專利名稱：用于制備考布曲鈣的方法
技術領域：
本發明涉及用于制備10-(2,3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10_四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的鈣絡合物、又稱作考布曲鈣的方法，及其用于制備蓋倫制劑 (galenic formulations)的用途。本發明進一步涉及具有迄今未公開過的純度水平的考布曲鈣。
背景技術：
考布曲鈣是釓布醇的蓋倫制劑中的添加劑，其解決了防止制劑(溶液劑)中的游離釓的釋放的問題。釓布醇是用于核自旋層析成像的含釓造影劑，自2000年以來其被批準在德國作為fedovist 用于適應癥“顱骨和脊柱磁共振層析成像(MRT)的造影增強” (EP0448181BU EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1 和 CA 專利 1341176)。釓布醇是由釓(III)和大環配體10-(2,3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10_四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)構成的非離子絡合物。feidovist以1摩爾水溶液的形式出售，在制劑中具有下述組分釓布醇、考布曲鈣鈉鹽、氨丁三醇、鹽酸和注射用水。已經發現對于大部分含釓造影劑，在制劑中施加過量的鈣絡合物形式的形成絡合物的配體是有利的(EP0270483B2)。鈣絡合物的作用是防止制劑中的游離釓的釋放(例如通過儲存數年，與玻璃中的外源離子的重新絡合)。鈣絡合物(考布曲鈣)的合成在horg. Chem. 1997，36，6086-6093中進行了詳細的描述。然而，其中所披露的方法中沒有提供具有當局所要求的純度的考布曲鈣。路線 3 (第6088-6089頁)的精確復制(!^production)方法得到的物質的純度僅僅為94%，該純度采用HPLC測定(固定相來自SHAND0N的Hypersil Phenyl (5微米)；流動相體積比為 20/100的乙腈/硼酸鹽緩沖液(pH 8)；檢測=UV檢測器(200nm)；注射體積10微升)。來自釓布醇(butrol)的合成的可利用的配體不具有直接將其轉移至鈣絡合物所需要的高純度。由于配體的兩性離子性質，所以其難以進一步純化。與在PH值為1.7-1. 8時結晶的配體Β0ΡΤΑ、DTPA和DOTA(參見US5595714)不同，在任何pH下都不可能使butrol結晶(參見下面的對比實施例)，因而也就不可能通過結晶對其進行純化。不受具體理論的限制，結晶能力的不同歸因于butrol中的二羥基-羥基甲基-丙基側鏈，在B0PTA、DTPA或DOTA中并不存在所述側鏈。缺乏結晶可能是由于極性的不同或者形成氫鍵能力的不同。最后，另一個可能的原因可能是來自所述二羥基-羥基甲基-丙基側鏈的所謂的“甘油效應”，即，甘油防止水在0 V結晶能力，該能力使水晶體中的氫鍵斷裂。雖然中性的釓絡合物(釓布醇)可以在離子交換柱(例如Amberlite IRC50、 Amberlite FPC3500，或者Amberlite IRA 67)中純化，并隨后通過非常有效的結晶(例如從乙醇，優選具有少于200ppm水的乙醇中結晶)以非常高的純度(大于99.7%)獲得，但是，這對于考布曲鈣來說是不可能的(因為額外的酸官能團)。由于即使通過制備型HPLC， 仍然存在非常接近主峰、不能被分離的雜質，所以鈣絡合物的純化是不成功的。已經嘗試了幾種通過HPLC分離考布曲鈣的不同方法(改變流動相、梯度等)，但它們都沒有實現分離。
