基質載體組合物、方法及用途的制作方法

專利名稱：基質載體組合物、方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及基質載體組合物、它們的制備方法及其用途，例如在藥物遞送系統中 的用途。
背景技術：
口服遞送被認為是方便的和廣泛接受的藥物施用途徑。實現藥物的良好的口服生 物利用度是有效的口服治療的基石。具有低生物利用度的有效藥物載體的使用使得具有提 高的藥物效價的有效的口服施用成為可能，而且可被用于新藥、以及用于史上尚無能夠口 服的老藥。關于藥物的口服施用的術語生物利用度，是指口服施用后已經到達體循環的藥物 的百分比，同時考慮藥物的吸收和代謝。生物利用度可被若干因素影響/依賴于若干因素， 所述若干因素中的一些與胃腸(GI)道相關并且一些與進入體循環之前的藥物的代謝相 關。這些因素包括，例如，這樣的因素如胃腸蠕動、GI的pH以及包括蛋白酶、脂肪酶、核酸 酶及類似物的酶組成、顆粒(活性藥物)大小、與腸內含物的物理化學相互作用、在GI道 中酶和電解質對藥物的代謝、藥物的首過清除期間的代謝(諸如，例如，藥物在肝臟中的代 謝)、藥物的化學性質(諸如，例如，藥物的低脂溶性、酸度)、及類似因素。關于蛋白藥物，二個主要因素限制它們通過口服施用途徑使用。一個是通過腸 酶在GI道中的以及在大體上覆蓋體腔的粘膜組織中發生的蛋白藥物的快速降解。限制 蛋白藥物的口服施用的另一個因素是大多數蛋白藥物是相對地大分子并且因此不能輕易 地穿過腸上皮。結果，口服施用的基于蛋白的藥物的生物利用度通常非常低。因此，蛋白 藥物施用的最常見的途徑是腸胃外途徑，腸胃外途徑具有若干缺點，諸如，例如，對患者 不方便、并且就藥物施用而言更加昂貴。因此對于提供生物降解的預防、改善藥物動力 學并降低毒性的有效的蛋白藥物的非腸胃外施用方式具有未被滿足的醫學需求。雖然 已經開發了高級的非腸胃外的藥物系統，諸如鼻內系統或吸入系統，但是口服施用是更有 利的，具有方便于增加的患者順應性的主要優勢。用于蛋白藥物的口服施用的多種策略 已經被揭示于諸如例如下述公開物中:US 7，090，868、US 7，195，780、US 7，316，818、WO 06/062544,US 6, 071, 535,US 5，874，105,US 6, 551, 576,US 6,808, 720,US 7, 083, 572,US 2007/0184076、WO 06/097793、WO 05/094785、WO 03/066859 和 EP0491114B1。另外，由于非蛋白藥物的生物利用度可能低，所以對于能夠保護藥物免受環境影 響及可將藥物定向于靶位點或靶器官，消除不想要的負作用并同時降低劑量和毒性、增加 藥物效價并提高藥物的生物利用度的藥物遞送系統的開發具有增長的需求。發明概述下述實施方案及其方面與系統、工具和方法相結合來描述和闡釋，所述系統、工具 和方法意為示例性和說明性，而不限定范圍。根據一些實施方案，提供了與藥劑一起用于藥物組合物的基質載體組合物。所述 基質包含至少第一固相、第二固相和油連續相的分子間締合，第一固相優選具有疏水表面 的大小在5nm-1000nm范圍內的納米微粒；第二固相優選具有親水部分和疏水部分的生物聚合物(諸如，例如，多糖)；所述油連續相與基質的所有成分締合。還提供了用于制造基質載體組合物的方法及基質載體組合物的使用方法。根據一些實施方案，提供了適合用于遞送藥劑的基質載體組合物，基質載體組合 物包含與生物聚合物和藥劑非共價締合的含有藥理學惰性納米微粒的微粒物質，其中所述 微粒物質與油的連續相締合。根據額外的實施方案，還提供了制造基質載體組合物的方法、 包含基質載體組合物的藥物組合物、及利用基質載體組合物的治療方法。在一些實施方案 中，遞送是口服遞送。在一些實施方案中，遞送是腸胃外的。在一些實施方案中，遞送是局 部的。根據一些實施方案，提供了藥物組合物，藥物組合物包括含有微粒物質的油，其中 微粒物質包含與具有疏水表面的二氧化硅納米微粒非共價締合的生物聚合物；及與二氧化 硅納米微粒和生物聚合物非共價締合的藥劑。根據一些實施方案，提供了制造藥物組合物 的方法，所述方法包括將納米微粒與生物聚合物混合，由此納米微粒與生物聚合物形成非 共價締合；將藥劑與油混合，并將納米微粒和生物聚合物與油混合，其中藥劑形成與納米微 粒和生物聚合物的非共價締合并且其中惰性納米微粒、生物聚合物和藥劑與油締合。根據進一步的實施方案，藥物組合物是無水的。根據進一步的實施方案，基質載體組合物優選無水。根據進一步的實施方案，基質載體組合物優選無額外的表面活性劑。在一些實施方案中，惰性納米微粒包括二氧化硅納米微粒，其中至少80%的二氧 化硅是疏水二氧化硅。根據進一步的實施方案，基本上無水的基質載體藥物組合物可包括具有親水性質 的分子和/或顆粒。非限定性的實例是親水性二氧化硅、水溶性維生素及類似物。根據進一步的實施方案，納米微粒包括二氧化硅納米微粒，并且絕大多數二氧化 硅納米微粒的大小可是在1納米-1000納米之間。根據額外的實施方案，生物聚合物可包 括多糖、糖類和/或寡糖。多糖可包括支化多糖和/或直鏈多糖和/或環狀多糖，其中多糖 可包括如下的多糖，但不限于mutriose、maltsorb, β -環糊精、木糖醇、甘露醇、纖維、支 鏈淀粉、葡聚糖、淀粉、糖原和葡糖胺基葡聚糖(GAG)、粘多糖或它們的衍生物。根據進一步 的實施方案，支化生物聚合物可被用于藥物組合物中。根據另外的實施方案，藥物組合物還可包括選自由，例如，但不限于以下組成的組 結構蛋白彈性蛋白、膠原蛋白、角蛋白和纖維蛋白原。藥物組合物還可包括選自由精氨酸、 賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和組氨酸組成的組的氨基酸。根據其他的實施方案，藥物組合物 還可包括抗氧化劑。根據其他實施方案，藥物組合物還可包括一種或多種增強劑和/或靶向劑。根據一些實施方案，藥物組合物可包括多于一種藥劑和/或營養劑。根據進一步的實施方案，基質組合物的制備過程提供復合物的形成，所述復合物 包括在納米微粒疏水表面(“第一固相”)、生物聚合物(“第二固相”)和/或油分子和藥 劑的疏水表面之間的非共價鍵。根據進一步的實施方案，基質組合物的制備過程提供復合物的形成，所述復合物 包括在藥劑的親水表面、生物聚合物(“第二固相”)和油的極性基團之間的額外的非共價 鍵。
根據進一步的實施方案，基質載體組合物還可包括親水納米微粒和一種或多種額 外的增強劑和/或靶向劑。根據一些實施方案，第一固相的體積和第二固相的體積之間的體積比可為期望的 比，以優化基質載體的保護性質。體積比可根據每種固相的聲速(C)來確定。在一些實施 方案中，體積比可根據方程式1來確定VlXcl 彡 V2Xc2(方程式 1)；其中Vl是第一固相的體積；Cl是在第一固相中的聲速；V2是第二固相的體積；以及c2是在第二固相中的聲速。根據一些實施方案，用于制備基質載體的方法包括下列步驟中的至少一些通過額外的碾磨、真空處理、化學或超聲清洗或還原活化基質載體的第二固相的 表面；將一種或多種生物聚合物與液體油在真空下或在惰性氣氛中混合；將納米微粒加入 至油中并額外的真空處理以從納米微粒表面移除空氣；根據藥劑的物理性質(諸如，例如， 疏水性、對機械應力的敏感性)，將一種或多種藥劑加入至純油、具有疏水納米微粒的油、或 具有或沒有二氧化硅納米微粒且具有生物聚合物的油中；同時考慮活性藥物對于機械應力 的敏感性而對系統均質化。均質化可在具有受控的溫度、速率和時間下并在惰性氣氛下進 行。均質化或混合可有助于降低成分的粘度并促進它的包裝。在一些實施方案中，制造步 驟的順序可取決于使用的具體設備和/或取決于藥劑的性質。根據一些實施方案，提供了用于藥物遞送系統的基質載體組合物，該組合物包含 至少第一固相、第二固相及連續相的分子間締合，第一固相包含具有疏水表面的納米微粒， 其中納米微粒的大小是在約5nm-1000nm的范圍，第二固相包含具有親水部分和疏水部分 的生物聚合物，連續相包含與所述第一固相和所述第二固相締合的油。根據一些實施方案，第一固相的密度高于1. 4g/cm3。在一些實施方案中，納米微粒 具有改性為疏水的表面。納米微粒實際上可以不溶于水。納米微粒可包括二氧化硅納米微 粒。納米微粒可包括火成二氧化硅納米微粒。納米微粒可包括氧化鋅納米微粒。納米微粒 可包括碳納米微粒。納米微粒可包括氧化鈦納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒可包 括選自二氧化硅、氧化鋅、氧化鈦和碳的納米微粒的混合物。根據進一步的實施方案，生物聚合物可是線型結構、環狀結構和/或支化結構。生 物聚合物可包括糖類。生物聚合物可包括多糖。多糖可包括淀粉、糊精、纖維素、甲殼質、α 葡聚糖、β葡聚糖、支鏈淀粉、糖原、脫乙酰殼多糖、環糊精、粘多糖或它們的衍生物或組合。 在一些實施方案中，生物聚合物包括結構蛋白。結構蛋白可包括高分子量的結構蛋白。結 構蛋白可包括纖維蛋白。結構蛋白可包括硬蛋白。結構蛋白可包括彈性蛋白、膠原蛋白、角 蛋白、纖維蛋白原或它們的任何組合。根據進一步的實施方案，油可包括一種或多種天然存在的油。油可包括具有極 性區域的非極性油。在一些實施方案中，油選自由芝麻油、橄欖油、亞麻子油、月見草油、 硅油及沙棘油、棕櫚油、或它們的任何組合組成的組。在一些實施方案中，油可選自由向 日葵油、玉米油、大豆油、霍霍巴油、髓油、葡萄籽油、榛子油、杏油、澳洲堅果油、棕櫚油、杏
7仁油、蓖麻油及類似物、或它們的任何組合組成的組。在一些實施方案中，油可包括羊毛 脂。在一些實施方案中，油可包括合成油。在一些實施方案中，油可包括一種或多種天然 存在的油、一種或多種合成油、或它們的任何組合。在一些實施方案中，油可包括脂肪醇。 油可是2-辛基月桂醇。油可選自脂肪酸酯和聚苯基硅氧烷。油可選自苯基三甲基硅氧 烷(phenyltrimethicone)、二苯基二甲基硅氧烷(diphenyldimethicone)和聚甲基苯基硅 氧烷。在一些實施方案中，油是至少一種蠟。在一些實施方案中，油可包括俄羅斯沙棘油 (oblepicha oil)、霍霍巴油、橄欖油或其組合。在一些實施方案中，油可包括橄欖油、亞麻 子油、俄羅斯沙棘油、芝麻油、棕櫚油或其組合。在一些實施方案中，油可包括霍霍巴油、俄 羅斯沙棘油、芝麻油、橄欖油或其組合。在一些實施方案中，油可包括蠟、霍霍巴油、俄羅斯 沙棘油、芝麻油、橄欖油或其組合。在一些實施方案中，油可包括亞麻子油、俄羅斯沙棘油、 橄欖油、棕櫚油或其組合。根據進一步的實施方案，組合物還可包括至少一種抗氧化劑。抗氧化劑可包括 β-胡蘿卜素。根據進一步的實施方案，組合物還可包括選自由精氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬氨 酸和組氨酸及它們的組合和它們的衍生物組成的組的氨基酸。根據額外的實施方案，第一固相和第二固相之間的體積比根據方程式1來確定VlXcl 彡 V2Xc2(方程式 1)；其中Vl是第一固相的體積；Cl是在第一固相中的聲速；V2是第二固相的體積；以及c2是在第二固相中的聲速。根據一些實施方案，組合物還可包括至少一種活性藥劑。組合物還可包括增強劑。 組合物還可包括靶向劑。組合物還可包括至少一種營養劑。根據一些實施方案，組合物可適用于口服施用。根據額外的實施方案，組合物可適用于腸胃外施用。根據一些實施方案，提供了用于制造在藥物組合物中使用的基質載體組合物 的方法，所述方法包括將第一固相與油混合，其中第一固相包含具有疏水表面和約 5nm-1000nm的顆粒大小的納米微粒；活化第二固相，其中第二固相包含具有親水部分和疏 水部分的生物聚合物；添加活化的第二固相至油中；以及將包含第一固相的油和包含活化 的第二固相的油混合。在一些實施方案中，活化包括碾磨、真空處理、化學處理、超聲處理或其組合。在一些實施方案中，所述方法的一個或多個步驟可在真空下或在惰性氣氛中進 行。在一些實施方案中，所述方法還可包括包含第一固相的油和包含活化的第二固相 的油的混合物的均質化。在一些實施方案中，所述方法還可包括將基質載體組合物熟化約1小時至72小 時。熟化可在約l°c-25°c范圍的溫度下進行。除上文描述的示例性方面和實施方案外，通過參考附圖和通過學習下文的詳細描述，進一步的方面和實施方案將變得明顯。附圖簡述示例性的實施方案在附圖中闡釋。在圖中顯示的組分和特征的尺度通常依展示的 方便和清晰來選擇而且不必要按比例顯示。期望本文公開的實施方案和圖片將被認為是說 明性的而不是限定性的。附圖在下文列出。

