專利名稱：用于減輕與化療有關的副作用的維生素d3及其類似物的制作方法
技術領域：
本公開提供了在給藥抗贅生物藥品以治療實體腫瘤和/或白血病之前，以可藥用的形式給藥的、具有鈣血活性和不具有鈣血活性的維生素D化合物(例如維生素D3及其類似物)的用途。
背景技術：
用于治療癌癥的組合物不斷地被研發并測試。例如，在癌癥治療領域中，維生素 D3類似物已經作為有效的細胞分化劑顯現。最廣泛使用并研究的一者(1，25(0H)2D3，骨化三醇)已經證明，在骨髓增生異常(MDQ中會單獨地以及與集落刺激因子結合來誘導分化。 事實上，通過給藥高的脈沖劑量來使用1，25(0H)2D3治療MDS的方法已經研發出可避免血鈣過多(所述類似物的最明顯的副作用)。與癌癥治療有關的一個問題是伴隨最可用的治療的副作用。具體而言，由于癌細胞非常高的增殖速率，所以以系統方式給藥細胞毒素化療來消除癌細胞。但是，該方案不能區分處于增殖期的正常細胞，因此，處于活性生長期的所有細胞都被化療試劑所靶向。結果，抗贅生物療法不可避免地產生嚴重的副作用，例如化療誘導的骨髓抑制(CIM)，其可誘導貧血癥、血小板減少和嗜中性白血球減少癥，從而導致疲勞、出血增多以及增加的嚴重感染的風險。因此，理想的是提供用于減少和/或減輕受試者在經歷化療治療時所遭受的化療試劑的副作用。發明概述本發明提供了用于保護多能干細胞及產生生長因子的基質細胞免于受到由于給予化療而產生的繼發毒性的方法。在某些實施方案中，維生素D化合物(例如維生素D3和 /或其類似物或代謝物，包括但不限于骨化三醇，l，25(OH)2D;3)可以用于在給藥抗贅生物試劑之前調節骨髓祖細胞和基質細胞。在某些實施方案中，本發明的維生素D化合物(例如維生素D3和/或其類似物或代謝物)可以以避免血鈣過多或干擾抗贅生物治療的方式給藥。在其他實施方案中，可以在給藥題述維生素D化合物(例如維生素D3和/或其類似物或代謝物)之前篩選患者的骨髓細胞，以便在不會產生血鈣過高作用的條件下確定用于保護的最佳劑量。在其他實施方案中，本發明提供了通過向受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物，來預防或減少在使用可誘導骨髓抑制的化療試劑進行治療的受試者中的、化療誘導的骨髓抑制的方法。在其他實施方案中，本發明提供了通過向受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物，來預防或減少在使用可誘導骨髓抑制的化療試劑進行治療的受試者中的、由骨髓抑制誘導的紊亂風險的方法。在一些實施方案中，本發明提供了通過向受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物，來預防在使用化療試劑進行治療的受試者中的、嗜中性粒細胞的耗盡的方法。附圖簡述參照以下附圖來描述本公開的多個實施方案，其中圖IA為未經處理的干細胞集落的顯微照片，其中所述的細胞用作對照。圖IB為僅使用1，25(0H)2D3處理的干細胞集落的顯微照片。圖IC為使用1，25 (OH) 2D3和4_羥過氧化環磷酰胺結合處理的干細胞集落的顯微照片。圖2為在暴露于各種劑量的1，25(0H)2D3之后通過臺盼藍拒染試驗測量骨髓細胞的生存能力的圖。圖3(a)_(c)提供了比較使用第一輪(a)環磷酰胺和媒介物(〇)、或者環磷酰胺與骨化三醇(·)； (b)環磷酰胺加亞德里亞霉素(〇)和媒介物、或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇(·)；以及(c)環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物(〇)、或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇(·)處理的大鼠嗜中性粒細胞絕對數量的圖。