在Ca2+(25°C，在0. IN KCl中)存在下，以不同的Ca2+配體比率，通過配體 (butrol) W pH-(pH-potentiometric equilibrium titration), B 1^111 了考布曲鈣的熱力學穩定常數和酸離解常數。結果為Log(KCaLJ = 14. 67士0· 02KCaL_ = [CaLl/[Ca2+] [L3IpKa = 3· 39 士 0· 12Ka = [CaLl [H+]/[CaLH]基于這些測定值，可以計算對應不同ρΗ值的鈣在游離鈣離子、中性絡合物(考布曲鈣，配體具有兩個負電荷)和陰離子絡合物(配體具有三個負電荷)之間的分布。結果示于圖1。很明顯，在任何PH值下，在含鈣物質(species)中，所述中性絡合物占不高于20%。 由于含鈣物質之間的平衡，在水溶液中的制備型方法會導致一些雜質。雖然在較高的PH值時所述陰離子絡合物是主要物質，但這對于純化目的不是很有用。具有該絡合物的鹽(例如鈉鹽)不適合后處理。該絡合物的鈉鹽是高度吸濕的、玻璃狀的物質，不能以任何實用的規模對其進行處理。因此，在feidovist溶液的制備中，該鈉鹽是通過向考布曲鈣中加入氫氧化鈉原位制備的。釓布醇和考布曲鈣之間穩定性的巨大差異是使考布曲鈣可用于feidovist制劑中的首要原因，即，釓絡合物和鈣絡合物之間穩定性的巨大差異意味著鈣絡合物會通過形成釓絡合物來清除任何游離的釓離子。本發明的目的在于以盡可能高的收率得到非常純的考布曲鈣，優選結晶形式的考布曲鈣。
圖1顯示對于考布曲鈣絡合物及相關化合物，含鈣物質隨pH值的分布。發明詳述令人驚奇地發現由非常純的釓布醇起始能夠有效地制備考布曲鈣。通過解絡從絡合物釓布醇中除去釓得到具有高純度的配體，然后將所述配體和Ca2+絡合。通過添加無機酸(優選鹽酸)用草酸使釓絡合物解絡已在關于不同于butrol的配體的文獻中記載。在US5595714中公開了如何從含釓造影劑通過用草酸/鹽酸解絡重新得到釓和游離配體。US5595714中沒有披露使用制備鈣鹽的方法。本發明涉及用于制備10-(2,3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的鈣絡合物(考布曲鈣)的方法，其中a)通過解絡劑使10-(2,3- 二羥基_1_(羥基甲基)丙基)_1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物(釓布醇)解絡，b)除去沉淀的釓鹽，c)使從步驟b)得到的溶液中的游離配體與酸性離子交換樹脂結合，d)用堿性水溶液洗脫所述樹脂，e)用酸性離子交換樹脂處理洗出液，和f)使所述配體和Ca2+絡合并結晶。本發明中的術語“解絡劑”是指能夠形成在水中僅微溶的Gd鹽的試劑。解絡劑的實例是草酸根離子源例如草酸和磷酸根離子源例如磷酸，它們分別形成不溶性的草酸釓和磷酸釓鹽。優選的解絡劑是草酸和磷酸，最優選草酸。
解絡在水中，在75-100°C，例如80-95°C，如87. 5-92. 5°C，優選約90°C的溫度下進行得特別好。在釋放出配體(butrol)后，用酸性離子交換樹脂處理，尤其是在3. 65-3. 80，優選約3. 72的pH值下。可用的離子交換樹脂的實例是Amberlite252 C或Amberlite IR 120。用于所述洗脫的優選的堿性含水試劑是可以通過蒸餾從水溶液中除去的堿。這種試劑的優點是通過蒸發水會將其從含配體的洗出液中除去。所述堿性含水試劑可以是氨或者揮發性胺類。本文中，術語“揮發性胺”是指任何獨立地在與中心氮原子連接的烷基鏈中具有1-4個碳原子的脂族伯、仲或者叔胺，并且其在大氣壓下的沸點為95°C或更低，例如80 0C或更低、70 0C或更低、60 0C或更低、50 °C或更低、40 °C或更低，優選30 °C或更低、或者 15°C或更低。