專利名稱：針對氨基吡啶應用的組合物和方法
針對氨基吡啶應用的組合物和方法交叉引用本申請要求共同待審的的下述申請的優先權于2009年2月11日遞交的美國臨 時申請號61/151，679 ；于2009年11月9日遞交的美國臨時申請號61/259，563 ；于2009年 12月11日遞交的美國臨時申請號61/285，872;于2009年12月22日遞交的美國臨時申請 號61/288，953;以及于2010年1月28日遞交的美國臨時申請號61/299，259。以上每個申 請的全部內容針對任何目的通過弓I用被并入本文。政府利益不適用。聯合研究協議的各方不適用。通過引用以光盤提交的材料并入不適用。
背景技術：
1.發明領域不適用2.相關領域描述不適用
發明內容
本發明的實施方案涉及應用4-氨基吡啶來治療多發性硬化癥及其癥狀的方法。 這樣的實施方案包括以下在長時期內在患者中有效地治療多發性硬化癥的方法包括在一段延長的時期內 向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個實施方案中，在患者中持久地治療 多發性硬化癥的方法包括在延長的時期內向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在 另一個實施方案中，方法中所述延長的時期是至少或大于10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21 或 22 周;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個月；或者 1、2、3、4、 5、6或大于5年。在另一個實施方案中，針對在患者中多發性硬化癥的病癥的改善的維持， 所述方法包括在給予4-氨基吡啶的過程中，在預先在所述患者中實現多發性硬化癥的癥 狀的改善后，向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個實施方案中，在患有多 發性硬化癥的患者中針對維持改善的步行能力的方法，包括在延長的時期內向所述患者給 予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個實施方案中，針對實現患者中步行速度的持續改善 的方法，包括在延長的時期內連續向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個實 施方案中，方法中所述4-氨基吡啶的治療有效量是每天兩次的持續釋放組合物中的10毫 克。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到至少或大于11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的Cminss。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量 的4-氨基吡啶達到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss。在 一個實施方案中，一定量的藥物被給于(give)單獨的患者(即藥劑量)，其中藥劑量相當于 在被給予標準或基準群體時獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的 平均Cminss的量。在基準群體中的體液或組織水平(即Cminss、(；axss和Cavss)可以被稱作標準 值。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在約13到15ng/mL范圍內的Cminss。在另一實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在20ng/mL 范圍內的Cminss。在某些實施方案中，在20ng/mL范圍內的Cminss達到約20ng/mL的Cminss。在 另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到約20ng/mL的Cminss ；在某些 實施方案中，約 20ng/mL 的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限 值，和20、21、22、23、24、25、26或27ng/mL的上限值。在另一個實施方案中，基本上如本文 描述的組合物。在另一個實施方案中，基本上如本文描述的方法。在另一個實施方案中，基 本上如本文描述的提高的步行能力。在另一個實施方案中，基本上如本文描述的治療多發 性硬化癥的所述癥狀的方法。在替換的實施方案中，具有在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者 給予治療有效量的4-氨基吡唳，由此獲得在12到20ng/mL范圍內的Cminss。在另一個實施 方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在20ng/mL范圍內的Cminss。在某些實施 方案中，在20ng/mL范圍內的Cminss達到約20ng/mL的Cminss。在另一個實施方案中，方法中 所述治療有效量的4-氨基吡啶達到約20ng/mL的Cminss ；在某些實施方案中，約20ng/mL的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限值，和 20、21、22、23、24、25、 26或27ng/mL的上限值。