水分崩解，保持快的崩解時間和穩定的片劑形態。
具體實施例方式以下公開了用于實施發明的最佳方案。 實施例實施例1
將9kg甘露醇和6kg 二氧化硅(寸^ U * 7 ；350 富士 * U * 7 )溶解、分散在85kg水中，并使用噴霧干燥器(NB-12 大川原化工機)進行噴霧干燥，由此制備甘露醇-二氧化硅復合粒子。接著，對于8重量份的甘露醇，添加1重量份的甘露醇-二氧化硅復合粒子和1重量份的交聯聚維酮，并進行混合。用輥式加壓機(TF-MINIS:7 口 ^ >卜產業)將混合物進行干法制粒后，使用-一 S > (QC-1975型“々 > 〃夕)整粒。使用75 μ m的篩從整粒后的粉末中去除微粉，制成壓片用顆粒。對于99重量份的壓片用顆粒，混合1重量份的硬脂酸鎂，制成壓片壓力為9kN、片劑直徑為7. 5mm、片劑重量為150mg的平面斜邊形片劑(隅角平錠)。實施例2
將IOkg赤蘚糖醇和5kg 二氧化硅(寸4 'J〉了 350 富士〉'J V 7 )溶解分散在50kg 水中，使用噴霧干燥器(NB-12 大川原化工機)進行噴霧干燥，由此制備赤蘚糖醇-二氧化硅復合粒子。接著，對于8重量份的赤蘚糖醇，添加1重量份的赤蘚糖醇-二氧化硅復合粒子和 1重量份的交聯聚維酮，進行混合。用輥式加壓機(TF-MINI型7 α 4 >卜產業)將混合物進行干法制粒后，使用-一 S > (QC-1975型“々 > 〃夕)整粒。使用75 μ m的篩從整粒后的粉末中去除微粉，制成壓片用顆粒。對于99重量份的壓片用顆粒，混合1重量份的硬脂酸鎂，制成壓片壓力為9kN、片劑直徑為7. 5mm、片劑重量為150mg的平面斜邊形片劑。實施例3
對于6. 4kg甘露醇，添加0. 8kg甘露醇-二氧化硅復合粒子和0. 8kg交聯聚維酮，進行混合。用輥式加壓機(WP160 X 60N型夕一 #工業)將混合物進行干法制粒后，使用輥式制粒機(GRN-T-54S 日本7，二- > 一夕一)整粒，制成壓片用顆粒。對于99重量份的整粒后顆粒，混合1重量份的硬脂酸鎂，制成壓片壓力為9kN、片劑直徑為8. 0mm、片劑重量為200mg 的平面斜邊形片劑。比較例1
對于79重量份的甘露醇，混合10重量份的甘露醇-二氧化硅復合粒子、10重量份的交聯聚維酮、1重量份的硬脂酸鎂，制成壓片壓力為9kN、片劑直徑為8. 0mm、片劑重量為200mg 的平面斜邊形片劑。比較例2
對于89重量份的結晶纖維素，混合10重量份的交聯聚維酮、1重量份的硬脂酸鎂，制成壓片壓力為9kN、片劑直徑為8. 0mm、片劑重量為200mg的平面斜邊形片劑。試驗例1
對于利用實施例1 3和比較例1中記載的制備方法制備的口腔內崩解片，測定片劑的硬度、崩解時間、脆碎性。片劑的硬度使用片劑硬度計(6D型SCHLEUNIGER)測定。另夕卜， 片劑的崩解時間如下述求得在4名受試者(健康的成年男女)的口腔內放入片劑，測定片劑在口腔內直至完全崩解的時間，并由平均時間求得片劑的崩解時間。另外，對于片劑的脆碎性，其根據第XV版日本藥典的脆碎性試驗法進行試驗來測定。測定結果如(表1)所示。[表 1]
實施例1實施例2實施例3比較例1硬度45N60N56N58N脆碎性0.083%0. 016%0.043%0. 162%崩解時間8秒10秒10秒10秒如(表1)所示可知，在作為本發明實施方案的各實施例中制備的口腔內崩解片與現有技術相比，是兼有充分的機械強度和崩解時間的優異的片劑，但片劑的脆碎性與通過不使用干法制粒的現有技術制備的比較例1的口腔內崩解片相比，降低至1/2 1/10。由此可知，本發明的口腔內崩解片與現有技術相比，是難以由生產、包裝、運輸等導致產生缺損的口腔內崩解片。試驗例2
接著，將實施例3中制備的口腔內崩解片和比較例2中制備的口腔內崩解片在60°C的溫度、75%的濕度條件下放置12小時，由片劑重量的增加量測定每1片的吸水量。[表 2]
實施例3比較例2每1片的吸水量0. 87mg2.63mg如(表2)所示可知，與比較例2的具有結晶纖維素并利用干法制粒制備的口腔內崩解片相比，在作為本發明實施方案的實施例3中制備的口腔內崩解片吸水量低。S卩，可知與現有技術相比，由本發明得到的口腔內崩解片的片劑的口腔內吸水性小，保存穩定性優異。另外，由于片劑崩解所需要的水分少量即可，推測服用時的不適感減小。由該結果可知，本發明可提供口腔內崩解片，其特征在于，與現有技術相比，用少量的水分崩解，保持快的崩解時間和穩定的片劑形態。產業可利用性根據本發明，可提供口腔內崩解片，其特征在于，用少量的水分崩解，保持快的崩解時間和穩定的片劑形態。 由此,可提供難以由特別是生產、包裝、運輸等導致產生缺損的口腔內崩解片。另外，該口腔內崩解片可使兒童、老年人等吞咽能力低的人群簡便地服用。
權利要求
1.口腔內崩解片，其利用干法制粒制備，其中，所述口腔內崩解片具有藥物成分和二氧化硅、以及糖醇和/或糖。
2.權利要求1所述的口腔內崩解片，其中，所述藥物成分具有對于水不穩定的性質。
3.權利要求1所述的口腔內崩解片，其中，所述糖醇是甘露醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇。
4.權利要求1所述的口腔內崩解片，其中，所述糖是乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖。
全文摘要
本發明的課題在于提供利用干法制粒壓片法制備的硬度為40N以上、崩解時間為30秒以內、脆碎性為0.1%以下、服用感優異的口腔內崩解片，其特征在于，可解決現有技術中不可解決的問題，即，用少量的水分崩解、保持快的崩解時間和穩定的片劑形態。口腔內崩解片，其是利用干法制粒制備的口腔內崩解片，所述口腔內崩解片具有藥物成分和二氧化硅、以及糖醇和/或糖。
文檔編號A61K47/26GK102355890SQ20108001197
公開日2012年2月15日 申請日期2010年3月8日 優先權日2009年3月16日
發明者帆足洋平, 竹內洋文 申請人:尼普洛株式會社