揮發性胺類的實例為甲胺、乙胺、正丙胺，異丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三甲胺、二正丙胺、二異丙胺、正丁胺、仲丁胺、1-氨基_2，2- 二甲基丙烷、2-氨基-2-甲基丁烷、2-氨基-3-甲基丁烷、2-氨基戊烷和3-氨基戊烷。在本發明優選的實施方案中，用于所述洗脫的堿性試劑是氨、二甲胺、甲胺、乙胺、三甲胺、異丙胺或者它們的混合物，更優選氨、 二甲胺或它們的混合物，最優選的是氨。在一個實施方案中，在用所述離子交換樹脂處理后，S卩，不先分離所述游離配體， 使所述游離配體直接和Ca2+絡合。在另一個實施方案中，在與Ca2+絡合前，先通過冷凍干燥分離所述游離配體。碳酸鈣、氧化鈣或氫氧化鈣是優選的用于絡合的Ca2+離子的來源。所述絡合優選在水溶液中，在75-100°C，例如80-95°C，如87. 5-92. 5°C，優選約90°C的溫度下進行。令人驚奇地發現，像US5595714描述的那樣加入無機酸對于解絡是不必要的。如果高純度的釓布醇在水中和化學計算量的解絡劑例如草酸直接反應，則在定量的解絡和濾除草酸釓以后得到高質量和純度的butrol無色水溶液。因此，在一個實施方案中，在高于2 的PH下，例如在高于3的pH下，如高于4的pH下，優選高于4. 5的pH下將所述解絡劑如草酸添加到釓布醇中。考布曲鈣絡合物可以由進一步純化后的butrol溶液直接制備。為確保在butrol溶液中沒有游離釓存在，將其經過離子交換處理。為除去任何殘留的離子，將butrol溶液加載到離子交換柱上，并用水充分地洗滌。隨后，用堿性水溶液如氨水洗脫配體，并將洗出水溶液在真空下溫和地蒸發。殘留物用水稀釋，在用活性炭處理后，通過添加酸性離子交換樹脂將PH值調至3. 7。濾除該交換樹脂，隨后將溶液冷凍干燥。可以使用磷酸代替草酸。在這種情況下，磷酸釓(GdPO4)沉淀。可以類似的方式對所述配體進行后處理。原則上可以直接繼續和進行與鈣鹽的絡合。然而，已經發現，通過溫和的冷凍干燥可以分離所述配體，以這種方法得到便利存儲的形式。形成考布曲鈣的最后反應是通過在水中于加熱下使butrol和化學計算量的碳酸鈣絡合來進行的。然而，也可以使用CaO和Ca (OH) 2。為除去顆粒和晶核，采用活性炭處理和隨后的過濾。將濾液在真空下盡可能多地蒸發，然后通過加入乙醇使其結晶。為此，實施加熱回流和隨后的冷卻。過濾沉淀的結晶產物并用少量乙醇洗滌。然后，將其在真空容器中在70°C下干燥。已經發現，也可以從丙酮或異丙醇中實現結晶，然而優選的溶劑是乙醇。不受具體理論的限制，已經發現考布曲鈣在乙醇或其他合適溶劑中的結晶驅使水溶液中游離鈣離子和配體(一方面)與考布曲鈣絡合物(另一方面)之間的平衡(如圖1 所示)向穩定的結晶絡合物的方向進行。因此，以絡合步驟開始時的化學計算量的鈣離子和butrol，在結晶后僅殘留絡合物。然而還發現，為了形成純的考布曲鈣，在絡合步驟中必須采用純的butrol。如果butrol是不純的，則考布曲鈣也會包含類似水平的雜質。這是根據 Inorg. Chem. 1997，36，6086-6093 的方法觀察到的。在一個實施方案中，本發明涉及這樣的方法，其中，在水中于加熱下用草酸或者磷酸使10-(2,3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物(釓布醇)解絡，濾除沉淀的草酸釓/磷酸釓，使游離配體與酸性離子交換樹脂結合，用氨水溶液洗脫該樹脂，蒸發該溶液后用酸性離子交換樹脂將PH值調至3. 6-3. 8，將該溶液冷凍干燥，在加熱下使所述配體和Ca2+離子絡合，完全反應后使絡合物從乙醇中結晶，并在分離后將晶體在真空下干燥。以該方式制備的考布曲鈣的特點是具有非常高的質量。