在另一個實施方案中，用于在患者中治療多發性硬化癥的方法，包 括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、 17、18、19或201^/!^的(；-3。在另一個實施方案中，用于在患者中治療多發性硬化癥的方 法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少12ng/mL到15ng/mL 范圍內的Cminss。在另一個實施方案中，用于在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述 患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少13ng/mL到15ng/mL范圍內的Cminss。 在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶是被每天一次、每天兩次或每 天三次地給予。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶是每天兩次的 持續釋放組合物中的10毫克。在另一實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶 達到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss。在一個實施方案 中，一定量的藥物被給于單獨的患者(即藥劑量)，其中藥劑量相當于在給予標準或基準群 體時獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20叫/11^的平均Cminss的量；基準群 體中的血漿水平(即Cminss、C_ss和Cavss)可以被稱作標準值。在另一個實施方案中，基本上如本文描述的組合物。在另一個實施方案中，基本上 如本文描述的方法。在另一實施方案中，基本上如本文描述的提高的步行能力。在另一個 實施方案中，基本上如本文描述的治療多發性硬化癥的所述癥狀的方法。
下面的附圖形成本說明書的一部分，并被包含來以更詳細地展示本公開的某些方 面。通過參考這些附圖中的一個并與本文呈現的特定實施方案的詳細描述結合，本發明可 以被更好的理解。本專利的文件中可以包括至少一個彩色制作的照片或附圖。當要求并支 付必需的費用時，專利和商標處可提供本專利的帶有彩色的一個或多個附圖或一個或多個 照片的副本。為了對本發明的本質和優點的更加全面的理解，應當參考與所述附圖聯系的下列 詳細描述，其中
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圖1是表示治療訪問數的柱狀圖，在所述治療訪問，受試者在計時25英尺步行 (timed25 foot walk)中比所有的五個非治療訪問表現出更快的步行速度。圖2是依據研究天的平均步行速度(ft/sec)的曲線圖(實測案例，ITT群體)。圖3是在12周穩定劑量時期內平均步行速度百分比變化的柱狀圖(實測案例， ITT群體)。圖4是依據治療組的方案規定響應者(在所述12周穩定劑量時期期間步行速度 平均變化至少20%的受試者)的百分比柱狀圖(實測案例，ITT群體)。圖5是依據研究天的LEMMT的圖(實測案例，ITT群體)。圖6是LEMMT在所述12周穩定劑量時期期間的變化的柱狀圖(實測案例，ITT群 體)。圖7是根據本發明的響應者分析的依據治療組(ITT群體)的事后響應者百分比 的柱狀圖。圖8是根據本發明的響應者分析的針對安慰劑受試者相對于4-氨基吡啶匯總的 受試者(ITT群體)的響應者百分比的柱狀圖。圖9是使用主觀量表的所述事后響應者變量的驗證的柱狀圖(實測案例，ITT群 體)。圖10是依據響應者分析分組的在每個雙盲訪問的步行速度的百分比變化的圖 (實測案例，ITT群體)。圖11是依據響應者分析分組的LEMMT在每個雙盲訪問的變化的圖(實測案例， ITT群體)。圖12是依據響應者分析分組的總體Ashworth評分在每個雙盲訪問的變化的圖 (實測案例，ITT群體)。圖13顯示4-氨基吡啶的有關信息。圖14顯示所述研究時間表和設計，以圈內數字表示研究訪問。圖15顯示患者處置的CONSORT圖解。圖16顯示A)在安慰劑和4-氨基吡啶治療的患者中計時步行響應率(F-SR)。B) 依據響應者分析組(ITT群體)，在隨機分配后的每次訪問的步行速度從基線的百分比變 化。所述4-氨基吡啶治療的計時步行響應者在治療過程中顯示出持續的進展，所述進展在 所述兩周隨訪訪問(F-U)時逆轉。F-SR=氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR) ；TW =計時步行。圖 17 主要效力變量(Primary Efficacy Variable)在研究 MS-F202、MS-F203、 MS-F204和匯總的(Pooled)之中計時步行響應者的百分比(實測案例，ITT群體)。注意1 在雙盲治療時期期間，至少在三次訪問(從可能總共四次訪問當中)，當與治療前的四次訪 問和治療后兩周的訪問中的任一最大速度相比，具有更快步行速度的患者被定義為計時步 行響應者。注意2 針對每個研究，所述治療p-值是從邏輯回歸模型(logistic regression model)獲得，針對中心控制。在匯總模型中，研究被作為因素包含。