圖4(a)_(c)提供了比較在使用(a)對照、環磷酰胺和媒介物，或者環磷酰胺和骨化三醇；(b)對照、環磷酰胺加亞德里亞霉素和媒介物，或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇；以及(c)對照、環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物，或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇對大鼠進行第一輪處理的過程中，在第22天由骨髓培養物獲得的集落數量的表。圖5(a)_(c)提供了比較在使用(a)對照、環磷酰胺和媒介物，或者環磷酰胺和骨化三醇；(b)對照、環磷酰胺加亞德里亞霉素和媒介物，或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇；以及(c)對照、環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物，或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇對大鼠進行第一輪處理的過程中，在第25天由骨髓培養物獲得的集落數量的表。圖6(a)_(c)提供了比較在使用(a)對照、環磷酰胺和媒介物，或者環磷酰胺和骨化三醇；(b)對照、環磷酰胺加亞德里亞霉素和媒介物，或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇；以及(c)對照、環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物，或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇對大鼠進行第一輪處理的過程中，在第32天由骨髓培養物獲得的集落數量的表。圖7(a)_(c)提供了比較使用第二輪(a)環磷酰胺和媒介物(〇)、或者環磷酰胺與骨化三醇(·)； (b)環磷酰胺加亞德里亞霉素(〇)和媒介物、或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇(·)；以及(c)環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物(〇)、或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇(·)處理的大鼠嗜中性粒細胞絕對數量的圖。圖8(a)_(c)提供了比較在使用(a)對照、環磷酰胺和媒介物，或者環磷酰胺和骨化三醇；(b)對照、環磷酰胺加亞德里亞霉素和媒介物，或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇；以及(C)對照、環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物，或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇對大鼠進行第二輪處理的過程中，在第49天由骨髓培養物獲得的集落數量的表。圖9(a)_(c)提供了比較在使用(a)對照、環磷酰胺和媒介物，或者環磷酰胺和骨化三醇；(b)對照、環磷酰胺加亞德里亞霉素和媒介物，或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇；以及(c)對照、環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物，或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇對大鼠進行第二輪處理的過程中，在第52天由骨髓培養物獲得的集落數量的表。
圖10(a)_(c)提供了比較在使用(a)對照、環磷酰胺和媒介物，或者環磷酰胺和骨化三醇；(b)對照、環磷酰胺加亞德里亞霉素和媒介物，或者環磷酰胺加亞德里亞霉素和骨化三醇；以及(c)對照、環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和媒介物，或者環磷酰胺、亞德里亞霉素、紫杉醇和骨化三醇對大鼠進行第二輪處理的過程中，在第60天由骨髓培養物獲得的集落數量的表。發明詳述分化細胞不易于受到化療的影響，其原因還未完全闡明。