圖1 根據一些實施方案，在基質載體制劑內的胰島素樣品及無基質載體制劑的 胰島素樣品的LC/MS色譜圖。圖2A-2B 描繪用多種胰島素制劑注射的大鼠的血液中葡萄糖水平(mg/dL)和胰 島素水平隨時間(小時)變化的圖。發明詳述根據一些實施方案，提供了與藥劑一起用于藥物組合物/藥物遞送系統的基質載 體組合物。基質包含至少第一固相、第二固相和油連續相的分子間締合，第一固相優選地包 括具有疏水表面的大小在5nm-1000nm范圍的納米微粒；第二固相優選具有親水末端和疏 水末端的生物聚合物；油連續相與組合物的組分締合。根據一些實施方案，第二固相由可以是線型的、支化的、環狀的、或其任何組合的 生物聚合物組成。在一些實施方案中，藥劑可包括藥用藥物(期望在健康相關病癥的醫學治愈、治 療、預防和/或診斷中使用的物質)。在一些實施方案中，藥劑是營養劑(期望補充飲食和 提供營養的制劑，諸如例如，維生素、礦物質、纖維、脂肪酸或氨基酸，它們在人的飲食中可 能丟失或可能不以足夠的量被消耗)。在一些實施方案中，藥劑是美容劑(使用于治療、預 防美容相關病癥的試劑)。在一些實施方案中，用于遞送系統的基質載體組合物適合用于口服遞送。在一些 實施方案中，用于遞送系統的基質載體組合物適合用于腸胃外施用。如在本說明書中所用，下列單詞和短語總的來說除在使用它們的上下文中表明其 他含義的情況外，期望具有如下文闡述的含義。如本文所使用的，術語“非共價相互作用”、“非共價鍵”和“非共價力”可被可互換 地使用并指相互作用，也被稱為第一物質和第二物質之間的締合，其中二種物質之間沒形 成共價鍵。非限定性的、代表性的相互作用是范德華相互作用、氫鍵和靜電作用(也稱為離 子鍵合)。如本文所使用的，關于疾病或病癥的術語“治療(treating)，，和“治療 (treatment)”指采取步驟以獲得有益的或期望的結果，包括但不限于，疾病或病癥的一種 或多種癥狀的減輕或改善、疾病程度或病癥程度的降低、疾病或病癥的發作的預防、疾病或 病癥的進展延遲或延緩、改善、緩和或穩定、部分的或完全的緩解、延長的存活和本領域已 知的其他有益結果。如本文所使用的，術語“藥劑”涉及可對一種或多種健康和/或營養和/或美容相 關病癥具有效應的任何物質、分子及類似物。在一些實施方案中，藥劑可包括“藥用藥物” 或藥用藥物的組合。術語“藥用藥物”(本文可互換地稱為“藥物”)涉及期望在健康相關 的病癥(諸如例如，疾病)的醫學治愈、治療、預防和/或診斷中使用的物質。術語“藥用藥 物”期望包括具有藥理學活性和/或藥學活性、和/或生物學活性的物質。在一些實施方案中，藥劑可包括營養劑或營養劑的組合。術語“營養劑”指期望補充飲食和提供營養的物 質，諸如，例如，維生素、礦物質、纖維、脂肪酸或氨基酸，它們在飲食中可能丟失或可能不以 足夠的量被消耗。在一些實施方案中，藥劑可包括美容劑或美容劑的組合。術語美容劑指 用于治療和/或預防美容相關病癥的物質。在一些實施方案中，藥劑可包括藥用藥物、營養 劑和/或美容劑的任何組合。如本文所使用的，術語“藥物組合物”、“遞送系統”和“藥物遞送系統”可互換地被 使用。這些術語指可與本公開內容的基質載體一起使用以遞送藥劑(如本文所定義的)的 任何可應用類型的遞送系統/藥物組合物。如本文所使用的，“緊密的混合物”涉及至少兩種組分彼此間直接物理接觸的物理 混合物。例如，一種組分可覆蓋另一種組分，或一種組分可直接粘附于包含另一種組分的顆 粒的外表面。可選地，一種組分物質可與另一種組分混合或纏繞。如本文所使用的，術語“效價”指產生與標準參考相比既定強度的特定效應所需的 藥劑的劑量。效價是藥劑活性的相對表達而不是絕對表達。藥物的效價取決于多種因素， 諸如生物利用度、靶向、在體液循環中的壽命和功效中的一種或多種。如本文所使用的，“ADME”是在藥物動力學和藥理學中有關施用的藥用藥物的吸 收、分布、代謝和排泄的首字母縮略詞，并且描述生物體內的藥用藥物(化合物)的處理。所 有的四個ADME標準可影響藥物的水平和藥物暴露于組織的動力學，并因此可影響化合物 作為藥物的性能和藥理學活性。吸收可確定化合物的生物利用度，而藥物的半衰期由它的 分布、代謝及經由排泄從身體的移除來確定。如本文所使用的，術語“生物利用度”指到達體循環的完整藥物的施用劑量的分 數。生物利用度在很大程度上由劑型的性質決定，而不是由決定吸收潛力的藥劑的生理化 學性質決定。根據定義，當藥物被靜脈內(IV)施用時，它的生物利用度是100%。當藥物被 口服施用時，它的生物利用度通常下降。年齡、性別、體力活動、基因表型、應激、紊亂(諸如，例如，胃酸缺乏和吸收不良綜 合征)、之前的GI手術(例如，減肥手術)等等也可影響藥物的生物利用度。降低吸收的化 學反應能夠降低生物利用度。這樣的反應包括，例如，復合物的形成(例如四環素和多價金 屬離子之間的)、被胃酸或消化酶水解(例如青霉素的水解和棕櫚酸氯霉素的水解)、在腸 壁中的結合(例如，異丙基腎上腺素的硫酸結合)、對其他藥物的吸收(例如，地高辛對消膽 胺)、及被腔微生物群代謝。如本文所使用的，術語“半衰期”指藥物作用的持續時間，即，在體內藥物的濃度或 量降低一半所需要的時間周期。離開血漿的藥物分子可具有若干結局中的一種或多種。例 如，藥物分子能夠通過腎或通過肝從體內清除。藥物從血漿移除被稱為清除，并且藥物在多 種體組織中的分布被稱為分布容積。這二個藥物動力學參數都與藥物的半衰期的確定有關。如本文使用的，“支化的”包括天然地支化的生物聚合物和通過至少一種物理處 理，諸如熱處理和超聲處理制成支化的那些生物聚合物。“支化的”還期望包括其中生物聚 合物的單體亞單位的取代基被生物聚合物的另一個共價鍵合的鏈替代的生物聚合物。在一 些實施方案中，支化的生物聚合物是交聯的。在一些實施方案中，支化的生物聚合物不是交 聯的。
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如本文所使用的，術語“糖類”指任何單一的碳水化合物，包括單糖、單糖衍生物、 單糖類似物及糖，所述糖包括形成多糖中的單個單元的那些糖。如本文所使用的，術語“單 糖”指多羥基醛(醛糖)或多羥基酮(酮糖)及它們的非多糖衍生物和它們的類似物。如 本文所使用的，術語“多糖”指約500至超過100,000個糖單元通過半縮醛鍵或糖苷鍵彼 此連接形成的聚合物。多糖可是直鏈、單支化的、或者多支化的，其中每個支化可具有額外 的第二支化，并且單糖可以分別是吡喃糖(6-元環)形式或呋喃糖(5-元環)形式的標準 D-或L-環狀糖，諸如D-果糖和D-半乳糖，或者它們可是環狀糖的衍生物，例如，諸如D-葡 糖胺的氨基糖、諸如D-巖藻糖或L-鼠李糖的脫氧糖、諸如D-核糖-5-磷酸的磷酸糖、諸如 D-半乳糖醛酸的糖酸、或諸如N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰神經氨酸(唾液酸)或N-硫 酸-D-葡糖胺的多衍生糖。當被從自然界分離時，多糖制品包含分子量不同的分子。多糖 的非限定性實例包括但不限于半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物；半乳糖-鼠李糖半乳 糖醛酸聚糖和半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸聚糖衍生物、及半乳糖-阿拉伯糖半乳糖醛酸聚 糖(arabinogalacturon)和半乳糖-阿拉伯糖半乳糖醛酸聚糖衍生物。如本文所使用的，“ β -葡聚糖”指包含通過(1 — 3) β -鍵或(1 — 4) β -鍵連接 在一起的D-吡喃葡糖基單位的那些多糖。β -葡聚糖天然存在于許多谷類的谷物中，諸如 燕麥和大麥。存在于谷類中的β-葡聚糖分子的分子量是，例如200kDa至2000kDa。如本文所使用的，術語“糊精”指通過淀粉的水解生成的低分子量碳水化合物。在 一些實施方案中，該術語指起始于α-(1，6)鍵的線型α-(1，4)_連接的D-葡萄糖聚合物 或其混合物。糊精是商業上廣泛供應的，并且尤其能夠通過用α-淀粉酶消化支化的支鏈 淀粉或糖原來生成。糊精的非限定性的實例是麥芽糖糊精。但是存在許多不同類型的已知 糊精，并且這些不同類型能夠被用于其它實施方案中。如本文所使用的，術語“纖維聚合物”指以不連續的線形束的網狀形式的聚合物。 如本文所使用的，術語“纖維”和“食用纖維”指包括但不限于難消化的殘渣、植物細胞多糖 和木質素的化合物，所有這些化合物對人消化酶的水解耐受。纖維的非限定性實例是選自 瓜爾膠、果膠、果糖寡聚體及它們的衍生物的成員。少量其它難消化的化合物，諸如肌醇六 磷酸鹽、單寧、皂苷和角質，可被包括在食用纖維中，因為這些化合物是難消化的并與食用 的纖維多糖有關。如本文所使用的，“二氧化硅(silica)”指二氧化硅(silicon dioxide) 0 二氧 化硅被廣泛地認為是安全的食物添加劑(FA0/WH0食物添加劑聯合專家委員會的第十三次 報告，FAO營養會議報告系列；來自FA0/WH0食物添加劑聯合專家委員會1969年5月27 日-1969年6月4日在羅馬的會議)。如本文所使用的，術語“硅酸鹽”指含有硅和氧的化合物，例如在Si04的四面體單 元中。在另外的實施方案中，該術語指其中至少一個中心硅原子被負電配位體包圍的含有 陰離子的化合物。硅酸鹽非限定的代表性實例是六氟硅酸鹽、硅酸鈉(Na2SiO3)、硅酸鋁及 硅酸鎂。如本文所使用的，術語“蠟”指親脂化合物，其室溫下(25°C )是固體，具有可逆的 固體/液體狀態變化、具有大于或等于30°C最高可達120°C的熔點。在一些實施方案中，本發明提供基質載體組合物，其包括藥理學惰性納米微粒，與 生物聚合物和包含非極性鍵和極性鍵的具有藥劑的脂質非共價締合，其中惰性納米微粒包括二氧化硅納米微粒，并且其中納米微粒的直徑是Inm-IOOOnm之間，并且其中生物聚合物 包括支化的生物聚合物和直鏈生物聚合物的組合，并且其中脂質包括合成的和/或天然的 飽和和不飽和脂肪酸的混合物，所述脂質與納米微粒、生物聚合物或碳水化合物締合并包 括藥劑，并且一些實施方案中包括增強劑和/或靶向劑。每種可能性代表本發明的一個獨 立的實施方案。在一些實施方案中，本發明提供包括與生物聚合物非共價締合的藥理學惰性納米 微粒的基質載體組合物，其中惰性納米微粒包括二氧化硅納米微粒，并且其中納米微粒的 直徑是Inm-IOOOnm之間，并且納米微粒-生物聚合物的復合物與油締合，并且其中基質載 體組合物的顆粒直徑是100納米(nm)-500，000納米(nm)之間。在某些優選的實驗方案中， 基質載體組合物的顆粒直徑是100nm-50，OOOnm之間。在另外的實施方案中，基質載體組合 物的油相包含多種油。每種可能性代表本發明的一個獨立的實施方案。在另外的實施方案中，基質載體組合物通過非共價力結合一起。在另外的實施方 案中，不希望被任何理論或任何作用機制所束縛，基質組合物的組分之間的非共價力，當組 分被混合在一起時使得基質組合物能夠自主組合，其如本文描述。在另外的實施方案中，不 希望被任何理論或任何作用機制所束縛，基質載體包括含有具有不同性質的至少兩種固態 藥理學惰性物質(納米微粒和生物聚合物)的兩種固相。在另外的實施方案中，非共價力 使得納米微粒和生物聚合物形成混合物。在另外的實施方案中，基質組合物表現為有序的 分形結構。每種可能性代表本發明的一個獨立的實施方案。基質載體的結構和組合物可允 許基質載體以多種施用途徑使用，諸如，例如通過口服施用、通過腸胃外途徑、局部及類似 途徑。在另外的實施方案中，不希望被任何理論或任何作用機制所束縛，藥劑和基質載 體之間的非共價鍵的能量可少于約每摩爾IOkcal (諸如在每摩爾約Ical至^cal的范 圍)。該值高于37°C下熱波動的能量(約每摩爾0.615kcal)，這足以用于在胃腸道中維持 或保護藥劑。該能量相對接近于，例如，胰島素和它的受體之間的鍵能。這可提供對藥劑的 藥物動力學和藥效動力學的可能的控制。在一些實施方案中，基質載體可提供37°C下在胃 (胃蛋白酶和其它酶的酸溶液)和小腸中(胰酶、膽酸鹽等的中性液)保護藥劑免于生物降 解持續多于8小時。在一些實施方案中，由于合成的表面活性劑(諸如，例如TWEEN 20、TWEEN 80及類 似物)或體液中的天然表面活性劑(諸如，例如血液、淋巴液、間質液或類似物)的作用，基 質載體可釋放藥劑。在另外的實施方案中，納米微粒-生物聚合物復合物被分散在基質組合物的油相 中。在另外的實施方案中，油相用基質組合物的納米微粒-生物聚合物復合物浸漬。如本 文所提供的，本發明提供其中納米微粒和生物聚合物形成被油相浸漬和完全包圍的基質的 組合物。每種可能性代表本發明的一個獨立的實施方案。具有與其締合的微粒物質的油指與油接觸的微粒物質。例如“締合”可包括在油 中的包埋、分散、浸入、懸浮及類似作用。作為整體的組合物關于微粒物質的分布不需要是 均質的。相反，當被攪動時微粒物質能夠被包埋、分散、浸入、懸浮等等于油中。微粒物質不 必是完全地均質的，而是其特征在于其含有本文指定的組分而且其與本發明的油接觸。其 中微粒物質凝聚的組合物落在本發明的范圍內。
基質載體組合物根據一些實施方案，提供了在用于施用的藥物組合物中使用的基質載體組合物， 基質載體組合物包含至少一種生物聚合物、納米微粒和至少一種油的分子間締合。施用可 包括多種施用途徑，諸如，例如，但不限于口服施用、腸胃外施用、局部施用及類似施用。所述分子間締合可自發發生，并引發穩定結構的形成。所述締合程序的過程、及所 得產物的性質可取決于組分的性質和/或取決于締合發生的條件。根據一些實施方案，第一固相的體積和第二固相的體積之間的體積比可以是期望 的比，以優化基質載體的保護性質。第一固相的體積和第二固相的體積的比可根據每種固相的聲速如下確定物質中的聲速(C)是其密度的函數c = V C/P ；其中C-是聲速；C-剛度系數；P _密度

因此，第一固相和第二固相的體積比可根據下列方程式(方程式1)計算VlXcl 彡 V2Xc2(方程式 1)；其中Vl-第一固相的體積；Cl-在第一固相中的聲速；V2-第二固相的體積；c2_在 第二固相中的聲速。在一些實施方案中，所述分子間締合包含在至少一種生物聚合物、納米微粒和至 少一種油之間的非共價相互作用的網絡。即是，列舉的組分可通過非共價力結合在一起。在 一些實施方案中，不希望被任何理論或任何作用機制所束縛，當組分被摻合在一起時，非共 價力使得組分能夠自身組合。在一些實施方案中，再次不希望被任何理論或任何作用機制 所束縛，非共價力使得納米微粒和生物聚合物形成緊密的混合物。在一些實施方案中，再次 不希望被任何理論或任何作用機制所束縛，締合產生有序的分形結構。在一些實施方案中，不希望被任何理論或任何作用機制所束縛，本文描述的基質 載體組合物在消化系統中可被轉化成尺寸較小但結構類似于原始組合物的顆粒，所述顆粒 被類似于脂肪滴地吸收并且像乳糜微粒一樣經過或不經過肝中的首過代謝而到達血流。在一些實施方案中，不希望被任何理論或任何作用機制所束縛，藥劑和基質載體 之間的非共價鍵的能量可少于每摩爾約IOkcal (諸如，在每摩爾約Ikcal至每摩爾約5kcal 的范圍)。該值高于37°C下熱波動能量(約每摩爾0.615kcal)，這足以用于在胃腸道中維 持或保護藥劑。該能量相對接近于，例如，胰島素和它的受體之間的鍵能。這可提供對于藥 劑的藥物動力學和藥效動力學的可能的控制。在一些實施方案中，基質載體可提供37°C下 在胃(胃蛋白酶和其它酶的酸溶液)和小腸中(胰酶、膽酸鹽、及類似物的中性液)保護藥 劑免于生物降解持續多于2小時。在一些實施方案中，基質載體提供的保護多于4小時、多 于6小時、多于8小時、多于12小時、多于16小時。在一些實施方案中，在被可導致通過非 共價鍵締合的基質復合物分解的表面活性劑處理之后，基質載體可釋放并保存藥劑的活性 (如進一步在實施例7中所顯示)。根據一些實施方案，不希望被任何理論或作用機制所束縛，本文描述的基質載體 組合物可提供藥劑免受外部環境影響的保護。在一些實施方案中，本文描述的基質載體組 合物能夠使藥劑口服遞送。在一些實施方案中，與其它施用途徑和/或其它藥物組合物和 制劑的使用相比，本文描述的基質載體組合物可調節通過口服途徑和/或腸胃外途徑施用 的藥劑的藥物動力學和/或藥效動力學。