圖18 所述主要效力變量的臨床意義在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總 的之中，在MSWS-12衡量中從基線的平均變化(實測案例，ITT群體)。注意1 在MS-F202 中，一個ITT計時步行非響應者沒有雙盲MSWS-12評價。注意2 在MSWS-12衡量上負向的 變化(殘疾)是患者改善的表征。注意3:所述MSWS-12將所述12-單獨的殘疾問題(1 =一點也無，至5 =極度地)的總和轉變為0-100的數值范圍(scale)。圖 19 針對研究 MS-F202、MS-F203、MS-F204 和匯總的在 MSWS-12 均值(Means)的 百分比改進(實測案例，ITT群體)。縮略語FNR = “4-氨基吡啶-SR-計時步行非響應 者”;FR =“4-氨基吡啶-SR-計時步行響應者”。描述性統計學所述百分比改善均值是針 對每個組，是用從基線組均值的變化除以基線組均值來計算并以百分比表示的。所述從基 線的變化是基于雙盲平均值。* :P"值相對于4-氨基吡啶-SR-計時步行非響應者；基于在 MSWS-12中從基線的平均變化。注意在MS-F202中，一個ITT安慰劑患者沒有雙盲MSWS-12 評價。圖20 依據治療組在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總的之中，在雙盲治療 時期，具步行速度從基線積累的平均百分比增長(Accruing Average Percent Increase) 的患者百分比(實測案例，ITT群體)。圖21 在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總的之中，在雙盲結束點步行速度 從基線的變化(英尺/秒)(實測案例，ITT群體)。縮略語FNR = 4-氨基吡啶-SR-計時步 行非響應者；FR = 4-氨基吡啶-SR-計時步行響應者。* :p-值相對于4-氨基吡啶-SR-計 時步行響應者組。注意針對分析的目的，針對MS-F204的雙盲結束點是訪問6(第56天)。 雙盲訪問7(第63天)主要是用來從正常的12小時給藥間隔獲得效力和藥物血漿濃度的 數據。這樣，這次訪問(訪問7)不是主要效力標準的一部分。圖22 跨研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的隨訪的匯總的步行速度從基線的百 分比變化(實測案例，ITT群體)。針對此圖的縮略語FNR =“4-氨基吡啶-SR 10mg b. i. d 計時步行非響應者” ；FR = “4-氨基吡啶-SR 10mg b. i. d計時步行響應者”。* :p_值相對 于4-氨基吡啶-SR-計時步行響應者組(注意在隨訪I，FNR相對于安慰劑p = 0. 017)。 注意1:只有MS-F203有第二隨訪。注意2(實測案例)針對每個隨訪，在圖示中呈現的所 述治療樣本大小代表了具有針對該變量評價的ITT患者數。圖23 在研究MS-F203和MS-F203EXT中，針對擴展計時步行響應者和擴展計時步 行非響應者的步行速度從基線的平均百分比變化。圖24:在第八天的單獨的多發性硬化癥患者中的穩態PK特征，劑量標準化到 lOmgbid ；PK =藥物代謝動力學。圖25 :MS-F204 給藥循環結束時的效力；DB =雙盲治療；*為了清楚沒有顯示置 信區間。圖26 :MS-F204 氨吡啶(4_氨基吡啶)血漿濃度與從前次給藥(previous dose) 的時間相關。圖27 :MS-F204 相比于氨吡啶(4-氨基吡啶)血漿濃度，步行速度的百分比變化。圖28 隨著氨吡啶(4-氨基吡啶)血漿濃度的步行速度的百分比變化MS_F204 ； SEM 平均數標準誤差。圖29 在多發性硬化癥患者中的氨吡啶(4-氨基吡啶)群體PK ；PK =藥物代謝動 力學；MS-F202(10mg bid)、MS-F203、MS-F204 ；均值 +/_95% 置信區間。圖30 匯總的給藥循環結束時的效力評估；MS-F202 (10mg bid)、MS-F203、 MS-F204 ；FNR = “氨吡啶-SR-計時步行非響應者” ；FR = “氨吡啶-SR-計時步行響應者”。圖31 步行速度隨時間的變化MS-F203和MS-F203EXT(氨吡啶-SR計時步行響應者和非響應者)；FNR = “氨吡啶-SR-計時步行非響應者” ；FR = “氨吡啶-SR-計時步行響
應者”。圖32 步行速度隨時間的變化MS-F204和MS-F204EXT(氨吡啶-SR計時步行響 應者和非響應者)；DB =雙盲治療；FNR = “氨吡啶-SR-計時步行非響應者” ；FR = “氨吡 啶-SR-計時步行響應者”。圖33 在研究MS-F202EXT中，依據擴展計時步行響應者組的累積擴展患者保留 (Cumulative Extension Patient Retention)；注意NR表明未達到中值。事件表明不連 續或完成治療。圖34 在研究MS-F203EXT中，依據擴展計時步行響應者組的累積擴展患者保留； NR表明未達到中值。事件表明不連續或完成治療。圖35 在研究MS-F204EXT中，依據擴展計時步行響應者組的累積擴展患者保留； NR表明未達到中值。事件表明不連續或完成治療。圖36 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依據擴展計時步行響應者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F202中，訪問3、5、6和10是僅有的安全訪問；未進行 效力的評價；在研究MS-F202EXT中，排程的訪問是訪問4 = 14周；訪問6 = 26周；訪問 8 = 38周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。