因此，在維持生命所必須的祖細胞的最少量與鏟除惡性細胞的需求之間保持平衡通常取決于能夠承受化療的毒性攻擊、以及隨后重新住入骨髓并使得祖細胞被不同的生長因子所固定的患者的祖細胞庫。 保持所述的平衡是大多數腫瘤學家所面臨的挑戰，并且對所采用的、會導致(例如)化療劑量降低、周期降低以及輔助療法的使用(其可能對患者的生存結果產生不利的影響)的治療方法產生影響。這種現象最基本的實例可能是骨髓消融(某種類型白血病的必須治療方法)。骨髓消融具有驚人高的致死率，其主要是由于極度CIM的繼發作用所引起。因此，保護正常的骨髓增生異常細胞的方法會使得患有不同癌癥的患者的死亡率和發病率的降低。到目前為止，緩解方法(例如經修改的化療方案和使用不同的造血因子) 是有利的。對用使用保護試劑來調節正常骨髓細胞的一個主要擔心在于保護試劑可能會干擾抗贅生物試劑，并從而降低減輕癌癥的機會。因此，目前當白細胞數量達到臨界時通過降低化療劑量、并通過給藥生長因子(例如G-CSF和紅細胞生成素(EPO))來對抗化療誘導的貧血癥，從而憑經驗治療CIM。例如，合成的G-CSF(粒細胞集落刺激因子，例如聚乙二醇化非格司亭、非格司亭、來諾拉提)可以改善嗜中性白血球減少癥(嗜中性粒細胞數量降低至 0.5X107L以下)。該方法使得減輕的時間較短。但是，它們可以對患者產生不快的副作用的顯著負擔，例如發燒、發冷、廣泛性的骨骼疼痛，當這些副作用與抗贅生物療法的其他副作用結合時，會導致生命質量的下降以及繁重的社會成本(由于重組集落刺激因子的高昂的花費)。因此，在一個方面中，本發明提供了通過向受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物，來預防或減少在使用可誘導骨髓抑制的化療試劑進行治療的受試者中的、化療誘導的骨髓抑制的方法。語言“化療誘導的骨髓抑制(CIM) ”包括在使用可誘導骨髓抑制的一種或多種化療試劑來治療受試者時發生的血細胞(例如紅血細胞、白血細胞，例如嗜中性粒細胞和/或血小板)數量的減少。在一個實施方案中，CIM導致貧血癥(例如由于紅血細胞數量的減少)。貧血癥的癥狀包括(例如)虛弱、疲勞、不適、注意力差、呼吸短促、心悸、心絞痛、面色蒼白、心動過速及心肥大。在另一個實施方案中，CIM導致嗜中性白雪球減少癥(例如由于嗜中性粒細胞的減少)。嗜中性白雪球減少癥的癥狀包括(例如)風險增加的嚴重的感染或膿毒癥、發燒、口腔潰瘍、腹瀉和喉嚨痛。在另一個實施方案中，CIM導致血小板減少癥(例如由于血小板數量的減少)。血小板減少癥的癥狀包括(例如)風險增加的出血、紫癜、鼻出血以及牙齦出血。語言“預防CIM”包括防止或抑制CIM、或者與CIM有關的一個或多個癥狀。語言名詞性的“減少”、動詞性的“減少”以及動名詞性的“減少”包括縮小、減輕或完全改善CIM、或者與CIM有關的一個或多個癥狀。術語“受試者”包括哺乳動物，例如能夠患有CIM的貓、狗、馬、豬、牛、羊、嚙齒動物 (例如大鼠、小鼠)、兔、松鼠、熊、靈長動物(例如黑猩猩、大猩猩和人類)。在一個實施方案中，所述的受試者為大鼠。在其他實施方案中，所述的受試者為基因修飾的哺乳動物。在另一個實施方案中，所述的受試者為人類。語言“化療試劑”包括用于治療癌癥的抗贅生物試劑(例如能夠抑制異常組織團塊的生長的化學化合物)、抗生素或其他抑制細胞生長的化療試劑(例如治療多發性硬化癥、皮肌炎、多肌炎、狼瘡、風濕性關節炎以及抑制移植物的排斥)。在一個實施方案中，所述的化療試劑包括誘導CIM的那些試劑。化療試劑的實例包括(例如)烷化劑(例如順鉬、 卡波鉬、奧沙利鉬、二氯甲基二乙胺、環磷酰胺、苯丁酸氮芥或異環磷酰胺)、抗代謝物(例如嘌呤，例如咪唑硫嘌呤、巰基嘌呤或嘧啶)、植物生物堿(例如長春花生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春瑞濱和去乙酰長春酰胺)、紫杉烷類(例如紫杉醇和多西他奇)、足葉草毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、拓撲異構酶抑制劑(例如安吖啶)以及抗腫瘤抗生素(例如放線菌素D、亞德里亞霉素、表柔比星和博來霉素)。在一些實施方案中，所述的化療試劑包括亞德里亞霉素、紫杉醇和/或環磷酰胺以及它們的任意組合。