在一些實施方案中，分子間締合包含在至少一種生物聚合物、納米微粒和至少一 種油之間的非共價相互作用的網絡，其中另外存在至少一種生物聚合物和納米微粒之間、 和/或在至少一種生物聚合物和至少一種油之間、和/或在至少一種油和納米微粒之間的 一個或多個共價鍵。例如，在一些實施方案中，根據本領域熟練技術人員已知的方法，至少 一些納米微粒且更特別是二氧化硅納米微粒的至少一部分被共價地結合于生物聚合物。在一些實施方案中，生物聚合物和/或納米微粒被分散在至少一種油中。在一些 實施方案中，生物聚合物和/或納米微粒被懸浮在至少一種油中。在一些實施方案中，生物 聚合物和/或納米微粒被包埋在至少一種油內。在一些實施方案中，至少一種油用生物聚 合物和/或納米微粒浸漬。在一些實施方案中，締合的納米微粒和生物聚合物形成被至少 一種油浸漬和包圍的基質。在一些實施方案中，納米微粒和生物聚合物與至少一種油以其 他方式締合。在一些實施方案中，提供了具有藥劑的基質載體藥物組合物，所述基質包含至少 以下的分子間締合1.第一固相，優選具有疏水表面、大小在5nm-1000nm范圍的納米微粒；2.第二固相，優選具有親水部分和疏水部分的生物聚合物；以及3.與基質載體藥物組合物的組分締合的油連續相。根據一些實施方案，基質載體藥物組合物不必是均質的，但是其特征在于其含有 本文指定的成分。根據一些實施方案，基質載體組合物是懸浮液。在一些實施方案中，基質載體組合 物是乳劑。在一些實施方案中，基質載體在水環境中形成一種基于水的乳劑，其中非極性相 是懸浮液。在一些實施方案中，基質載體組合物是凝聚的。在一些實施方案中，至少一種生物聚合物的重量可至少等于納米微粒的重量。在 一些實施方案中，至少一種生物聚合物的重量可高于納米微粒的重量。在一些實施方案中， 至少一種生物聚合物的重量可以是納米微粒的重量的至少兩倍。在一些實施方案中，至少 一種生物聚合物的重量可是納米微粒的重量的五倍。在一些實施方案中，至少一種生物聚 合物的重量可比納米微粒的重量高至少十倍。在一些實施方案中，至少一種生物聚合物的 重量可比納米微粒的重量高至少一百倍。在一些實施方案中，基質載體包含至少一種生物聚合物、二氧化硅納米微粒和至 少一種油的分子間締合。在一些實施方案中，基質載體包含至少一種包含多糖的生物聚合物、納米微粒和 至少一種油的分子間締合。在一些實施方案中，基質載體包含至少一種包含支化多糖的生物聚合物、二氧化 硅納米微粒和至少一種油的分子間締合。在一些實施方案中，基質載體包含至少一種包含支化多糖的生物聚合物、納米微 粒和至少一種油的分子間締合。在一些實施方案中，基質載體組合物不包含具有疏水表面的二氧化硅納米微粒、 多糖和至少一種油。 在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于胰島素的口服施用時，基質載體組合物不包含橄欖油、食用纖維、二氧化硅納米微粒、俄羅斯沙棘油和芝麻油。在一些實施方 案中，當基質載體組合物被用于胰島素的口服施用時，基質載體組合物不包含橄欖油、稻米 多糖(rice polysaccharides)、二氧化硅納米微粒、俄羅斯沙棘油和月見草油。在一些實施 方案中，當基質載體組合物被用于胰島素的口服施用時，基質載體組合物不包含橄欖油、食 用纖維、二氧化硅納米微粒、俄羅斯沙棘油、月見草油和亞麻子油。在一些實施方案中，當基 質載體組合物被用于胰島素的口服施用時，基質載體組合物不包含橄欖油、食用纖維、二氧 化硅納米微粒和芝麻油。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于胰島素的口服施用 時，基質載體組合物不包含橄欖油、俄羅斯沙棘油、芝麻油、支鏈淀粉、甲殼質和二氧化硅納 米微粒。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于胰島素的口服施用時，基質載體組合 物不包含橄欖油、稻米多糖、二氧化硅納米微粒、俄羅斯沙棘油和芝麻油。在一些實施方案 中，當基質載體組合物被用于胰島素的口服施用時，基質載體組合物不包含橄欖油、食用纖 維、俄羅斯沙棘油、二氧化硅納米微粒和芝麻油。在一些實施方案中，當基質載體組合物被 用于胰島素的口服施用時，基質載體組合物不包含橄欖油、稻米多糖、二氧化硅納米微粒、 俄羅斯沙棘油和月見草油。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于胰島素的口服施 用時，基質載體組合物不包含橄欖油、俄羅斯沙棘油、芝麻油、支鏈淀粉、甲殼質和二氧化硅 納米微粒。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于紅細胞生成素的口服施用時，基質 載體組合物不包含橄欖油、稻米多糖、二氧化硅納米微粒、俄羅斯沙棘油和亞麻子油。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于生長激素的口服施用時，基質載體 組合物不包含來自玉米的支鏈淀粉、二氧化硅納米微粒、橄欖油、俄羅斯沙棘油和芝麻油。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于Copaxone的口服施用時，基質載體 組合物不包含霍霍巴油、橄欖油、α-葡聚糖、β-葡聚糖、支鏈淀粉、二氧化硅納米微粒、俄 羅斯沙棘油和芝麻油。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于Copaxone的口服施用時，基質載體 組合物不包含俄羅斯沙棘油、橄欖油、β “葡聚糖、支鏈淀粉、二氧化硅納米微粒和蜂蠟。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于載脂蛋白A-模擬肽的口服施用時， 基質載體組合物不包含俄羅斯沙棘油、橄欖油、β “葡聚糖、甲殼質、支鏈淀粉、二氧化硅納 米微粒和蜂蠟。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于美羅華(Rituxan)的口服施用時， 基質載體組合物不包含俄羅斯沙棘油、橄欖油、甲殼質、支鏈淀粉、二氧化硅納米微粒和蜂 蠟。在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于DNA酶的口服施用時，基質載體組 合物不包含霍霍巴油、俄羅斯沙棘油、稻米多糖、二氧化硅納米微粒、橄欖油和芝麻油。在一 些實施方案中，當基質載體組合物被用于DNA酶的口服施用時，基質載體組合物不包含霍 霍巴油、俄羅斯沙棘油、食用纖維、二氧化硅納米微粒、橄欖油和芝麻油。 在一些實施方案中，當基質載體組合物被用于RNA酶的口服施用時，基質載體組 合物不包含稻米多糖、二氧化硅納米微粒、亞麻子油、俄羅斯沙棘油、橄欖油、芝麻油、L-谷 氨酸、甘氨酸、L-賴氨酸和L-精氨酸。在一些實施方案中，當藥劑是具有治療活性的蛋白或肽時，藥物組合物不包含具有疏水表面的二氧化硅納米微粒、多糖和至少一種油。在一些實施方案中，藥劑不是具有治療活性的蛋白或肽。第一 固相_納米微粒納米微粒一般將具有能夠與至少一種生物聚合物、與油形成分子間締合的表面。 在一些實施方案中，納米微粒具有疏水表面。在一些實施方案中，提及“疏水”表面表示至少 40 %的納米微粒表面是疏水的(例如，至少50 %、50 % -60 %、60 % -70 %、或70 % -100 % )， 而剩余的表面是非疏水的。在一些實施方案中，納米微粒具有改性為疏水的表面，并且在這些實施方案中的 一些中，至少40%的納米微粒表面是疏水的(例如，至少50%、50% -60%,60% -70%或 70%-100%)，而剩余的表面是非疏水的。在一些實施方案中，納米微粒通過用烴覆蓋表面 來改性。在一些實施方案中，這種覆蓋導致納米微粒在其表面上顯示出烴部分。在一些實 施方案中，所述烴部分選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和異戊基。 在一些實施方案中，這種覆蓋導致納米微粒在其表面上顯示出甲基部分。在一些實施方案中，納米微粒是二氧化硅納米微粒，其使用是本領域已知的，如例 如在美國專利第6，322，765號和第6，698，247號中所公開。在一些實施方案中，惰性納米微粒包括二氧化硅納米微粒，其中至少80%的二氧 化硅是疏水二氧化硅。在一些實施方案中，惰性納米微粒包括二氧化硅納米微粒，其中至少 90%的二氧化硅是疏水二氧化硅。在一些實施方案中，惰性納米微粒包括二氧化硅納米微 粒，其中至少95%的二氧化硅是疏水二氧化硅。在一些實施方案中，第一固相的密度可高于1. 2g/cm3。在一些實施方案中，第一固 相的密度可高于1.3g/cm3。在一些實施方案中，第一固相的密度可高于1.4g/cm3。在一些 實施方案中，第一固相的密度可高于1. 5g/cm3。將疏水表面賦予納米微粒的方法是本領域已知的，并且描述在本文中。在一些實 施方案中，例如，當納米微粒包含火成二氧化硅時，納米微粒的表面可被化學地改性以降低 硅烷醇基團的數量。例如，硅烷醇基團可用疏水基團取代以獲得疏水的二氧化硅。疏水基 團可以是例如，通過在六甲基二硅氮烷存在下處理火成二氧化硅得到的三甲基甲硅烷氧 基基團。根據CTFA(1995年第6版)，由此處理的二氧化硅被稱為“甲硅烷基化二氧化硅 (silica silylate) ”。它們例如參考Degussa公司的“Aerosil R812 . ”下及在Cabot公司 的“CAB-OSIL TS-530 . ”出售；例如，通過在聚二甲基硅氧烷或二甲基二氯甲硅烷存在下 處理火成二氧化硅得到的二甲基甲硅烷氧基基團或聚二甲基硅氧烷基團。根據CTFA(1995 年第6版)，由此處理的二氧化硅被稱為“二甲基甲硅烷基化二氧化硅(silica dimethyl silylate)”。它們例如參考 Degussa 公司的“Aerosil R972 · ”、“Aerosil R974 ·，，、及 在 Cabot 公司的 “ CAB-O-SIL TS-610 .”和〃 CAB-O-SIL TS-720 "出售。將疏水表面賦予納米微粒的其它方法是本領域已知的，并且在多種文件中描 述，諸如，例如Chung 等(Hydrophobic modification of silica nanoparticle by using aerosol spray reactor.(通過使用氣溶膠噴霧反應器疏水改性二氧化硅納米 微 粒)。Colloids and Surfaces A:Physicochem. Eng. Aspects 236(2004)73-79)； Fu X，等(Physicochem. Eng. Aspects 179:65,2001) ；Krysztafkiewicz A，等(Colloids Surf. A :Physicochem. Eng. Aspects 173:73，2000) ；Jean J 禾口 Yang S，J(Am. Ceram.Soc. 83(8) 1928, 2000) ；Zhang J 和 Gao L(Ceram. Int. 27 143, 2001)；美國專利申請US 2007/0172426、US 2006/0053971、US 2007/0098990)。 在一些實施方案中，納米微粒實際上不溶于水。在一些實施方案中，“實際上不溶 的”指具有小于100百萬分之一重量/重量(ppm)的溶解度。在一些實施方案中，該術語 指小于200ppm的溶解度。在一些實施方案中，該術語指小于SOppm的溶解度。在一些實施 方案中，該術語指小于60ppm的溶解度。在一些實施方案中，該術語指小于50ppm的溶解 度。在一些實施方案中，該術語指小于40ppm的溶解度。在一些實施方案中，該術語指小于 30ppm的溶解度。在一些實施方案中，該術語指小于20ppm的溶解度。在一些實施方案中， 該術語指小于15ppm的溶解度。在一些實施方案中，該術語指小于IOppm的溶解度。在一些實施方案中，納米微粒是藥理學惰性的。在一些實施方案中，納米微粒包含 公認為安全(GRAS)的物質。在一些實施方案中，納米微粒是無毒的。在一些實施方案中， 納米微粒是不產生畸形的。在一些實施方案中，納米微粒是生物學惰性的。在一些實施方案中，納米微粒包含二氧化硅納米微粒。在一些實施方案中，納米微 粒包含火成二氧化硅納米微粒。“二氧化硅納米微粒”指，例如，選自二氧化硅、硅酸鹽及它們的組合的納米微粒。二氧化硅納米微粒是商業上可獲得的，例如，如99. 99%純的細致研磨的二氧化 硅。本領域熟練技術人員應理解可使用較低級別純度的二氧化硅。在一些實施方案中，納米微粒是單一類型的。在一些實施方案中，納米微粒是多種 類型的。在一些實施方案中，納米微粒是二氧化硅納米微粒和其它類型的納米微粒的混合 物。