圖37 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依據源研究(parent study) /擴展研究響 應者狀況，針對隨機分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次訪問從基線的 平均百分比變化。在MS-F202研究中，訪問3、5、6和10是僅有的安全訪問；未進行效力的 評價；在研究MS-F202EXT中，排程的訪問是訪問4 = 14周；訪問6 = 26周；訪問8 = 38 周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。圖38 依據源研究MS-F202中的安慰劑治療的和擴展研究F202EXT中的擴展計時 步行響應者間的關系的步行速度從基線的平均百分比變化。在MS-F202研究中，訪問3、5、 6和10是僅有的安全訪問；未進行效力的評價；在研究MS-F202EXT中，定期的訪問是訪問 4 = 14周；訪問6 = 26周；訪問8 = 38周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。圖39 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依據擴展計時步行響應者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F203EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周；訪問5 = 78周；訪問6 = 104周。圖40 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依據源研究/擴展研究響應者狀況，針對 隨機分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次訪問從基線的平均百分比變 化。在研究MS-F203EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周； 訪問4 = 52周；訪問5 = 78周；訪問6 = 104周。圖41 依據源研究MS-F203中的安慰劑治療的和擴展研究F203EXT中的擴展計時 步行響應者間的關系的步行速度從基線的平均百分比變化。在研究MS-F203EXT中，排程的 訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周；訪問5 = 78周； 訪問6 = 104周。圖42 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依據擴展計時步行響應者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 =14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周。圖43 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依據源研究/擴展研究響應者狀況，針對 隨機于氨吡啶的患者的步行速度在每次訪問從基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT 中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周。圖44 依據源研究MS-F204中的安慰劑治療的和擴展研究MS-F204EXT中的擴展 計時步行響應者間的關系的步行速度從基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT中，排 程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周。圖45 當依照本發明給予4-氨基吡啶時，MSWS-12的示例性成果。圖46描繪了步行速度和行走等級的相互關系。圖47描繪了在研究MS-F203中步行改善的維持。圖48描繪了三個擴展研究(MS-F203EXT、MS-F204EXT和MS-F205EXT)中的暫時的 (interim)患者-年經歷(experience)。此圖顯示了擴展研究的次序和截止于2008年11 月，10mg bid上的患者-年的數目。到2008年11月止，跨這些10mg bid劑量的研究的總 體暴露(exposure)逾1200患者-年。圖49呈現針對具正常腎臟功能的樣本患者的計算出的血漿濃度，所述正常腎臟 功能的定義是由肌酐清除率(CrCl)或大于80mL/分鐘。此樣本患者為男性，并且被理解為 稍微大于典型的多發性硬化癥患者。I.發明的詳細描述在描述本發明的組合物和方法之前，應該理解，此發明不限于所描述的具體的過 程、組合物或方法學，因為這些可以變化。也應該理解，說明書中使用的術語是僅為了描述 特殊的形式或實施方案的目的，而并非意在限定本發明的范圍，所述本發明的范圍將只被 所附的權利要求限定。除非特別定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域的普 通技術人員的所普通理解的含義同樣的含義。