在一個實施方案中，所述的化療試劑為細胞周期特異性試劑。語言“細胞周期特異性試劑”包括靶向細胞生長的特定周期的化療試劑。在其他實施方案中，化療試劑為細胞周期非特異性試劑。語言“細胞周期非特異性試劑”包括靶向細胞生長的任何一個或所有周期的化療試劑。細胞周期非特異性試劑的實例包括(例如)烷化劑，例如氮芥(例如環磷酰胺、二氯甲基二乙胺、尿嘧啶氮芥、美法侖、chloramubucil和異環磷酰胺)、亞硝基脲(例如亞硝基脲氮芥、環己亞硝基脲和鏈脲酶素)以及烷基磺酸鹽(例如白消安)；類烷基化試劑，例如順鉬、卡波鉬、奈達鉬、奧沙利鉬、沙鉬和triplatin tetranitrate ；或者 procrabazine禾口六甲蜜胺。在一些實施方案中，使用化療試劑的組合(例如多于一種化療試劑)來治療受試者。因此，化療試劑的組合可以包括細胞周期特異性試劑、細胞周期非特異性試劑或它們的組合。語言“使用化療試劑治療”包括以適于治療所述狀況(所述化療試劑即將給予，例如癌癥)的方式向受試者給藥一種或多種化療試劑。在其他實施方案中，本發明提供了通過向受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物來減少已經誘導出骨髓抑制、待使用化療試劑治療的受試者中由骨髓抑制所誘導的紊亂的風險、或者預防所述的紊亂的方法。
語言“骨髓抑制誘導的紊亂”包括由于化療誘導的骨髓抑制所導致的那些紊亂以及這些紊亂的癥狀。骨髓抑制誘導的紊亂的實例包括骨髓抑制誘導的貧血癥(其包括諸如虛弱、疲勞、不適、注意力差、呼吸短促、心悸、心絞痛、面色蒼白、心動過速及心肥大之類的癥狀)、骨髓抑制誘導的嗜中性白血球減少癥(其包括諸如風險增加的嚴重的感染或膿毒癥、發燒、口腔潰瘍、腹瀉和喉嚨痛之類的癥狀)或者骨髓抑制誘導的血小板減少癥(其包括諸如風險增加的出血、紫癜、鼻出血以及牙齦出血之類的癥狀)。在一個實施方案中，骨髓抑制誘導的紊亂為骨髓抑制誘導的嗜中性白血球減少癥。在另一個實施方案中，骨髓抑制誘導的紊亂為骨髓抑制誘導的感染、骨髓抑制誘導的發燒、骨髓抑制誘導的口腔潰瘍、骨髓抑制誘導的腹瀉以及骨髓抑制誘導的喉嚨痛。語言“骨髓抑制誘導的感染”包括化療誘導的骨髓抑制和/或化療誘導的嗜中性白血球減少癥所導致的感染(例如膿毒癥)。在一些實施方案中，本發明提供了通過向受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物來預防使用化療試劑治療的受試者中的嗜中性粒細胞減少的方法。語言“預防嗜中性粒細胞的減少”包括防止或抑制在使用化療試劑治療受試者所導致的受試者中嗜中性粒細胞的喪失。在一些實施方案中，本發明的方法抑制嗜中性粒細胞的減少達至少大約5%、大約10%、大約15%、大約20%、大約25%、大約30%、大約 35%、大約40%、大約45%、大約50%、大約55%、大約60%、大約65%、大約70%、大約 75 %、大約80 %、大約85 %、大約90 %、大約95 %或者大約100 %。語言“給藥者”、“給藥”以及“施用”包括提供可有效預防或減少CIM的量的、一個或多個劑量的維生素D化合物。對于維生素D化合物的給定給藥方法而言，本領域的技術人員可以使用常規的劑量測定測試(針對所用的特異性化合物、配制的特定組分、應用的模式、給藥的特定位點等來實施)來確定最佳的給藥速率。在一個實施方案中，以脈沖劑量的方式給藥維生素D化合物。語言“脈沖劑量”包括在短時間內重復給藥維生素D化合物的給藥劑量。在一些實施方案中，給予受試者的維生素D化合物的劑量為大約0. 1 μ g/m2至大約300 μ g/m2,大約1 μ g/m2至大約280 μ g/m2,大約25 μ g/m2至大約260 μ g/m2。在其他實施方案中，給藥受試者的維生素D化合物的劑量為大約10 μ g/m2至大約200 μ g/m2。在一個實施方案中，在給藥所述的化療試劑之前給藥維生素D化合物。可以在給藥所述的化療試劑之前的大約5分鐘、大約10分鐘、大約20分鐘、大約30分鐘、大約45分鐘、大約1小時、大約2小時、大約3小時、大約4小時、大約5小時、大約6小時、大約7小時、大約8小時、大約9小時、大約10小時、大約11小時、大約12小時、大約13小時、大約 14小時、大約15小時、大約16小時、大約17小時、大約18小時、大約19小時、大約20小時、大約21小時、大約22小時、大約23小時、大約M小時、大約36小時、大約48小時、大約60小時、大約72小時、大約84小時、或者大約96小時給藥所述的維生素D化合物。在其他實施方案中，與所述的化療試劑基本同時給藥所述的維生素D化合物。例如，所述的維生素D化合物可以與所述的化療試劑共同給藥；可以首先給藥維生素D化合物，然后即刻給藥所述的化療試劑，或者是首先給藥所述的化療試劑，然后即刻給藥所述的維生素D化合物。