在一些實施方案中，基本上所有的納米微粒是二氧化硅納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含氧化鋅納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含碳納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含氧化鈦納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含非二氧化硅納米微粒但具有類似于二氧化硅納 米微粒的硬度的納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含選自二氧化硅、氧化鋅、氧化鈦和碳的納米微粒 的混合物。在一些實施方案中，納米微粒包含銀納米微粒和/或復合銀納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含金納米微粒和/或金化合物納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含鉬納米微粒和/或鉬化合物納米微粒。在一些實施方案中，納米微粒包含選自金、鉬和銀及其任何組合或其任何化合物 的納米微粒的混合物。在一些實施方案中，納米微粒的平均直徑是1納米至800納米(nm)。在一些實施 方案中，平均直徑是2nm至400nm。在一些實施方案中，平均直徑是2nm至300nm。在一些 實施方案中，平均直徑是3nm至200nm。在一些實施方案中，平均直徑是4nm至150nm。在 一些實施方案中，平均直徑是4nm至lOOnm。在一些實施方案中，平均直徑是Inm至lOOnm。 在一些實施方案中，平均直徑是5nm至50nm。在一些實施方案中，平均直徑是5nm至40nm。 在一些實施方案中，平均直徑是5nm至30nm。在一些實施方案中，平均直徑是7nm至40nm。 在一些實施方案中，平均直徑是6nm至25nm。在一些實施方案中，平均直徑是IOnm至1 lnm。在一些優選的實施方案中，納米微粒的平均直徑是5nm至600nm。在一些實施方案中，平均直徑是約5nm。在一些實施方案中，平均直徑是約6nm。在 一些實施方案中，平均直徑是約7nm。在一些實施方案中，平均直徑是約8nm。在一些實施 方案中，平均直徑是約9nm。在一些實施方案中，平均直徑是約lOnm。在一些實施方案中， 平均直徑是約12nm。在一些實施方案中，平均直徑是約14nm。在一些實施方案中，平均直 徑是約16nm。在一些實施方案中，平均直徑是約18nm。在一些實施方案中，平均直徑是約 20nm。在一些實施方案中，平均直徑是落在本文公開的范圍內的另一直徑。在一些實施方案中，納米微粒具有落在適合用于本文描述的基質載體組合物的范 圍內的熔點溫度。在一些實施方案中，納米微粒具有大于600°C的熔點溫度(Tm)。在一些 實施方案中，Tm是從600°C至4500°C，例如，在一些實施方案中，Tm是從800°C至4500°C。 在一些實施方案中，Tm是落在本文公開的范圍內的任何Tm。使用已知用于確定金屬或納米 微粒的熔點溫度的技術，可確定Tm。

第二固相_牛物聚合物根據一些實施方案，基質載體的第二相可包含一種或多種生物聚合物。根據一些實施方案，在本發明的方法和組合物中使用的生物聚合物可包括本領域 已知的任何生物聚合物。例如，生物聚合物可包括線型聚合物、支化聚合物、直鏈聚合物、環 狀聚合物及類似聚合物。生物聚合物可以是天然存在的、半合成的或合成的生物聚合物。在 一些實施方案中，生物聚合物可包括單體、二聚體、寡聚體和聚合物。在一些示例的實施方 案中，生物聚合物包括糖類(碳水化合物)。在一些示例的實施方案中，生物聚合物包括多 糖。在一些實施方案中，“第二固相”包含親水和疏水的殘基/基團/區域二者。在一 些實施方案中，親水的殘基和疏水的殘基與“第二固相”和/或納米微粒(“第一固相”)的 藥劑和/或組分的疏水區域和/或親水區域分別地相互作用。在一些實施方案中，可使用一種生物聚合物。在其它的實施方案中，可使用多于一 種生物聚合物。在一些實施方案中，生物聚合物是線型結構。在一些實施方案中，生物聚合 物是環狀結構。在一些實施方案中，生物聚合物是支化結構。在一些實施方案中，“第二固相”具有低于400°C的熔點溫度(Tm)。在一些實施 方案中，Tm低于350°C。在一些實施方案中，Tm低于300°C。在一些實施方案中，Tm低于 250°C。在一些實施方案中，Tm低于200°C。在一些實施方案中，Tm低于150°C。在一些實 施方案中，Tm是從100°C至400°C。在一些實施方案中，Tm是落在本文公開的范圍內的任何 Tm。使用本領域已知的用于分析聚合物的熔點溫度的標準技術可確定Tm。在一些實施方案中，生物聚合物是糖類。在一些實施方案中，該糖類是天然存在的 糖類。在一些實施方案中，該糖類是合成的糖類。在一些實施方案中，生物聚合物包含多糖。諸如多糖的生物聚合物在本領域已知 是口服劑型中的賦形劑，如例如在美國專利6，667，060和美國專利申請2004/0115264所公 開。在一些實施方案中，多糖包含天然存在的多糖。在一些實施方案中，多糖包含合成的多 糖。合成的多糖的非限定性的實例可參見US 6，528，497和Okada M，等.Polymer journal， 15(11) ；821-26(1983)。在一些實施方案中，多糖可以是半合成的。在一些實施方案中，生 物聚合物包含至少一種帶正電荷的多糖。但是，無論多糖是天然存在的、半合成的或合成的，它都是如本文所使用的術語的生物聚合物。 在一些實施方案中，多糖包含支化多糖。該術語對本領域熟練技術人員是非常清 楚的并且能夠指在多糖中的任何數量和結構的支化。在一些實施方案中，多糖包含天然存 在的支化多糖。在一些實施方案中，多糖包含合成的支化多糖。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括直鏈生物聚合物。“直鏈生物聚 合物”指線型生物聚合物或環狀生物聚合物。直鏈生物聚合物的非限定性實例包括，例如， 但不限于葡糖胺基葡聚糖(GAG)或粘多糖，它們是由重復二糖單元、環糊精及類似物組成 的長直鏈多糖。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括選自nutrioshmaltsorb、木糖 醇、甘露醇、稻米多糖、淀粉、糊精、纖維素、甲殼質、α葡聚糖、β葡聚糖、支鏈淀粉、糖原、 脫乙酰殼多糖、葡糖胺基葡聚糖(GAG)、粘多糖及它們的衍生物的碳水化合物。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含多糖的淀粉。淀粉的非限 定性實例是玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、小麥淀粉、purum淀粉、和來自藻類的淀粉。在 一些實施方案中，淀粉是本領域已知的任何其它淀粉。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含糊精的多糖。在另一個實 施方案中，“糊精”指通過淀粉的水解生成的低分子量碳水化合物。在另一個實施方案中，該 術語指以α-(1，6)鍵起始的線型α-(1，4)_連接的D-葡萄糖聚合物或其混合物。糊精是 廣泛地在商業上可獲得的，并且尤其能夠通過用α -淀粉酶消化支化的支鏈淀粉或糖原而 生成。糊精的非限定性實例是具有下述結構的麥芽糖糊精。在另一個實施方案中，糊精是 本領域已知的任何其它糊精。每種可能性代表本發明的一個獨立的實施方案。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含纖維素的多糖。纖維素的 非限定性實例是α-纖維素。在其它的實施方案中，纖維素是本領域已知的任何其它的纖 會佳ο在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含甲殼質的多糖。甲殼質的 非限定性實例具有分子式(C8H13NO5)n。在其它的實施方案中，甲殼質是本領域已知的任何其 它的甲殼質。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含α -葡聚糖的多糖。α -葡 聚糖可以是具有α-1，2_糖苷鍵、α-1，3-糖苷鍵、α_1，4_糖苷鍵和/或α_1，6_糖苷鍵 的葡萄糖的線型聚合物或支化聚合物。例如，諸如來源于植物的α-直鏈淀粉的α-葡聚 糖是具有α-1，4_糖苷鍵的直鏈線型葡萄糖聚合物，且諸如支鏈淀粉的α-葡聚糖來源于 植物并且是在主鏈中具有α-1，4-糖苷鍵且在支化點具有α-1，6-糖苷鍵的支化葡萄糖聚 合物。在其它的實施方案中，α-葡聚糖是本領域已知的任何其它的α-葡聚糖。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括是β-葡聚糖的多糖。“β-葡 聚糖”指包含通過(1 — 3) β -鍵或(1 — 4) β -鍵連接在一起的D-吡喃葡糖基單元的那 些多糖。葡聚糖天然存在于諸如燕麥和大麥的許多谷類谷物中和真菌(蕈)中，并且 建議于臨床研究和動物研究中以增加免疫系統的某些方面。另外，研究揭示蕈多糖也可能 能夠增加樹突細胞功能。在谷類中存在的β-葡聚糖的分子量通常是200kDa至2000kDa。 β-葡聚糖的非限定性實例是從香菇中分離的香菇多糖。在另一個實施方案中，葡聚糖 是本領域已知的任何其它的葡聚糖。每種可能性代表本發明的一個獨立的實施方案。β-葡聚糖的另外的實例是從釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae，Calbiochem產品，參 考默克化學品分類目錄9008-22-4)分離的346210 β-葡聚糖。在一些實施方案中，第二固相的生物聚合物可包括是葡糖胺基葡聚糖(GAG)或粘 多糖的多糖，其是由重復的二糖單元組成的長直鏈多糖。重復單元可包括連接于己糖胺 (含有氮的六碳糖)的己糖(六碳糖)或己糖醛酸。一些GAG鏈可共價連接于蛋白以形成 蛋白聚糖，例外的是獨特地合成的無蛋白核心并且被在細胞表面的酶直接“轉出”至細胞外 空間的GAG透明質烷。實際上使用的葡糖胺基葡聚糖的一些實例包括作為抗凝劑的肝素、 作為身體關節中滑液潤滑劑中的組分的透明質烷、及能夠在結締組織、軟骨和肌腱中發現 的軟骨素。葡糖胺基葡聚糖家族的成員在它們含有的己糖胺單元、己糖單元或己糖醛酸單 元的類型上各異(例如，葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、半乳糖、半乳糖胺、葡糖胺)。它們糖苷鍵 的幾何形狀也可變化。示例性的GAG包括諸如，但不限于以下的GAG =385908透明質酸，鈉 鹽、鏈球菌屬、具有交替的β_1，3-糖苷鍵和β-1，4-糖苷鍵的天然高粘度的粘多糖。結締 組織液中的主要葡糖胺基葡聚糖、凍干粉末(CAS 9067-32-7，Calbiochem)、蕈多糖(藥用 級)諸如，例如蘚類、冬蟲夏草類及類似物。在一些實施方案中，分子間締合的至少一種納米微粒(“第一固相”)和至少一種 生物聚合物(“第二固相”)是微粒物質。在一些實施方案中，“第二固相”可包括包含例如食用纖維的纖維生物聚合物的生 物聚合物。生物聚合物可以是天然地纖維生物聚合物，或通過物理處理和化學處理制得的 纖維生物聚合物。在一些實施方案中，食用纖維包含不溶于水的纖維。在一些實施方案中， 食用纖維包含線型不溶纖維。在一些實施方案中，食用纖維包含水溶性纖維。在一些實施 方案中，食用纖維包含線型可溶性纖維。在一些實施方案中，“第二固相”可包括包含粘多糖(諸如，例如，Aloha Medicinals Inc的取得合 格證明的醫用蕈粘多糖)的生物聚合物。在一些實施方案中，“第二固相”可包括包含結構蛋白的生物聚合物。在一些實施方案中，“第二固相”可包括能夠包含一種或者多種生物聚合物類型的 生物聚合物。在一些實施方案中，生物聚合物包含二種或更多種生物聚合物類型。在一些 實施方案中，生物聚合物包含三種或更多種生物聚合物類型。在一些實施方案中，生物聚合 物包含四種或更多種生物聚合物類型。在一些實施方案中，生物聚合物包含多于四種生物 聚合物類型。在一些實施方案中，“第二固相”可包括包含支化生物聚合物和/或線型生物聚合 物和/或環狀生物聚合物的生物聚合物。在一些實施方案中，“第二固相”包括包含支化碳 水化合物和線型碳水化合物和/或環狀碳水化合物的生物聚合物。在一些實施方案中，“第 二固相”包括包含支化碳水化合物和線型碳水化合物和/或環狀碳水化合物和/或它們的 任何組合的生物聚合物。每種可能性代表本發明的一個獨立的實施方案。在一些實施方案中，“第二固相”可包括包含支化生物聚合物和環狀生物聚合物的 生物聚合物。在一些實施方案中，生物聚合物包含支化多糖和環狀多糖。在一些實施方案 中，環狀多糖包含環糊精。在一些實施方案中，環糊精選自α-環糊精、β-環糊精、Υ-環 糊精及它們的衍生物。這樣的組合的非限定性實例是基于淀粉的多糖，諸如，但不限于支 鏈淀粉、和/或nutriose和/或諸如，例如β -環糊精的環糊精。
在一些實施方案中，“第二固相”的生物聚合物包含支化生物聚合物和高分子量的 結構蛋白。在一些實施方案中，生物聚合物包含支化多糖和高分子量的結構蛋白。