雖然與本文描述的方法和材料相似或等同 的任一方法和材料都可以用在本發明的實施方案的實踐或測試中，但是現在描述優選的方 法、設備和材料。本文提及的所有出版物、專利申請和專利都通過引用被整體并入本文。本 文不意圖被解釋為承認由于在先發明而使本發明失去先于該公開的權利。在本文的說明 書、圖和表中，使用了許多術語。為了提供對說明書和權利要求書清楚和一致的理解，提供 下列定義旋光異構體_非對映異構體_幾何異構體_互變異構體本文中描述的化合物可 以含有非對稱中心，并且因此可以作為對映異構體存在。在根據本發明的所述化合物具有 兩個或多個非對稱中心的情況下，它們又可以作為非對映異構體存在。本發明包含所有這 樣的可能的立體異構體，如基本上完全拆分的對映異構體，其外消旋混合物，以及非對映異 構體的混合物。顯示了分子式，而未顯示在某些位置的確定的立體化學。本發明包括所有 具有這樣的分子式的立體異構體和其藥學上可接受的鹽。對映異構體的成對的非對映異構 體可以通過，例如，合適溶劑的分步結晶被分離，并且由此獲得的成對的對映異構體可以通 過常規手段(例如，通過使用光學活性的酸或堿作為拆分劑或上手性HPLC柱)被拆分成單 獨的立體異構體。進一步地，所述通用分子式的化合物的任何對映異構體或非對映異構體 可以通過使用已知構型的光學純起始材料或試劑的立體定向合成來獲得。如本文所使用的，術語“約”的意思是加或減與其伴隨使用的值的15、14、13、12、11、10%或小于10%。“約”是包含性(inclusive)的。因此，在一個約的意思是10%的實 施方案中，“約50%”的意思是在45% -55%的范圍內(包括端點)。當連同治療藥物一起使用時，“給予”的意思是將治療藥物直接給予到目標組織之 內或之上或者向患者給予治療藥物，以此所述治療藥物正面地作用(affects)或巨大影響 (impacts)或影響(influences)其所靶向的組織。因此，如本文所使用的，術語“給予”，當 連同化合物一起使用時，可以包含但不限于將化合物提供到目標組織之內或之上；通過 例如靜脈內注射(例如，腸胃外的)，或者口腔給予(例如，腸內的)，或者局部的(例如，透 皮給藥(transdermal)、經皮給藥(transcutaneous)、貼劑、栓劑)，或者吸入藥劑(例如， 透粘膜的)給予，將化合物系統地提供給患者，以此所述治療藥物到達目標組織。“給予”組 合物可以通過本文所描述的各種技術完成。進一步地，“給予”是指通過患者自己或護理者 (例如醫療專業人員)給或向患者提供組合物或化合物的行為，包含患者攝入或施于患者 或類似的行為，其中所述組合物或者化合物能夠發揮其作用。本文使用的術語“動物”包含，但不限于人類和非人類的脊椎動物(例如野生、家 養和飼養的動物)。本文使用的術語“改善”是指參數在期望的方向上的改變。如在本文中使用的，“改 善”也包括參數的穩定，當不穩定時所述參數惡化或向非理想方向移動。術語“抑制”包含本發明的組合物的給予，以預防癥狀的起始、減輕癥狀或消除疾 病、病況或紊亂。“局部給予”的意思是在痛苦(affliction)、紊亂或感知疼痛的位置或所述位置附 近，通過非系統路徑的直接給予。對于“藥物可接受的”，其意思是所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與配方的其他成 份配伍，并且對其接收者無害。術語“藥物前體”指的是在體內快速轉化以產生以上配方的母體化合物的化合物， 例如，通過血液中的水解作用。詳細的討論在A.C.S.專題論文集叢書14卷的“作為新穎遞 送系統的藥物前體”(T. Higuchi和V. Stella)和在由美國藥學協會和派格蒙出版社于1987 年出版的藥物設計中的生物可逆性載體(Edward B.Roche編輯)中提供，兩者都通過引用 被并入本文。術語“患者”和“受試者”的意思是包括哺乳動物的動物，以及在一個實施方案中 是人。患者或受試者的例子包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊和豬。如本文使用的，術語“響應者”通常是統計學術語，而并非意圖反映本發明的成果 的功用或可實施性的存在或缺乏。相應地，個體可能對本發明的方法獲得有用的響應，但同 時并不符合作為“響應者”的一系列特殊統計學標準。術語“鹽”是指向本發明的化合物加入的、相對無毒的、無機酸和有機酸的鹽。這些 鹽可以在所述化合物的最終分離和純化期間原位制備，或者通過分別地將游離堿形式的已 純化的化合物與適合的有機酸或無機酸反應，并分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴 酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂 酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡 索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽甲磺酸鹽(naphthalate mesylate)、葡庚糖酸鹽、 乳糖醛酸鹽和十二烷基磺酸鹽等等。這些可以包含基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及無毒銨、四甲銨、四甲銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等 等(參見，例如，由S.M. Barge等所著的“制藥的鹽類”，J. Pharm. Sci. 1977，66 :1_19，該書 通過引用被并入本文)。