產品無色且溶于水，并且具有99.0%或更高的純度，在某些批中為99. 4%或更高(純度根據HPLC，100%方法)。從釓布醇到考布曲鈣的整個方法的特點是具有高的再現性和操作性。91. 2%的總收率是非常令人滿意的。產品儲存穩定，并且可用于配制fedovist溶液劑。通過添加化學計算量的氫氧化鈉原位得到考布曲鈣的鈉鹽。以這種方式制備的fedovist溶液劑穩定達數年之久，并且提供安全性，即，使有毒的釓決不會被釋放到溶液劑中。如此實現了以低成本提供具有高純度的考布曲鈣，其可以直接用于進一步加工和制備(iadovist，從而了滿足當局和醫師的期望。本發明還涉及10- (2，3- 二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的鈣絡合物用于制備釓布醇的商用蓋倫制劑的用途。
實施例HPLC，100% 方法固定相Hypersil 0DS, 3 μ m,或者等效的包裝材料125X4. 6mm流動相洗脫液A 制備具有每升2. Og辛烷磺酸鈉鹽一水合物的水溶液。用硫酸將PH值調至2. 0 士 0. 1洗脫液B:色譜用乙腈梯度表
權利要求
1.具有99.0 %或更高的純度的10- (2，3- 二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的鈣絡合物。
2.權利要求1的絡合物，其純度為99.4%或更高。
3.權利要求1或2的絡合物用于制備釓布醇的蓋倫制劑的用途。
4.用于制備10-(2，3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷_1， 4，7-三乙酸的鈣絡合物(考布曲鈣)的方法，其中a)通過解絡劑使10-(2,3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物(釓布醇)解絡，b)除去沉淀的釓鹽，c)使從步驟b)得到的溶液中的游離配體與酸性離子交換樹脂結合，d)用堿性水溶液洗脫所述樹脂，e)用酸性離子交換樹脂處理洗出液，和f)使所述配體和Ca2+絡合并結晶。
5.權利要求4的方法，其中步驟a)中的解絡劑是草酸根離子源或者磷酸根離子源。
6.權利要求5的方法，其中步驟a)中的解絡劑是草酸。
7.權利要求4-6中任一項的方法，其中步驟a)中的解絡反應是在水中、在75-100°C的溫度下進行的。
8.權利要求4-7中任一項的方法，其中步驟d)中的堿性水溶液是氨、揮發性胺或它們的混合物的溶液。
9.權利要求8的方法，其中步驟d)中的堿性水溶液是氨、二甲胺、甲胺、乙胺、三甲胺、 異丙胺或它們的混合物的溶液。
10.權利要求9的方法，其中步驟d)中的堿性水溶液是氨溶液。
11.權利要求4-10中任一項的方法，其中將從步驟e)得到的產物通過冷凍干燥分離。
12.權利要求4-10中任一項的方法，其中不先分離從步驟e)得到的產物而使其直接與鈣離子源反應。
13.權利要求4-12中任一項的方法，其中步驟f)中的鈣離子源是碳酸鈣、氧化鈣或氫氧化鈣。
14.權利要求4-13中任一項的方法，其中步驟a)中的pH值在加入所述解絡劑之前高于2。
全文摘要
本發明涉及由純的釓絡合物(釓布醇)起始制備10-(2，3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的鈣絡合物、又稱作考布曲鈣的方法。本發明進一步涉及具有迄今未公開過的純度水平的考布曲鈣。
文檔編號A61K49/10GK102164901SQ201080002019
公開日2011年8月24日 申請日期2010年11月2日 優先權日2009年11月4日
發明者J·普拉策克, W·特倫特曼 申請人:拜耳先靈醫藥股份有限公司