在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含線型生物聚合物和環狀生物聚合 物。在一些實施方案中，生物聚合物包含線型多糖和環狀多糖。在一些實施方案中，線型多 糖選自纖維、甲殼質、葡聚糖和纖維素。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、環狀生物聚合 物和線型生物聚合物。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、環狀多糖 和線型多糖。在一些實施方案中，環狀多糖包含環糊精。在一些實施方案中，線型多糖選自 甲殼質、葡聚糖、纖維、maltsorb和纖維素。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、環狀生物聚合 物和結構蛋白。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、環狀多糖和結 構蛋白。在一些實施方案中，支化多糖包含支鏈淀粉。在一些實施方案中，環狀多糖是例如 α-環糊精的環糊精。在一些實施方案中，結構蛋白選自黑色素和角蛋白，其中在一些實施 方案中，角蛋白是中性-堿性(角蛋白1-8)形式，或酸性(角蛋白9-20)形式。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、結構蛋白和不 溶性纖維。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、結構蛋白和不溶性纖 維。在一些實施方案中，支化多糖是支鏈淀粉。在一些實施方案中，結構蛋白是角蛋白。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、線型生物聚合 物和不溶性纖維。在一些實施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、線型多糖和不 溶性纖維。在一些實施方案中，支化多糖是支鏈淀粉。在一些實施方案中，線型多糖是甲殼 質。在一些實施方案中，并且不希望被理論或機制所束縛，選擇的“第二固相”生物聚 合物(或生物聚合物的任何組合)的使用可向基質載體組合物提供生物聚合物的內在性質 決定的附加值。例如，生物聚合物可被用于將基質載體組合物靶向至靶區域和/或允許基 質載體進入所需位置。例如，已知穿過血腦屏障(BBB)的甘露醇可被用于基質組合物，以協 助載體穿過該屏障。例如，生物聚合物可具有可增強或提高載體中試劑的有益活性的內在 有益活性。例如，諸如香菇多糖的β葡聚糖已知對免疫系統具有有益影響。根據一些實施方案，“第二固相”生物聚合物可以是結構蛋白。如本文所使用的， “結構蛋白”指可能是生物聚合物的蛋白，并包含其賦予微粒物質的結構。在一些實施方案 中，該術語指可能是生物聚合物的蛋白，其將結構在體內賦予給細胞、細胞膜或細胞外膜。 在一些實施方案中，結構蛋白缺少治療活性、藥理學活性、藥學活性和/或生物學活性，而 在其它的實施方案中，結構蛋白具有額外的治療活性。在其中結構蛋白具有治療活性的實 施方案中，在一些實施方案中，藥劑不同于結構蛋白。在一些實施方案中，結構蛋白包含親水殘基和疏水殘基二者。在一些實施方案中， 這些殘基分別地與藥劑和/或“第二固相”生物聚合物和/或“第一固相”納米微粒的疏水 區域和/或親水區域相互作用。在一些實施方案中，結構蛋白包含高分子量(MW)的結構蛋白。在一些實施方案 中，結構蛋白的平均麗是至少100千道爾頓(kDa)。在一些實施方案中，平均麗是至少 150kDa。在一些實施方案中，平均MW是至少200kDa。在一些實施方案中，平均MW是至少300kDa。在一些實施方案中，平均MW是至少400kDa。在一些實施方案中，平均MW是至少 500kDa。在一些實施方案中，平均MW是至少600kDa。在一些實施方案中，平均MW是至少 800kDa。在一些實施方案中，平均MW是至少lOOOkDa。在一些實施方案中，平均MW是從 IOOkDa至lOOOkDa。在一些實施方案中，平均MW是從150kDa至lOOOkDa。在一些實施方案 中，平均MW是從200kDa至lOOOkDa。在一些實施方案中，平均MW是從IOOkDa至800kDa。 在一些實施方案中，平均MW是從IOOkDa至600kDa。在一些實施方案中，結 構蛋白具有低于400°C的Tm。使用本領域已知的分析蛋白 的熔解溫度的標準技術可確定Tm。在一些實施方案中，結構蛋白包含纖維蛋白。在一些實施方案中，結構蛋白包含硬 蛋白。在一些實施方案中，結構蛋白選自彈性蛋白、膠原蛋白、角蛋白和纖維蛋白原。在一 些實施方案中，結構蛋白是本領域已知的任何其它纖維蛋白或硬蛋白。在一些實施方案中，結構蛋白包含彈性蛋白。彈性蛋白的非限定性實例描述于例 如GenBank登錄號NP_031951、NP_786966和AAC98394中。在一些實施方案中，彈性蛋白是 本領域已知的任何其它彈性蛋白。在一些實施方案中，結構蛋白包含膠原蛋白。膠原蛋白的非限定性實例包括由 基因符號 C0L3A1、C0L14A1、COLl 1A2、C0L5A2、COLl IAl、C0L5A1、C0L4A6、C0L4A5、C0L4A4、 C0L4A3、C0L4A2、COL1A2、C0L5A3、C0L18A1、C0L12A1、C0L19A1、C0L24A1、C0L4A1 和 C0L2A1 編碼的膠原蛋白。在一些實施方案中，膠原蛋白是本領域已知的任何其它膠原蛋白。在一些實施方案中，結構蛋白包含角蛋白。角蛋白的非限定性實例包括角蛋白18、 角蛋白14、角蛋白3和角蛋白86 (GenBank登錄號分別是P05783、P02533、P12035、043790)。 在一些實施方案中，角蛋白是本領域已知的任何其它角蛋白。在一些實施方案中，結構蛋白包含纖維蛋白原。纖維蛋白原是包含三對多肽(兩 條α鏈、兩條β鏈、兩條Y鏈)的糖蛋白。纖維蛋白原α鏈、β鏈和Y鏈的非限定性 實例特別地描述在GenBank登錄號Ρ02671、Ρ02675和Ρ02679中。在一些實施方案中，纖維 蛋白原是本領域已知的任何其它纖維蛋白原。廸油可包含一種或者多種類型的油。在一些實施方案中，油包含多種油。在一些實 施方案中，本文描述的基質載體組合物包含三種或更多種油。在一些實施方案中，本文描述 的基質載體組合物包含四種或更多種油。在一些實施方案中，本文描述的基質載體組合物 包含多于四種油。在一些實施方案中，至少一種油是液體。在一些實施方案中，至少一種油選自固態 油和液態油。在一些實施方案中，至少一種油選自固態油。根據一些實施方案，該組分具有至少5°C的熔解溫度(Tm)。在一些實施方案中，油 包含具有相對高的熔點溫度的組分。在一些實施方案中，高Tm組分在室溫下是液體。在 一些實施方案中，油是高Tm組分。在一些實施方案中，除另一種油外，還包含高-Tm組分。 高-Tm油的非限定性實例是霍霍巴油。在一些實施方案中，高Tm油是本領域已知的任何其 它高熔解溫度的油。在一些實施方案中，高Tm油被用作主要的油。使用本領域已知的分析 蛋白的熔解溫度的標準技術可確定Tm。在一些實施方案中，油包含至少一種液體。在一些實施方案中，油包含至少一種天然存在的液體。在一些實施方案中，油包含一種或多種天然存在的油。在一些實施方案中，油包含 天然的植物油的混合物。在一些實施方案中，油包含選自天然的植物油及其合成的類似物 的一種或多種油。在一些實施方案中，主要的非極性油可包括極性的級分/部分/區域。在一些實施方案中，油包含芝麻油。在一些實施方案中，油包含橄欖油。在一些實 施方案中，油包含亞麻子油。在一些實施方案中，油包含月見草油。在一些實施方案中，油包含沙棘油。在一些實施方案中，油選自芝麻油、橄欖油、亞 麻子油、棕櫚油、霍霍巴油、硅油和沙棘油。在一些實施方案中，油選自向日葵油、玉米油、大 豆油、霍霍巴油、髓油、葡萄籽油、榛子油、杏仁油、澳洲堅果油、棕櫚油、杏仁油、蓖麻油及類 似物或它們的組合。在一些實施方案中，油可以是動物來源的，諸如，例如，羊毛脂。在一些實施方案中，油包含合成的油，例如具有提供最佳粘度的分子量的硅油。在一些實施方案中，油包含至少一種天然存在的油和至少一種合成的油。在一些實施方案中，油包含提供最佳粘度的比的不飽和油和飽和油。 在一些實施方案中，油包含脂肪醇。在一些實施方案中，油包含2_辛基月桂醇。在 一些實施方案中，油選自脂肪酸酯和聚苯基硅氧烷。在一些實施方案中，油選自苯基三甲基 硅氧烷、二苯基二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷。在一些實施方案中，油組分包含當被受試者攝入時能夠刺激膽汁鹽或膽汁酸分泌 的組分。在一些實施方案中，刺激膽汁的組分是油。在一些實施方案中，組分包含橄欖油或 其提取物。在一些實施方案中，組分是本領域已知的刺激膽汁鹽/膽汁酸的任何其它脂溶 性物質。在一些實施方案中，油是刺激膽汁鹽/膽汁酸的物質。在一些實施方案中，刺激膽 汁鹽/膽汁酸的物質是從油中分離的物質。在一些實施方案中，油可含有至少一種抗氧化劑。例如，沙棘(俄羅斯沙棘)油含 有胡蘿卜素。在一些實施方案中，可使用在至少一種抗氧化劑中富集的任何其它的油。 在一些實施方案中，可使用在至少一種維生素中富集的任何其它的油。非限定性的實例是 維生素Α、維生素Ε、β-胡蘿卜素、維生素D或它們的任何組合。在一些實施方案中，油可以是本領域已知的另一適合的油。在一些實施方案中，基質載體組合物包含額外的油組分。額外的油組分可包含額 外的油或油的混合物。在一些實施方案中，額外的油組分的油是橄欖油。在一些實施方案 中，油是本領域已知的另外的適合的油。在一些實施方案中，額外的油組分還包含抗氧化劑。 在一些實施方案中，額外的油或油的混合物可具有比第一次添加的油或油的混合 物更高的粘度。在一些實施方案中，基質載體組合物還包含除上文描述的額外的油組分外的第三 種油或油的混合物。在一些實施方案中，第三種油組分包含抗氧化劑。在一些實施方案中，第三種油組分包含芝麻油。在一些實施方案中，第三種油組分 是本領域已知的另一適合的油。在一些實施方案中，第三種油、油或油的混合物可具有比額外的油或油的混合物更高的粘度。第三種油的非限定性 實例是棕櫚油。在一些實施方案中，至少一種油包含至少一種蠟。在一些實施方案中，蠟是具有下 述性質的物質(a)正常溫度下的可塑性(延展性)；(b)具有高于約45°C (113 T )的熔 點；(c)當熔化時相對于典型塑料的低粘度；(d)不溶于水中，以及(e)疏水性。在一些實施 方案中，蠟是天然的蠟，例如蜂蠟、來源于植物物質的蠟或通過脂肪酸和長鏈醇的酯化制備 的合成的蠟。其它適合的蠟包括諸如固體石蠟的石油蠟。基質載體組合物的使用本文描述的基質載體組合物可如下文所述的與一種或多種藥劑組合以生成適合 于施用的藥物組合物/藥物遞送系統。施用可包括任何類型的施用，諸如，例如，口服施用、 腸胃外施用、局部施用及類似施用。在一些實施方案中，與藥劑單獨地口服施用相比，本文描述的藥物組合物的口服 施用產生了提高的藥劑的效價。在一些實施方案中，與藥劑的非口服施用相比，本文描述的 藥物組合物的口服施用引起至少相當的(如果不是提高的)藥劑的效價。在一些實施方案 中，本文描述的藥物組合物的口服施用通過，例如與藥物單獨地口服施用時相比，延長藥劑 在血液中的壽命、增強藥劑的靶向能力和/或降低藥劑的副作用提供效價的增加。在一些實施方案中，當作為本文描述的藥物組合物的一部分口服施用時，藥劑的 相對效價比單獨地口服施用時藥劑的相對效價至少高20% ；可選地至少高50% ；可選地至 少高2倍；可選地至少高3倍；可選地至少高4倍；可選地至少高5倍；可選地至少高10倍； 可選地高多于10倍。在一些實施方案中，與單獨口服施用時藥劑的ADME特征相比，當作為本文描述的 藥物組合物的一部分口服施用時藥劑的ADME特征被改變。在一些實施方案中，與藥劑單獨地口服施用相比，本文描述的藥物組合物的口服 施用產生提高的藥劑的口服生物利用度。在一些實施方案中，當作為本文描述的藥物組合 物的一部分施用時，藥劑的相對口服生物利用度比單獨地口服施用時藥劑的相對口服生物 利用度至少高10% ；可選地至少高20% ；可選地至少高50% ；可選地至少高60% ；可選地 至少高70% ；可選地至少高80%。在一些實施方案中，當作為本文描述的藥物組合物的一 部分施用時，藥劑的相對口服生物利用度比當單獨地口服施用時藥劑的相對口服生物利用 度至少高二倍；可選地至少高三倍；可選地至少高四倍；可選地至少高五倍；可選地至少高 十倍；可選地高多于十倍。在一些實施方案中，與活性組分的單獨地口服施用相比，本文描述的藥物組合物 的口服施用可產生增強的藥劑的靶向和/或特異性。在一些實施方案中，這樣的靶向和特 異性可通過使用本文所討論的作為本文描述的藥物組合物的一部分的一種或多種增強劑 來進一步增強。在一些實施方案中，與用單獨地口服施用相比，本文描述的藥物組合物的口服施 用引起藥劑在血漿或淋巴循環中半衰期的增加。應理解，通過使用本文描述的藥物組合物 增加藥劑的半衰期的能力可獨立于藥劑的口服生物利用度。本文描述的藥物組合物，當口 服施用時，可被用于增加較差及高口服生物利用度的藥物的半衰期。在一些實施方案中，在 本文描述的藥物組合物中的藥劑的半衰期，當被口服施用時，比單獨地口服施用時藥劑的 半衰期是至少高10% ；可選地至少高20% ；可選地至少高30% ；可選地至少高40% ；可選地至少高50% ；可選地至少高60% ；可選地至少高70% ；可選地至少高80% ；可選地至少 高90% ；可選地至少高2倍；可選地至少高3倍。 在一些實施方案中，與藥劑的通過注射或吸入來施用相比，本文描述的藥物組合 物的口服施用可產生藥劑在血液循環和淋巴循環中的更可控的壽命。在一些實施方案中，與從相同藥劑的注射制劑或吸入制劑中發現的初始濃度峰相 比，本文描述的藥物組合物的口服施用可不引起施用時的高的初始濃度峰。這樣的高濃度 可導致諸如免疫反應和感染過程的類似于血腫的副作用。在一些實施方案中，與活性成分單獨地口服施用相比，本文描述的藥物組合物的 口服施用可引起血液中的活性試劑更緩慢的釋放曲線。在一些實施方案中，與藥劑單獨地口服施用相比，本文描述的藥物組合物的口服 施用可引起降低的副作用或變態反應，即使當以較高數量級的日劑量口服施用時。這樣 的降低可呈現在報告副作用或變態反應的患者的數量上，或在副作用或變態反應的嚴重性 上。在一些實施方案中，本文描述的藥物組合物口服施用可產生治療單獨地口服施用 時相同藥劑不能治療的疾病和病癥的能力。在一些實施方案中，本文描述的藥物組合物口 服施用可引起比當藥劑以除口服施用外的方式，諸如通過靜脈內施用或吸入施用單獨地施 用時增強的治療疾病或病癥的能力。