如本文所使用的，術語“穩態”表明具有一個或更多個不隨時間變化的性質的系 統，或者“穩態”表明具有一個或更多個隨時間在限定范圍內變化的性質的系統。典型地， 穩態是比動態平衡更加普遍的情況。如果系統處于穩態，那么所述系統的近期觀察到的行 為通常將延續到將來。在許多系統中，穩態直到所述系統開始或起始后，一些時間已經過去 時才達到。這個起始狀態常被識別為暫時狀態、滴定時期、啟動時期或預熱時期。如本文所使用的，術語“持續釋放”，當其涉及氨基吡啶組合物時，包含氨基吡啶從 劑量制劑(dosage formulation)以持續的速度釋放，以致治療上有益的血液水平在一個至 少約 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 小 時，或者大于18小時，或者大于24小時，或者大于30小時的時期被維持。優選地，根據本 發明的實施方案的口服劑量制劑中氨基吡啶的量通過t. i. d.、b. i. d.、或者q. d.給予藥物 組合物來確立治療上有用的血漿或CNS濃度。術語“持續釋放”和“延長釋放”通常是同義 的，除非內容明確表明不是這樣。如本文所使用的，術語“治療藥物”的意思是用作治療、對抗、減輕、緩和、預防或者 改善患者不想要的癥狀或疾病的試劑。部分地，本發明的實施方案涉及對多發性硬化癥和/ 或其任一癥狀的治療。部分地，本發明的實施方案涉及在多發性硬化癥和/或其任一癥狀 中實現治療上的結果的過程。“治療有效量”是足以達到治療或治療藥物結果的量。在一個實施方案中，本發明的化合物的“治療有效量”是，當所述化合物被給予時， 可選地包括生理學上耐受的賦形劑組合物，以致其在組織中足以達到有效系統濃度或局部 濃度的量。如本文所使用的，“治療”包括以下任一減輕、緩和、減少或預防與醫學的癥狀或 衰弱相聯系的癥狀的結果；在導致特定身體機能損害的疾病或紊亂中，使身體機能正常化 的過程；或提供所述疾病的一個或更多個臨床測量參數的改善的過程。在一個實施方案中， “治療有效量”是能夠實現療效的量。優選地，改善與所述多發性硬化癥疾病相聯系的癥狀， 包括步行速度、下肢肌肉張力、下肢肌肉強度和/或痙攣狀態。如與本申請相關的，治療有 效量也可以是足以減少與正在被治療的神經紊亂相關聯的疼痛或痙攣狀態的量。此夕卜，本文使用的術語“治療”、“被治療”、“療法”或“治療中”("treat, “ “ tre ated, “ "treatment"or" treating")指的是有療效的治療和防病的或預防的措施兩者， 其中，目的是預防或減緩(減輕)不期望的生理上的癥狀、紊亂或疾病，或者獲得有益的或 期望的結果。所述結果可能是，例如，醫療的、生理的、臨床的、物理的療法，職業療法，受試 于醫療保健工作者或患者，或者在本領域被理解為“生活質量”或“日常生活的活動”的參 數。針對本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括，但不限于，癥狀的減輕；所述病況、 紊亂或疾病的程度的減小/削弱；所述病況、紊亂或疾病的狀態的穩定(即不惡化)；所述 病況、紊亂或疾病的起始的延遲或進程的減慢；所述癥狀、紊亂或疾病的減輕或緩和；以及 可察覺或不可察覺的緩解(不論部分或全部)，；或者所述癥狀、紊亂或疾病的增強或改善。 在一個實施方案中，治療包括誘發臨床顯著的反應而無過度水平的副作用。在一個實施方案中，治療也包括與不接受治療時預期的存活相比延長的存活。在一個實施方案中，治療 指的是藥物的給予或關于患者的醫療程序的執行，所述治療為了以治愈在患者經受痛苦的 情況下的虛弱或失調為目的的防病(預防)，或者減輕所述患者的臨床癥狀，包括減少的病 (illness)的持續或嚴重性，或者所述患者生活質量的客觀改善或所述患者延長的存活。應 當理解，“治療”、“被治療”、“療法”、“治療中”、有療效的或“治療上有效的”的一個或多個實 施方案可以同時發生。另外，本發明的所述化合物可以以非溶劑化物的形式，以及與藥學上可接受的溶 劑(例如水、乙醇等等)的溶劑化物的形式存在。通常，針對本發明的目的，所述溶劑化物 的形式被認為相當于所述非溶劑化物的形式。通常來說，術語“組織”指的是聯合起來執行特殊功能的類似的專門化的細胞的任
思聚集。以下提供其他的術語和/或縮略語
多發性硬化癥被理解為是一種自身免疫疾病，并且以CNS中脫髓鞘(損害)的區 域為特征。該特征性脫髓鞘以及相關聯的炎性反應導致在穿過所述損害的神經纖維中沖動 傳導異常或傳導阻滯。損害可遍及CNS發生，但某些位點，如視神經、腦干、脊髓和室周區似 乎尤其易受傷害。受損的動作電位傳導可能是最常被報告的癥狀(如，癱瘓、視覺異常、肌 肉無力、眼球震顫、感覺異常和言語失調)的主要原因。除受控釋放或持續釋放制劑之外，已使用靜脈內(i. v.)給予和立即釋放(IR) 口 服膠囊制劑進行了對4-氨基吡啶(代氨吡啶(dalfampridine)、氨吡啶)的研究。IR膠囊 的給予在血漿中產生4-氨基吡啶快速且短暫的峰。早期藥物代謝動力學研究使用用于口 服給予的立即釋放(IR)制劑進行，所述制劑由基于明膠的膠囊或口服溶液中的氨吡啶粉 末組成。給予導致快速改變的4-氨基吡啶血漿水平，該水平不被良好耐受。然后開發出 了持續釋放骨架片(例如，氨吡啶-SR ;AMPYRA ，Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)。 