在一個實施方案中，在給藥所述的化療試劑之后給藥所述的維生素D化合物。在給藥所述的化療試劑之后的大約5分鐘、大約10分鐘、大約20分鐘、大約30分鐘、大約45 分鐘、大約1小時、大約2小時、大約3小時、大約4小時、大約5小時、大約6小時、大約7 小時、大約8小時、大約9小時、大約10小時、大約11小時、大約12小時、大約13小時、大約14小時、大約15小時、大約16小時、大約17小時、大約18小時、大約19小時、大約20 小時、大約21小時、大約22小時、大約23小時、大約M小時給藥所述的維生素D化合物。在一些實施方案中，給藥所述的維生素D化合物不會較大地增高受試者中的鈣血水平。在另一個實施方案中，給藥所述的維生素D化合物不會誘導血鈣過多(例如血液中過多的鈣或者異常高的鈣)。在其他實施方案中，所述的維生素D化合物與可對抗化療誘導的毒性(例如骨髓副作用，例如化療誘導的貧血癥)的其他試劑共同給藥。語言“化療誘導的貧血癥”包括給藥化療試劑所導致的貧血癥(例如紅血細胞的量減少)。語言“對抗化療誘導的貧血癥的試劑”包括治療、預防、減少或減輕化療誘導的貧血癥或者其一種或多種癥狀的那些試劑。在一些實施方案中，抵消化療誘導的貧血癥的其他試劑包括生長因子，例如重組人腎紅細胞生成素、紅細胞生成素(EPO)或粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。例如，所述的試劑可以為生長因子，例如 G-CSF、GM-CSF、PDGF、EGF 或 EPO。語言化合物的“有效量”為預防或減少受試者中的CIM或CIM的一種或多種癥狀所需或足夠的量。所述的有效量可以根據諸如受試者的尺寸和體重、疾病的類型等之類的因素而改變。本領域的技術人員能夠研究之前的因素，并在未作出過度的試驗的條件下作出與維生素D化合物的有效量有關的決定。在一個實施方案中，所述的維生素D化合物由式(I)來表示
權利要求
1.一種在使用誘導骨髓抑制的化療試劑治療的受試者中預防或減少化療誘導的骨髓抑制的方法，該方法包括向所述的受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、 前藥或溶劑化物。
2.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物為式(I)其中a和b均獨立地為單鍵或雙鍵；當a為雙鍵時，X為-CH2,當a為單鍵時，X為氫或羥基取代的烷基； R1為被1至3個鹵素、羥基、氰基或-NR’ R”部分獨立取代的氫、羥基、烷氧基、三甲基硅烷、或者取代的或未取代的烷基；R2為被1至3個鹵素、羥基、氰基或-NR’ R”部分獨立取代的氫、羥基、-0-三烷基甲硅烷基、或者取代的或未取代的烷基、烷氧基或烯基；當b為雙鍵時，R3不存在；或者當b為單鍵時，R3為氫、羥基或烷基，或者R3和R1與它們連接在一起的碳原子可以連接，從而形成5-7元碳環； R4為氫、鹵素或羥基；當a為雙鍵時，R5不存在；或者當a為單鍵時，R5為氫、鹵素或羥基； R6為被1至5個羥基、氧代、鹵素、烷氧基、芳基、雜芳基、氰基、硝基或-NR’ R”部分獨立取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷基-ο-烷基、烷基-CO2-烷基； R7為被1至3個羥基、鹵素、烷氧基、芳基、雜芳基、氰基、硝基或-NR’ R”部分獨立取代的或未取代的烷基；以及R’和R”均獨立地為氫、羥基、鹵素、-Cw烷基或-Cw烷氧基，使得所述CIM被預防或減少。