一些實施方案中，與當單獨地口服施用時或當以除口服之外的方式單獨地施用時 實現某一效應需要的藥劑的劑量(量)相比，本文描述的藥物組合物的口服施用可產生使 用較低的劑量(量)的藥劑以實現相同效應。在一些實施方案中，與當單獨地口服施用時或當單獨地由腸胃外途徑施用時藥劑 的生物分布相比，本文描述的藥物組合物口服施用可引起不同的生物分布(即，在不同組 織和器官中的分布)。提供了包含至少一種藥劑、至少一種生物聚合物、納米微粒和至少一種油的分子 間締合的藥物組合物。在一些實施方案中，藥物組合物是無水的。在一些實施方案中，組合物優選地不存 在水和表面活性劑。在一些實施方案中，使用本領域已知的常規方法，將藥物組合物配制成適合用于 口服遞送的形式。在一些實施方案中，形式選自膠囊(包括軟凝膠膠囊、硬明膠膠囊)、片 劑(包括包衣片劑、壓制片)、液體形式(包括溶液和懸浮液)、凝膠形式、由凝膠或硬質相 包覆的液體形式、糊、及類似物、或它們的任何組合。在一些實施方案中，藥物組合物可被配 制成浸漬至生物相容的可溶的多孔營養物質(如瓊脂、果凍、玉米片(cornflex)等)中或 浸漬至任何可生物相容的水基凝膠中的小滴或微滴的形式。在一些實施方案中，可使用本文描述的藥物組合物的腸胃外施用。腸胃外施用可 被用于患有任何胃腸問題、吞咽困難的患者，或按照患者的偏好或醫囑使用。與無本發明的 基質載體的藥劑的腸胃外施用相比，具有本文描述的藥物組合物的藥劑的腸胃外使用可引 起不同的藥效動力學特征和/或藥物動力學特征。MM在一些實施方案中，本文描述的基質載體組合物可與一種或多種藥劑相組合。在一些實施方案中，一種或多種藥劑可表現出與基質載體組合物、或其一種或多種組分的非 共價相互作用。在一些實施方案中，一種或多種藥劑共價地鍵合于基質載體組合物的一種 或多種組分。在一些實施方案中，藥劑包含具有差的口服生物利用度的一種或多種化合物。在 一些實施方案中，藥劑在胃腸道或腸中吸收差或完全不吸收。在一些實施方案中，藥劑具有 差的水溶性和/或緩慢的溶解速率。在一些實施方案中，藥劑是在血漿中具有短的半衰期(t'/2 )的藥物劑。在一些實施 方案中，藥劑是血漿半衰期短于10小時的藥物；可選地血漿半衰期短于8小時的藥物；可 選地血漿半衰期短于六小時的藥物；可選地血漿半衰期短于四小時的藥物；可選地血漿半 衰期短于三小時的藥物；可選地血漿半衰期短于二小時的藥物。在一些實施方案中，一種或多種藥劑水溶性差，并且是以結晶狀態、半結晶狀態、 無定形狀態、或這樣的狀態的組合。在一些實施方案中，藥劑是支化結構。在一些實施方案中，藥劑是基本上疏水的。在一些實施方案中，藥劑是基本上親水的。在一些實施方案中，一種或多種藥劑是水溶性的。 在一些實施方案中，藥物組合物包含多于一種藥劑。在一些實施方案中，藥劑可包括營養劑或營養劑的組合。術語“藥用藥物”期望包 括具有藥理學活性和/或藥學活性和/或生物學活性的物質。額外組分根據一些實施方案，基質載體組合物還可包括可被用于提高通過基質載體組合物 的使用實現的效應并且提供附加值給基質的一種或多種額外組分。在其中一種或多種額外 組分是增強劑的實施方案中，如下文所討論的，所述增強劑可與基質載體組合物締合。例 如，額外組分可具有結構效應、有益的治療效應(可協同于基質的活性試劑)、靶向效應，提 供組合物的藥物代謝動力學的更好控制等等，或它們的任何組合。額外組分可包括任何類 型的天然存在的分子、合成的分子或其組合。例如，多種氨基酸(諸如，例如，但不限于精氨 酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及類似物)可被用于組合物中作為靶向增強劑。例如，可使用 從天然來源中分離的分子，以將附加治療值提供給基質中的活性試劑。例如，額外的組分可 包括多種天然來源的提取物。天然來源可包括例如蕈(諸如，例如醫用蕈、冬蟲夏草蕈)、 植物、動物及類似物。從蕈中分離的示例性的分子可包括如下的組分，但不限于多糖，諸 如，例如刺激免疫系統的先天分支的β-葡聚糖。β-葡聚糖已經顯示具有刺激巨噬細胞、 NK細胞、T細胞、和免疫系統細胞因子產生的能力；抗氧化劑，諸如，例如但不限于抗壞血 酸、生育酚、酚類化合物和類胡蘿卜素；α-葡糖苷酶抑制劑，其具有對血糖水平的有益效 應；抗膽固醇化合物，諸如，例如香茹嘌呤、洛伐他汀及類似物；具有抗激素活性的分子；維 生素D2 ；具有抗病毒、抗細菌和/或抗真菌性質的分子；具有抗癌效應的分子，諸如，例如從 灰樹花蕈(maitake mushroom)中分離的多糖化合物。從植物中分離的分子可包括這樣的 分子如，但不限于特征為每個分子存在多于一個酚單元或結構單元的多酚。多酚一般被劃 分為可水解的丹寧(葡萄糖和其它糖的沒食子酸酯)及諸如木質素、黃酮類和縮合丹寧的 苯丙素(phenylpropanoid)，并且可具有抗氧化活性。在一些實施方案中，額外的組分可包括分離的分子、分離的級分或冬蟲夏草屬(cordiceps)分子的提取物。在一些實施方案中， 額外的組分可包括任何類型的胰高血糖素樣肽(GLP)，諸如GLP-l、GLP-2或它們的類似物。 胰高血糖素樣肽來源于高血糖素原基因的轉錄產物。體內GLP的主要來源是分泌作為腸激 素的GLP的腸L細胞。L細胞分泌GLP-I依賴于小腸腔中營養素的存在。GLP的生理學作 用包括以葡萄糖依賴性方式增加胰島素從胰腺分泌；降低胰高血糖素從胰腺的分泌；增 加β細胞量和胰島素基因的表達； 抑制胃中酸分泌和胃排空；降低食物攝入；促進胰島素 敏感性。在一些實施方案中，并且不希望被機制或理論所束縛，基質中的GLP通過穩定基質 的結構提供結構效應。另外，GLP通過提供控制血糖水平的額外方法、及通過預防潰瘍而提 供額外的有益效應(例如，當被用于包含胰島素作為蛋白試劑的基質載體組合物中時)。而 且，基質載體組合物中GLP的使用可有助于靶向基質載體。在一些實施方案中，基質載體組合物和/或藥物組合物還包含至少一種抗氧化 齊U。在一些實施方案中，至少一種抗氧化劑可包括，但不限于維生素Ε、超氧化物歧化酶 (SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、N-乙酰半胱氨酸、維生素Α、維生素D、維生素C、 ω-3和β-胡蘿卜素。在一些實施方案中，基本上無水的基質載體藥物組合物可包括具有親水性質的分 子和/或顆粒。非限定性的實例是親水的二氧化硅、水溶性維生素及類似物。在一些實施方案中，基質載體組合物和/或藥物組合物還包含至少一種醫藥級的 表面活性劑。表面活性劑是本領域已知的，特別地描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients (藥物賦形劑手冊)(Raymond C Rowe，Paul J Sheskey 和 Sian C Owen 主 編，版權Pharmaceutical PreSS，2005)。在一些實施方案中，至少一種表面活性劑是本領 域已知的任何其它的表面活性劑。乳化劑(emulsifier)和乳化劑(emulgator)，各自是 表面活性劑的實例，這是本領域已知的，并且特別描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients (藥物賦形劑手冊)(同上)。乳化劑和乳化劑的非限定性實例是eumulgin、 Eumulgin Bl PH、Eumulgin B2 PH、氧化菌麻油十六醇十醇(cetostearyl alcohol)禾口 十六醇。在一些實施方案中，乳化劑(emulsifier)和乳化劑(emulgator)是本領域已知的 任何其它的乳化劑(emulsifier)和乳化劑(emulgator)。在一些實施方案中，基質載體組合物和/或藥物組合物還包含至少一種醫藥級 的穩定劑。穩定劑是本領域已知的，并且特別地被描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients (藥物賦形劑手冊)(同上)。在一些實施方案中，至少一種穩定劑是本領域已 知的任何其它穩定劑。根據一些實施方案，基質載體組合物和/或藥物組合物還可包含增強劑和/或靶 向組分。術語“增強劑”指直接地或不直接地增強藥劑的生物效價和/或藥理學效價的任 何物質。增強劑的非限定性實例包括，但不限于ω-3、β-胡蘿卜素、生物類黃酮、生物素、 抗氧化劑、氨基酸、S0D、過氧化氫酶、微量元素的鹽，及類似物或它們的任何組合。例如，諸 如香菇多糖的β葡聚糖已知對免疫系統具有有益的效應，并可被用作增強劑。術語“靶向組分”-指能夠提高藥劑向期望的空間位置靶向和/或生物分布的任 何物質。靶向組分可包括可用于靶向藥劑至期望空間位置的本領域已知的任何靶向劑。例 如，靶向組分可包括這樣的組分如，但不限于特異性抗體；特異性多糖；帶正電荷和/或帶負電荷的氨基酸和/或多糖；對腫瘤細胞膜和/或細胞器上的特異性受體具有增加的親和 力的小分子；短肽；拮抗物受體，及類似物或它們的任何組合。在一些實施方案中，靶向增 強劑選自帶正電荷的氨基酸，諸如賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在一些實施 方案中，增強劑是糖醇。在一些實施方案中，靶向組分選自甘露醇和木糖醇。靶向劑的非限 定性實例包括，但不限于甘露醇(可提高血腦屏障穿透)、氨基酸、抗體及類似物或它們的 任何組合。在一些實施方案中，金屬、金屬蛋白、電解質或它們的任何組合，可被用作靶向增 強劑，以基于期望的空間位置的局部環境輔助靶向藥劑至該期望的空間位置。根據靶向增 強劑的性質和期望的作用，可在制備的不同步驟中添加靶向增強劑。局部環境可包括這樣 的參數如，但不限于局部酸度、局部溫度、藥劑的局部濃度、膜電位的分布或它們的任何組合。在一些實施方案中，增強劑選自生物類黃酮、熱休克蛋白、微量元素及類似物。根據一些實施方案，藥物組合物可包括具有一種或多種增強劑和/或靶向組分或 它們的任何組合的多于一種的藥劑。每種可能性代表本發明的一個獨立的實施方案。在一些實施方案中，基質載體組合物和/或藥物組合物還可包含藥劑的治療活性 的至少一種增強劑。在一些實施方案中，基質載體組合物和/或藥物組合物還包含至少一 種輔因子。在一些實施方案中，如本領域技術人員所理解的，增強劑可表現出治療活性。艮口， 在一些實施方案中，增強劑可發揮雙重功能，即自身作為藥劑和作為增強其他的藥劑的活 性的藥劑。在一些實施方案中，基質載體組合物和/或藥物組合物還可包含選自精氨酸、賴 氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和組氨酸的至少一種氨基酸。在一些實施方案中，精氨酸、賴氨酸、 天冬氨酸、谷氨酸和組氨酸的類似物及修飾形式也分別被包括在術語“精氨酸”、“賴氨酸”、 “天冬氨酸”、“谷氨酸”和“組氨酸”中。在一些實施方案中，至少一種氨基酸促進藥劑與靶 細胞的相互作用。在一些實施方案中，至少一種賦形劑提供給藥物組合物所需的味道。在一些實施 方案中，至少一種賦形劑影響藥物的稠度、及最終劑型，諸如凝膠膠囊、硬明膠膠囊、片劑或 軟凝膠。賦形劑的非限定性實例包括消泡劑(二甲硅油、西甲硅油)；抗微生物防腐劑(苯扎氯銨、芐索氯銨、尼泊金丁酯、氯化十六烷基吡啶鐺、三氯 叔丁醇、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、酚、苯乙醇、 乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲 酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、百里酚)；螯合劑(依地酸二鈉、乙二胺四乙酸和鹽、依地酸)；涂層劑(羧甲基-纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明 膠、藥用釉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯 酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕 櫚蠟、微晶蠟、玉米蛋白)；
著色劑(焦糖、紅氧化鐵、黃氧化鐵、黑氧化鐵或混合物)；絡合劑(乙二胺四乙酸和鹽(EDTA)、依地酸、龍膽酸乙醇胺(gentisic acid ethanolmaide)、硫酸羥喹啉)；干燥劑(氯化鈣、硫酸鈣、二氧化硅)；

乳化劑和/或增溶劑(金合歡膠、膽固醇、二乙醇胺(佐劑)、單硬脂酸甘油酯、羊 毛脂醇、卵磷脂、甘油一酯、甘油二酯、單乙醇胺(佐劑)、油酸(佐劑)、油醇(穩定劑)、泊 洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯10 油醚、聚氧乙烯20十六烷基十八烷基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯 40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、 硬脂酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、 失水山梨糖醇單硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化劑)；調味劑和香料(茴香腦、安息香醛、乙基香蘭素、薄荷醇、水楊酸甲酯、谷氨酸一 鈉、橙花油、薄荷、薄荷油、薄荷醑、玫瑰油、濃玫瑰水、百里酚、妥盧香脂酊、香草、香草酊、香 蘭素)；濕潤劑(甘油、己二醇、丙二醇、山梨醇)；聚合物(例如，醋酸纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、丙烯酸類聚合物和共聚 物)；懸浮劑和/或增黏劑(金合歡膠、瓊脂、海藻酸、單硬脂酸鋁、膨潤土、精制膨潤土、 膨潤土漿、卡波姆934p、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、角叉菜膠、 微晶和羧甲基纖維素鈉纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、果膠、聚環氧己烷、聚乙烯醇、聚維酮、藻酸丙二醇酯、 二氧化硅、膠態二氧化硅、藻酸鈉、黃蓍膠、黃原酸膠)；甜味劑(天冬甜素、葡萄糖結合劑、右旋糖、賦形劑右旋糖、果糖、甘露醇、糖精、糖 精鈣、糖精鈉、山梨醇、山梨醇溶液、蔗糖、可壓縮糖、糖果劑的糖、糖漿)；或任何它們的組