所述持續釋放骨架片顯示改進的穩定性，以及針對每天兩次給藥的合適的藥物代謝動力學 特性。針對4-氨基吡啶的持續釋放組合物被列舉，例如，在美國專利5，370，879、美國專利 5，540，938 ；USSN 11/101，828 ；USSN 11/102，559中。例如，持續釋放氨基吡啶組合物的合 適的配方、制造方法、藥物代謝動力學特征和治療各種神經失調的方法被進一步在共同待 決的于2004年12月13日遞交的美國申請號11/010，828、標題為“持續釋放氨基吡啶組合 物的”，和共同待決的于2005年4月8日遞交的美國申請號11/102，559、標題為“應用持續 釋放的氨基吡啶組合物的方法”中被進一步描述；其內容通過引用被完全并入本文。對患有多發性硬化癥(MS)的人的研究(包含1、2和3期臨床試驗)表明，藥物 4_氨基吡啶改進了被該疾病損傷的多種神經功能，其中特別注意所述藥物對于改進走動和 腿部力量上的作用。在該領域依然需要用于減輕MS的影響或者MS的癥狀的方法。4-氨基吡啶化合物是鉀(K+)通道阻滯劑，其作為患有MS的患者的治療已被美國 食品和藥品管理局批準。如前在圖13中所述，代氨吡啶是化合物4-氨基吡啶(4AP)的美 國采用藥名(USAN)，其具有C5H6N2的分子式和94. 1的分子量；針對該化合物的以前美國藥 名是氨吡啶。貫穿本說明書，使用術語“代氨吡啶”、“氨吡啶”和“4-氨基吡啶”來指活性藥 物物質。4-氨基吡啶已經被配制為持續釋放(SR)或延長釋放(ER)的各種強度的骨架片， 所述各種強度，舉例來說，從5到40mg，其中5-、7. 5_、10_、12. 5_、15_、17. 5-和20mg是目前 優選的；4-氨基吡啶-SR的目前優選的實施方案是10mg，其優選為每天兩次給藥，其他的給 藥方案在本發明的范圍內，于是持續釋放配方中活性組分的其他量也被包圍在本發明的范 圍內。
在一個實施方案中，以下賦形劑通常被包含在每個藥片中羥丙基甲基纖維素， USP ；微晶纖維素，USP ；膠態二氧化硅，NF ；硬脂酸鎂，USP ；以及歐巴代白。在某些實施方案 中，lOmgs的4-氨基吡啶可以在藥物組合物(例如片劑)中存在。藥理上，4-氨基吡啶的K+通道阻滯性質及其在脫髓鞘的神經纖維制備中動作電位 傳導上的作用已作為特征被廣泛地描述。4-氨基吡啶在與臨床經驗相關的低濃度，在0. 2 到2yM(18到ISOng/mL)的范圍內，能夠阻滯神經元中某些電壓依賴性K+通道。正是這個 特征，似乎解釋了藥物恢復脫髓鞘的神經纖維中動作電位的傳導的能力。在較高(毫摩爾) 濃度，4-氨基吡啶影響神經組織和非神經組織兩者中其他類型的K+通道。復極化K+電流的 阻滯可通過增加突觸前動作電位的持續時間，而增加遍及神經系統的突觸傳遞。多種與突 觸前神經末梢的增加的應激性一致的神經作用伴隨臨床相關劑量的4-氨基吡啶而發生。在軸突傳導阻滯上的作用。被低濃度的4-氨基吡啶阻滯的K+通道是神經元動作 電位復極化的部分原因。這些通道似乎包含在成年哺乳動物的有髓鞘神經纖維中的髓鞘下 發現的那些。這些通道主要位于軸突的副結膜和結間膜中，在這里由于髓鞘充當電屏蔽，這 些通道不因動作電位的通過而被顯著激活。因此正常成年有髓鞘軸突的動作電位顯示很少 或沒有對低于10011|1(9.411§/1^)的濃度的4-氨基吡啶的敏感度。高于lmM(94. liig/mL) 的濃度傾向于引起軸突靜息電位的逐漸去極化，可能是通過與泄露通道相互作用。當軸突是脫髓鞘的時，結間膜及其離子通道在動作電位期間變為暴露于較大的電 瞬變。通過K+通道的離子電流的泄露，在這些條件下，可以導致動作電位傳導阻滯的現象。 4-氨基吡啶可通過阻滯這些暴露的通道而延長神經動作電位，并抑制復極化。這與藥物克 服傳導阻滯，并增加針對在一些關鍵性脫髓鞘的軸突中傳導的安全系數的能力一致，所述 關鍵性脫髓鞘的軸突包含在慢性受損的和部分地髓鞘再生的哺乳動物脊髓中的那些。額 外的研究顯示，4-氨基吡啶的這種作用在天竺鼠的慢性受損的脊髓中，在0. 2到1 y M(19. 1 到94. Ing/mL)之間的濃度閾發生，盡管在該組織中，所述作用最有效是在約10i!M(941ng/ mL)。自發的或響應于單次刺激的重復沖動活動，在體外一些暴露于較高水平
的4-氨基吡啶的脫髓鞘性軸突中發生。于較低濃度在易感神經 元或神經末梢上的相似作用可以解釋在靜脈輸注的區域內的感覺異常和疼痛，所述感覺異 常和疼痛已被報道為在人類受試者中對于4-氨基吡啶臨床暴露的副作用。然而，尚無公開 的數據表明，以較低的，在0. 25到liiM(23.5到94. Ing/mL)范圍內的臨床相關濃度時，有 重復的自發活動在這樣的神經纖維中發生。應理解，K+電流的阻滯放大了遍及腦和脊髓的突觸傳遞。多種神經作用隨著4-氨 基吡啶在中樞神經系統(CNS)中濃度的增加而發生，直到并包含癲癇發作。各種體外腦切 片實驗已顯示，當用含有5到500 uM(0. 47到47 u g/mL) 4-氨基吡啶的溶液澆注組織時，在 大鼠的扁桃體和海馬體中的癲癇樣放電。在動物中已觀察到大劑量的4-氨基吡啶之后的 癲癇發作活動，并且癲癇發作活動是本藥物的毒理學特性的一部分。在除腦的貓的脊髓中， 給予非常大劑量的4-氨基吡啶(5到20mg/kg)之后的同步突發活動已被記載，所述非常大 劑量的4-氨基吡啶預期將在該區域中產生幾百ng/mL的血漿水平。本文第一次公開這些 神經作用作為神經認知損傷(以及相關神經精神組織)的治療中的一個方面，并且通過根 據本發明的方法被克服。