3.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物由式(II)表示R4vJjd3 h d5
4.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物包括1，25-二羥基維生素D3 ； 1，25- 二羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇；1，25- 二羥基-16-烯-炔-膽鈣化醇；1 α -羥基維生素D3 ;1 α，24_ 二羥基維生素D3、MC 903或它們的組合。
5.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物局部或系統給藥。
6.權利要求1所述的方法，其中所述的化療涉及使用細胞周期特異性化療試劑。
7.權利要求1所述的方法，其中所述的化療涉及使用細胞周期非特異性化療試劑。
8.權利要求1所述的方法，其中所述的化療試劑為與細胞周期非特異性試劑組合的細胞周期特異性試劑。
9.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物在給藥所述的化療試劑之前給藥。
10.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物與所述的化療試劑共同給藥。
11.權利要求1所述的方法，其中所述的受試者為哺乳動物。
12.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物與對抗化療誘導的貧血癥的其他試劑共同給藥。
13.權利要求12所述的方法，其中所述的試劑為生長因子。
14.權利要求13所述的方法，其中所述的生長因子為G-CSF或ΕΡ0。
15.權利要求1所述的方法，其中所述的維生素D化合物被配制為包含大約50μ g/mL 至大約400 μ g/mL的所述維生素D化合物的無菌溶液。
16.權利要求15所述的方法，其中所述的配制物進一步包含無水未變性的乙醇以及聚山梨醇酯20。
17.權利要求15所述的方法，其中將所述的配制物以1 10的比例稀釋于0.9%氯化鈉溶液中，然后對所述的受試者給藥。
18.權利要求15所述的方法，其中所述的配制物包含大約75μ g/mL維生素D化合物。
19.權利要求15所述的方法，其中所述的配制物包含大約345μ g/mL維生素D化合物。
20.權利要求15所述的方法，其中所述的維生素D化合物為骨化三醇。
21.一種確定維生素D化合物的最佳治療劑量的方法，該方法包括 向受試者給藥一系列測試量的所述維生素D化合物或其可藥用的鹽；以及測定在不會引發血鈣過高作用的條件下保護所述受試者的骨髓細胞免于化療誘導的骨髓抑制所需的最低劑量，其中所述的維生素D化合物由式(I)表示
22. —種減少使用誘導骨髓抑制的化療試劑治療的受試者中骨髓抑制誘導的紊亂風險或預防這種紊亂的方法，該方法包括向所述的受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物，使得所述的骨髓抑制誘導的紊亂被預防或者骨髓抑制誘導的紊亂的風險被減小。
23.權利要求22所述的方法，其中所述的骨髓抑制誘導的紊亂為骨髓抑制誘導的感染。
24.一種預防使用化療試劑治療的受試者中嗜中性粒細胞耗盡的方法，該方法向所述的受試者給藥有效量的維生素D化合物或其可藥用的鹽、前藥或溶劑化物，使得所述受試者中的嗜中性粒細胞的耗盡得以預防。
全文摘要
本公開涉及維生素D化合物(例如維生素D3或其類似物和/或代謝物)在給藥抗贅生物試劑之前在調節骨髓祖細胞和基質細胞中的用途。本公開的方法可以通過增加多能干細胞祖細胞的可利用性來減緩骨髓抑制，并且可以與標準療法(例如粒細胞刺激因子)結合使用來增強骨髓細胞的增殖和/或改善骨髓細胞由骨髓的移動，從而減少集落刺激因子(CSF)的劑量和給藥、以及化療后的恢復時間。
文檔編號A61K38/18GK102341110SQ201080009680
公開日2012年2月1日 申請日期2010年1月27日 優先權日2009年1月27日
發明者J·J·吉梅內茲, J·P·麥庫克, N·R·納萊恩 申請人:博格生物系統有限責任公司