I=I O期望這個列表不是排它性的，而僅僅是在本文描述的口服藥物組合物中可使用的 賦形劑分類及賦形劑種類的代表。制造基質載體組合物的方法根據一些實施方案，提供了制造本文描述的基質載體組合物的方法。在一些實施 方案中，期望說明本公開內容但不限定該公開內容的范圍的方法，包括下述步驟中的至少
一些1.通過額外的碾磨、真空處理、化學或超聲清洗或還原活化基質載體的第二固相 的表面。2.將生物聚合物與液態油在真空下或在惰性氣氛中混合。3.將納米微粒加入至油中及可選的真空處理以從納米微粒表面移除空氣。4.根據藥劑的物理性質(諸如，疏水性)，將藥劑加入至純油、具有疏水納米微粒 的油、或有或沒有二氧化硅的具有生物聚合物的油中。5.系統的混合和均質化可考慮藥劑對機械應力的敏感性。這個過程可在具有受控 的溫度、速率和時間的惰性氣氛下進行。均質化可降低粘度并促進包裝。
基質載體組合物的“熟化”可通過具有或沒有惰性氣氛下在受控的溫度下(例如， 在約1°C -37°c的范圍中)持續1-72小時來實現。根據一些實施方案，制造步驟的順序可依賴于使用的具體設備和藥劑的性質并且 可相應地被改變。在其它的實施方案中，期望說明本公開內容但不限定該公開內容的范圍的方法包 括在至少一種油、納米微粒和至少一 種生物聚合物中混合，由此形成至少一種生物 聚合物、納米微粒和至少一種油的分子間締合。在一些實施方案中，期望說明本公開內容但不限定該公開內容的范圍的制造基質 載體組合物的方法，包括a)將納米微粒與至少一種生物聚合物組合；并且b)將組合物混合到至少一種油中，由此形成至少一種生物聚合物、納米微粒和至少一種油的分子間締合。在一些實施方案中，混合可包括干式混合。在包括干式混合的實施方案中，將納米 微粒與至少一種生物聚合物組合還包括確認組合物被適當地均質化的步驟。在一些實施方 案中，利用下述三個測試中的任一個，如果在這三個測試的任一個中獲得陽性結果，即使其 它測試中的一個或多個可不產生陽性結果，也足以確定適當的均質化(a)混合物呈現出 均勻；(b)混合物的體積比兩種組分的體積的和小；以及(c)混合物當被放置在靜止水體的 表面時不下沉。如果組合物沒有滿足這三個標準的任一個，那么，在一些實施方案中，該方 法還包括添加額外的納米微粒或疏水劑至混合物中。重復這些步驟，直到組合物滿足上述 標準的至少一個。在一些實施方案中，期望說明本公開內容但不限定該公開內容的范圍的制造基質 載體組合物的方法包括以下步驟a)將納米微粒、至少一種生物聚合物和至少一種結構蛋白合并；以及b)將組合物混合到至少一種油中，由此形成至少一種生物聚合物、納米微粒、至少一種結構蛋白和至少一種油的分 子間締合。還提供了制造本文描述的藥物組合物的方法。在一些實施方案中，制造藥物組合物的方法包括以下步驟(a)提供基質載體組合物；(b)將至少一種藥劑與至少一種油混合；并且(c)將基質載體組合物與藥劑和至少一種油的混合物合并。在一些實施方案中，制造藥物組合物的方法包括以下步驟(a)將納米微粒與至少一種生物聚合物混合。(b)將至少一種藥劑與至少一種油混合；并且(c)將納米微粒和至少一種生物聚合物的混合物與藥劑和至少一種油的混合物合并。在一些實施方案中，制造藥物組合物的方法包括以下步驟(a)將至少一種生物聚合物與至少一種油混合；
(b)將納米微粒與至少一種油混合；(C)將納米微粒和至少一種生物聚合物的混合物與藥劑和至少一種油的混合物合并。在一些實施方案中，制造本文描述的藥物組合物的方法還包括將藥物組合物配制成適合用于口服遞送的形式。混合的順序和各個組分的添加順序能夠被改進以滿足任何特定的需求，這是本領 域技術人員知道的。在一些實施方案中，惰性氣體，諸如，例如N2或CO2,可被用于制造過程，以預防在 制造過程期間至少一種油(或一種或多種其他組分)的氧化。制造過程可在具有內部葉輪 的密閉反應器中實行。在這個反應器中，可供應N2和/或C02。在一些實施方案中，使用高剪切混合器。在一些實施方案中，使用適合用于從納米 微粒和至少一種生物聚 合物生成如上文所定義的均勻制劑的其它工具。在一些實施方案中，該方法還包括使用氣升技術(airlift technology)或沸騰層 技術(boiling layer technology)將基質載體組合物懸浮于至少一種油中，直到取得如上 文所定義的固相的均勻分散。用于制備懸浮液的油可與用于制備基質載體組合物的至少一 種油相同或不同。氣升技術包括將氣泡加入至液體組合物中。氣泡流有效地混合液體和/或懸浮 液，并可有利于顆粒的相互作用和/或吸附。特別是，氣泡表面吸附不同的顆粒并在氣泡破 碎期間產生沖擊波。這種氣體的“沸騰層”在液體表面之上的升高的氣流中形成飛的微滴 和/或顆粒。微滴可通過具有或沒有超聲傳感器的灑水器產生。由于碰撞頻率和碰撞能量 增加，沸騰層提高了顆粒和液(油)滴之間的相互作用。在一些實施方案中，生物聚合物在使用之前可經受干燥碾磨/研磨。在一些實施 方案中，減小生物聚合物的顆粒大小(例如，為了提高均勻性)至例如，小于10 μ m的大小， 可通過在添加納米微粒之前在至少一種油中均質化生物聚合物來實現。在一些實施方案 中，真空方法可被用于從生物聚合物和/或凍干藥劑混合物(在油中或不在油中)中移除 濕氣和空氣。在一些實施方案中，為提高吸附，生物聚合物表面和納米微粒表面釋放自氣體微 泡和小水滴。這可通過真空干燥和氣體移除和/或通過混合時通過干燥劑(諸如，例如， 類似N2、C02、He或其它惰性氣體的氣體)來實現。氣體移除也可通過離心或/和深度真空 (deep vacuum)進行。在一些實施方案中，制造基質載體組合物的方法還包括在添加至少一種油之后添 加額外的油的步驟。如本文其它處所描述的，術語“額外的油”包括油或油的混合物。在一 些實施方案中，額外的油、油或油的混合物具有比首先添加的油或油的混合物更高的粘度。 在一些實施方案中，不希望被任何理論或作用機制束縛，更高粘度的油或油的混合物在該 階段的使用能夠形成組合物的有序結構。在一些實施方案中，制造基質載體組合物的方法還包括在添加上文描述的至少一 種油之后添加第三種油或油的混合物的步驟。在一些實施方案中，至少一種油包含至少一種蠟。在一些實施方案中，至少一種蠟 是被加熱的。在一些實施方案中，至少一種蠟是被粉碎的。在一些實施方案中，至少一種蠟是被加熱的和粉碎的。在一些實施方案中，加熱和/或粉碎在與其它組分混合之前進行。在 一些實施方案中，至少一種蠟與其它組分的混合開始時仍然是熱的。在一些實施方案中，力口 熱和/或粉碎在與其它組分混合期間進行。在一些實施方案中，加熱和/或粉碎是在與其 它組分混合之前和期間進行。在一些實施方案中，蠟還可被用作額外的穩定流變組分。蠟沒有親水表面，并且具 有比多糖和二氧化硅的內能低的內能。蠟的低內能與蠟的低熔點有關。高熔點在組合物的 制造過程期間可使藥劑失活/變性。為了這個目的，具有較低熔解溫度的低共熔混合物可 通過將蠟與額外的蠟或具有高溫穩定性的油預混合來制備。蠟和具有藥劑混合物的油的低 共熔混合物的使用，同時溫和混合(例如，以約2000rpm-2500rpm)能夠冷卻低共熔混合物， 并且因此形成固體和液體的分散相。這樣的過程可進一步能夠形成小的固體蠟滴。不希望 被作用機制的任何理論所束縛，當這樣的小固體脂肪微滴形成時，則這些微滴在施用之后， 將不被脂肪酶消化并將進入糞便，并且因此相對于沒有蠟和額外的固相的液體組合物，提 高了抗癌試劑穿透的有效率。具有期望的預設熔點的蠟的類型和蠟的終濃度的選擇以及將 蠟加入至制劑中的方法使得蠟能夠調節最終制劑的分散性及穩定性和稠度。用于每種藥劑的油或油的混合物可是相同的或不同的。 在一些實施方案中，二種或更多種不同的藥劑可與生物聚合物締合的納米微粒的 單一混合物結合，并之后與油組分混合。在一些實施方案中，二種或更多種藥劑可單獨地與締合于生物聚合物的納米微粒 相結合，并且之后這些單獨的混合物可與油組分進一步混合在一起。在一些實施方案中，混合藥劑和至少一種油的步驟包括將藥劑直接地溶解到至少 一種油中的步驟。在一些實施方案中，在溶劑中(諸如水)的藥劑的溶液與至少一種油混 合，并且之后移除溶劑。在一些實施方案中，藥劑的溶液可在加至油中之前凍干。在一些實施方案中，藥劑當被與至少一種油混合時形成懸浮液。在一些實施方案 中，藥劑被溶解在至少一種油中。在一些實施方案中，藥劑在醇的存在下與至少一種油混合。在一些實施方案中，藥劑在聚乙二醇的存在下與至少一種油混合。在一些實施方 案中，聚乙二醇具有在200道爾頓-8000道爾頓的范圍的分子量。在一些實施方案中，藥劑在全氟化碳的存在下與至少一種油混合。在一些實施方 案中，全氟化碳在室溫下是液體。在一些實施方案中，藥劑在無水情況下被與至少一種油混合。在一些實施方案中， 存在水分。在一些實施方案中，藥劑的水溶液與至少一種油混合。在一些實施方案中，藥劑在制劑制備之前可被溶解于油中，并放置10小時-48小 時或更長。在一些實施方案中，若干藥劑的組合可被配制為一種制劑。在一些實施方案中，包 含每種藥劑的微粒物質的制備分別進行，并且在最后的步驟中，將分開的微粒物質放置在 一起而無額外的混合。若干技術可被用于防止藥劑大量吸附于固相，以及它們之間的化學 相互作用藥劑各自被配制到在凝膠中(非液體制劑)，或與任何可生物利用的固化物一起 配制；藥劑制劑可被制備為來自實際上固態物質(室溫下)的小滴或顆粒的混合物、和/或 固相或半固體球在液體脂質相中的懸浮液和/或具有藥劑的片。
在一些實施方案中，包括藥劑與生物聚合物和/或納米微粒的締合的藥劑的配制 方法可通過例如“夾心”技術進行(“夾心”技術提供由最終吸附組分組成的多層結構的形 成 。因此，該過程提供具有預設性質的連續的空間的且短暫的吸附)。根據藥劑和治療需要 (可影響PK和PD)，暴露可進行30分鐘-72小時。可進行與其它成分的進一步混合，例如 根據所需PK和PD，0至100%的納米微粒或生物聚合物可用于初步吸附。納米微粒和/或 生物聚合物的吸附活性可通過在勻化器中的初步處理和/或通過超聲處理來實現。對于一 些藥劑，膠質金屬，諸如，例如Zn、CU、Fe及類似物可被用作形成結構的元素。可使用具有進 一步凍干或真空干燥的受控的電解，以補充膠質金屬于制劑中。還提供了本文描述的制造過程的產物。根據進一步的實施方案，并如實施例7中所顯示，為將藥劑從基質載體組合物提 取至溶液中，應使用提取程序。這樣的提取程序的使用表明，藥劑通過非共價力而被固定在 復合物中基質載體中，并且因此有必要使用有機溶劑和表面活性劑，以從基質中提取所述 劑。雖然大量的示例性方面和實施方案已經在上文討論，但是本領域技術人員將了解 某些改進、變更、添加及其子組合。因此，期望下文所附的權利要求和將來引入的權利要求 被解釋為包括所有這樣的改進、變更、添加及子組合，在它們的真實精神和范圍內。在本申請的說明書和權利要求中，單詞“包含” “包括”和“具有”及它們的形式的 每一個都不必須限于這些單詞相關的列表中的成員。
實施例期望下文的實施例闡述本公開內容，而不限定其范圍。實施例1 基質載體藥物組合物的制備_第1號總方案下述的過程可被用于制備如本文所描述的藥物組合物。步驟1.添加藥劑到至少一種油中。任選地，在冷藏庫中放置12小時-72小時。步驟2.將生物聚合物和二氧化硅混合和/或均質化至油中。步驟3.可使用真空移除吸附的氣體。步驟4.繼續混合。步驟5.添加增強劑，繼續混合。步驟6.包裝步驟5的制劑。實施例2 基質載體藥物組合物的制備_第2號總方案下述的過程可被用于制備如本文所描述的藥物組合物。步驟1. 一種或多種生物聚合物一起的任選的干燥碾磨(額外的干式混合)。步驟2 將生物聚合物混合物的一部分加入至油中，混合；將二氧化硅的一部分加 入，混合并繼續逐個地添加，直到所有的二氧化硅和生物聚合物被加入。步驟3.真空混合以移除氣體。步驟4.添加藥劑，混合。步驟5.任選地添加增強劑、額外的組分，混合。步驟6.包裝步驟5的制劑。實施例3 基質載體藥物組合物的制備_第3號總方案
下述的過程可被用于制備如本文所描述的藥物組合物。 步驟1.將疏水的二氧化硅納米微粒和多糖(或多糖的混合物)諸如通過使用惰 性氣體的氣升技術或沸騰層技術，加入至液體或液體(油)的混合物中，并通過剪切混合器 或均化器劇烈混合，直到獲得均勻分布的油基懸浮液。步驟2.添加藥劑至步驟1的液體/油基懸浮液中；控制溫度、混合的強度、及其中 進行混合的反應器的氣相的氧化性質是重要的。步驟3.混合步驟2的油基懸浮液，直到獲得均勻分布的油基懸浮液。步驟4.將靶向組分和/或增強劑組分，諸如，精氨酸、維生素或輔酶添加至步驟3 的均勻分布的油基懸浮液中，并在惰性氣氛下用惰性材料攪拌器溫和混合。步驟5.添加同時混合額外的油，諸如棕櫚油、和/或蠟以物理地穩定制劑。步驟6.包裝步驟5的制劑。實施例4 基質載體藥物組合物的制備_第4號總方案下述的過程可被用于制備如本文所描述的藥物組合物。步驟1.在液體或氣體動態密封的反應器中(用工作介質的受控漏泄的密封提供 對軸承、閥門和環境的保護使其免于被氣溶膠和納米微粒污染)干式混合疏水的二氧化硅 納米微粒和多糖或多糖的混合物。干式混合可通過具有受保護的葉片的攪拌器、或通過使 用沸騰層技術的氣體進行。步驟2.將藥劑加入至液體、油或油的混合物中。步驟3.將步驟2的液基懸浮液與步驟1的二氧化硅納米微粒和多糖的粉末溫和 地混合，直到獲得均勻分布的固相。步驟4.將靶向組分和/或增強劑組分，諸如，精氨酸、維生素或輔酶添加至步驟3 的均勻分布的油基懸浮液中，并在惰性氣氛下用惰性材料攪拌器溫和混合。步驟5.添加同時混合額外的油，諸如棕櫚油、和/或蠟以物理地穩定制劑。步驟6.包裝步驟5的制劑。實施例5 基質載體藥物組合物的制備_第4號總方案下述的過程可被用于制備如本文所描述的藥物組合物。1.通過額外的碾磨、真空處理、化學或超聲清洗或還原活化基質載體的第二固相 表面。2.將活化的生物聚合物(諸如多糖)與液態油在真空下或在惰性氣氛中混合。3.將納米微粒加入至油中及額外的真空處理以從顆粒表面移除空氣。4.根據藥劑的疏水性，將藥劑加入至純油、具有疏水納米微粒的油或有或無二氧 化硅的具有生物聚合物的油中。5.系統的混合和均質化考慮藥劑對機械應力的敏感性。在惰性氣氛下并具有受控 的溫度、速率和時間提供這個過程。6.均質化允許將可降低物質的粘度并促進它的包裝的額外能量加入至物質中。7.物質的熟化可通過在受控的溫度下(在1°C _25°C的范圍)持續1-72小時實 現。熟化可增加基質載體與藥劑結合的粘度和能量。實施例6 在基質載體中的胰島素或沒有基質載體的胰島素的分析和比較進行胰島素樣品的LC/MS穩定性分析，以評價在4°C _5°C的貯藏期間不同的時間點下(O、第2周、1個月、3個月)在基質載體制劑中的胰島素的穩定性或無基質載體制劑的 胰島素的穩定性。無基質載體制劑的胰島素批量原材料被貯藏在玻璃瓶中。在基質載體制 劑中的胰島素(其組成在實施例7中詳述)，被包于明膠膠囊中(Capsugel，尺寸00)。為進 行HPLC和LC/MS分析，樣品遵循與如在下文實施例7中詳述的類似的提取 程序。圖1，A圖顯示在4°C _5°C貯藏3個月之后原料批胰島素(即，不在基質載體中的 胰島素)的LC/MS。圖1，B圖顯示在4°C _5°C貯藏3個月之后從基質載體制劑中提取的胰 島素的LC/MS。圖1的A圖和B圖的LC/MS光譜的比較顯示這兩個光譜是類似的。該結果揭示基 質載體制劑不降低藥劑的穩定性并且藥劑(胰島素)和基質載體之間的結合不是共價的。實施例7-藥劑從基質載體的提取為顯示藥劑與基質載體正形成復合物，同時保護基質載體免于外部環境的影響， 測試了具有諸如蛋白的敏感的藥劑的二種口服制劑。被測試的藥劑是DNA酶和胰島素。DNA酶制劑的組合物(包裝在膠囊中)
50g DNA 酶 25g 二氧化桂 80g~~霍霍巴油 ~~80^俄羅斯沙棘油 ~~60^橄欖油 90g棕櫚油
支鏈淀粉 25gβ -環糊精胰島素制劑的組合物(包裝在膠囊中)
~~2i~~胰島素
30g二氧化硅R972
50gβ -環糊精
200gnutriose
50gmaltsorb 260g橄欖油
權利要求
1.用于藥物遞送系統的基質載體組合物，所述組合物包含至少以下的分子間締合第一固相，其包含具有疏水表面的納米微粒，其中所述納米微粒的大小是在約 5nm-IOOOnm的范圍中；第二固相，其包含具有親水部分和疏水部分的生物聚合物；以及 連續相，其包含與所述第一固相和所述第二固相締合的油。
2.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述第一固相的密度高于1.4g/cm3。
3.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒具有改性為疏水的表面。
4.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒實際上不溶于水。
5.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒包含二氧化硅納米微粒。
6.如權利要求5所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒包含火成二氧化硅納米微粒。
7.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒包含氧化鋅納米微粒。
8.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒包含碳納米微粒。
9.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒包含氧化鈦納米微粒。
10.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述納米微粒包含選自二氧化硅、氧化 鋅、氧化鈦和碳的納米微粒的混合物。
11.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述生物聚合物為線型結構。
12.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述生物聚合物為環狀結構。
13.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述生物聚合物為支化結構。
14.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述生物聚合物包含糖類。
15.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述生物聚合物包含多糖。
16.如權利要求15所述的基質載體組合物，其中所述多糖包含淀粉、糊精、纖維素、甲 殼質、α葡聚糖、β葡聚糖、支鏈淀粉、糖原、脫乙酰殼多糖、環糊精、粘多糖或它們的衍生 物或組合。
17.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述生物聚合物包含結構蛋白。
18.如權利要求17所述的基質載體組合物，其中所述結構蛋白包括高分子量的結構蛋白。
19.如權利要求17所述的基質載體組合物，其中所述結構蛋白包括纖維蛋白。
20.如權利要求17所述的基質載體組合物，其中所述結構蛋白包括硬蛋白。
21.如權利要求17所述的基質載體組合物，其中所述結構蛋白包含彈性蛋白、膠原蛋 白、角蛋白、纖維蛋白原或它們的任何組合。
22.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含一種或多種天然存在的油。
23.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含具有極性區域的非極性油。
24.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油選自由芝麻油、橄欖油、亞麻子 油、月見草油、硅油及沙棘油、棕櫚油或它們的任何組合組成的組。
25.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油選自由向日葵油、玉米油、大豆 油、霍霍巴油、髓油、葡萄籽油、榛子油、杏油、澳洲堅果油、棕櫚油、杏仁油、蓖麻油及類似 物，或它們的任何組合組成的組。
26.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含羊毛脂。
27.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含合成油。
28.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含一種或多種天然存在的油、 一種或多種合成油或它們的任何組合。
29.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含脂肪醇。
30.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含2-辛基月桂醇。
31.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油選自脂肪酸酯和聚苯基硅氧烷。
32.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油選自苯基三甲基硅氧烷、二苯基 二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷。
33.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油是至少一種蠟。
34.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述組合物還包含至少一種抗氧化劑。
35.如權利要求34所述的基質載體組合物，其中所述至少一種抗氧化劑包含β-胡蘿 卜素。
36.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含俄羅斯沙棘油、霍霍巴油、 橄欖油或其組合。
37.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中油包含橄欖油、亞麻子油、俄羅斯沙棘 油、芝麻油、棕櫚油或其組合。
38.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含霍霍巴油、俄羅斯沙棘油、 芝麻油、橄欖油或其組合。
39.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含蠟、霍霍巴油、俄羅斯沙棘 油、芝麻油、橄欖油或其組合。
40.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述油包含亞麻子油、俄羅斯沙棘油、 橄欖油、棕櫚油或其組合。
41.如權利要求1所述的基質載體組合物，還包含選自由精氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬 氨酸和組氨酸及它們的組合和衍生物組成的組的氨基酸。
42.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述第一固相和所述第二固相之間的 體積比根據方程1確定VlXcl ^ V2Xc2(方程 1)；其中Vl是所述第一固相的體積；cl是在所述第一固相中的聲速；V2是所述第二固相的體積；以及c2是在所述第二固相中的聲速。
43.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述組合物還包含至少一種活性藥劑。
44.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述組合物還包含增強劑。
45.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述組合物還包含靶向劑。
46.如權利要求1所述的基質載體組合物，其中所述組合物還包含至少一種營養劑。
47.如權利要求1所述的基質載體組合物，其適合口服施用。
48.如權利要求1所述的基質載體組合物，其適合腸胃外施用。
49.一種制造用于藥物組合物的基質載體組合物的方法，所述方法包括將第一固相與油混合，其中所述第一固相包含具有疏水表面和約5nm-1000nm的顆粒 大小的納米微粒；活化第二固相，其中所述第二固相包含具有親水部分和疏水部分的生物聚合物；將所述活化的第二固相添加至油中；以及將包含所述第一固相的油與包含所述活化的第二固相的油混合。
50.如權利要求49所述的方法，其中活化包括碾磨、真空處理、化學處理、超聲處理或 它們的任何組合。
51.如權利要求49所述的方法，其中一個或多個步驟在真空下或在惰性氣氛中進行。
52.如權利要求49所述的方法，還包括將包含所述第一固相的油和包含所述活化的第 二固相的油的混合物均質化。
53.如權利要求49所述的方法，還包括熟化所述基質載體組合物約1小時至72小時。
54.如權利要求53所述的方法，其中所述熟化在約1°C_25°C范圍內的溫度下進行。
55.如權利要求49所述的方法，還包括將任選地與油預混的藥劑添加至a)包含所述 活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包 含所述第一固相的油的混合物。
56.如權利要求53所述的方法，還包括將任選地與油預混的藥劑添加至a)包含所述 活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包 含所述第一固相的油的混合物。
57.如權利要求49所述的方法，還包括將任選地與油預混的營養劑添加至a)包含所 述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和 包含所述第一固相的油的混合物。
58.如權利要求49所述的方法，還包括將任選地與油預混的增強劑添加至a)包含所 述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和 包含所述第一固相的油的混合物。
59.如權利要求49所述的方法，還包括將任選地與油預混的靶向劑添加至a)包含所 述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和 包含所述第一固相的油的混合物。
60.如權利要求49所述的方法，還包括將任選地與油預混的氨基酸添加至a)包含所 述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和 包含所述第一固相的油的混合物。
全文摘要
提供了用于藥物遞送系統中的基質載體組合物，組合物包含至少第一固相、第二固相及連續相的分子間締合，第一固相包含具有疏水表面的納米微粒，其中納米微粒的大小是在約5nm-1000nm的范圍，第二固相包含具有親水部分和疏水部分的生物聚合物，連續相包含與所述第一固相和所述第二固相締合的油。
文檔編號A61K9/14GK102099011SQ201080001771
公開日2011年6月15日 申請日期2010年7月8日 優先權日2009年7月9日
發明者亞歷山大·沃爾, 歐娜·格里博瓦 申請人:奧莎迪藥品管理有限公司