吸收。在口服給予之后，4-氨基吡啶被快速吸收。在原位研究中，4-氨基吡啶從 小腸比從胃更快被吸收。吸收半衰期針對胃和小腸分別是108. 8分鐘和40. 2分鐘。在用 血管灌注的大鼠腸段的體外研究中，與滲透性不佳的標記物(marker)相比(阿替洛爾；在 上段小腸中1. 9cm/sec和在大腸中Ocm/sec)，4_氨基吡啶的區域表觀滲透系數(pappX 10_6， cm/sec)在上段小腸中高(22. 7cm/sec)，并且向大腸遠側減小(2. 9cm/sec)。在動物中口服給予(非持續釋放的)4-氨基吡啶之后，峰值血漿濃度在定量給藥 1小時內發生。基于在4-氨基吡啶的i.v.和p.o.給予(2mg/kg)之后，血漿濃度對時間 曲線(AUCiy)下面積的對比，4-氨基吡啶的生物利用度被報道為大約是在雄性大鼠中的 66. 5%和在雌性大鼠中的55% (M 2001-03)。口服給予之后，峰值血漿濃度在雌性中比在 雄性中低38%，盡管(AUCiy)和體重兩者均相似；i.v.給予之后的AUC值在雄性和雌性 之間無差異。使用14C_標記的4-氨基吡啶(lmg/kg)(作為溶液中的單次口服管飼藥劑給藥)在 大鼠和犬中進行研究。在兩個物種中，14C 4-氨基吡啶被快速吸收。兩個物種中，均在0.5 到1小時內達到峰值血漿水平。在基于mg/kg的相等劑量之后，所述峰值血漿水平(C_)和 由AUC反映的吸收程度兩者在犬中均比在大鼠中高大約4倍。在這些研究中，任一物種中 均無明顯性別差異。這些結果匯總于表1中。表1 單次口服給予14C-4_氨基吡啶lmg/kg后，針對大鼠和犬的吸收數據匯總 1.每時間點當口服給予時，4-氨基吡啶從胃腸道被完全吸收。據報道，IR片的兩種制劑的絕 對生物利用度為95%。氨吡啶-SR片的絕對生物利用度尚未被評價，但相對生物利用度(與水性口服溶 液比較)是95%。除非在修飾骨架中被給予，其吸收是快速的。當10mg劑量的單個氨吡 啶-SR片被給予空腹狀態中的健康志愿者時，在不同的研究中，在給予后3到4小時(T_) 間發生從17. 3ng/mL到21. 6ng/mL范圍的平均峰濃度。作為比較，用同樣的10mg劑量的氨 吡啶口服溶液達到的C_是42. 7ng/mL,其發生在劑量給予之后大致1. 1小時。暴露和劑量 成比例增加，并且穩態最大濃度比針對單次劑量高大約29-37 %。表2闡明10mg和25mg單次劑量，與固體口服劑型和口服溶液的相對生物等效量 的劑量比例。表2 在健康成年志愿者中進行的相對生物利用度/生物等效量匯總研究結果 (數據中N= 26) 在表3中闡明單次劑量4-氨基吡啶-SR之后的暴露的劑量比例。在表4中闡明 多次劑量的氨吡啶-SR之后的藥物代謝動力學處置。表3 向有多發性硬化癥的患者單次口服給予4-氨基吡啶-SR片后，劑量標準化 的藥物代謝動力學參數值(平均士SEM) *標準化到5mg劑量。表4:在20名患有多發性硬化癥的患者中，4-氨基吡啶-SR片的多次口服劑量 (40mg/天，20mg b. i. d.)后，藥物代謝動力學參數值(平均和95% CI) NE=不可估值分布。據報道，大鼠中穩態的分布容積(Vdss)為接近于總身體體積(未根據生物 利用度校正)。對雄性和雌性大鼠給予單次P.O. ( 口服)劑量的4-氨基吡啶(2mg/kg)之 后，Vdss在雌性中比在雄性中低13% (在雄性中1094. 4mL相對于在雌性中947. 5mL)；然 而，該差別是非統計學顯著的。此外，當根據體重差別校正時，雄性和雌性之間不存在差別 (2% )。在單次劑量研究中，大鼠被給予由14C標記的4-氨基吡啶(lmg/kg)p. o.。在劑量后(post-dose)第1、3、8和24小時的每個時間點處死三只動物。收集血，并且切除組織， 將其用于放射性的確定。劑量后一小時，在大致相應于峰值血漿濃度的時間，檢測在所有收 集的組織中的放射性。所述量代表了小百分比的劑量；然而，總計僅58. 3%的劑量被考慮。 最高濃度是在肝(2.6%)、腎(1.6%)和血(0.7%)中；放射性的51%在尸體(主要在胃 腸道和肌肉骨骼系統)中。從組織消除的半衰期在1.1到2.0小時的范圍內。至劑量后3 小時，在所有組織中檢測到的放射性的量可忽略不計(除了尸體以外，其含有15. 4%的放 射性劑量)。進行了體外研究，以評價在大鼠和犬的血漿中的血漿蛋白結合。使用了 5、50或 500ng/mL濃度的4-氨基吡啶。4-氨基吡啶大部分是非結合的，并且在所試驗的所有三個 濃度都具有高的游離藥物分數。在4小時的透析期之后，在大鼠血漿中游離藥物的平均百 分數在73到94%的范圍內，并且在犬血漿中在88到97 %的范圍內。尚無描述4-氨基吡啶在穿過血腦屏障、穿過胎盤，或進入乳汁的分布的具體研 究。然而，在大鼠中，分別以3. 07和1. 48的組織對血液的比例在大腦和小腦中檢測到由14C 標記的4-氨基吡啶，表明在口服劑量之后，4-氨基吡啶穿過血腦屏障。4-氨基吡啶以與從 血液中消除相似的速率從腦中消除。具體地，4-氨基吡啶從腦組織(小腦和大腦)和從血 液中的消除半衰期是相似的(分別為1.24、1.63和1.21小時)。大部分4-氨基吡啶未結 合到血漿蛋白(97%到99%)。單次20mg靜脈內劑量的給予，平均Vd是2.6L/kg，大大超 過總體液量，與在接收4-氨基吡啶-SR片的有SCI的健康志愿者和患者中計算的值相似。 血漿濃度_時間曲線是具有快速初始分布階段的兩個分域或三個分域之一。在唾液中存在 可測量的水平。毒理學。在單次劑量和重復劑量毒性研究中，在所有研究的物種中(家鼠可能例 外)，用藥方案都大大影響死亡率和臨床體征的發生率。總地來說，當4-氨基吡啶以單次大 劑量給予時，與相同的總劑量作為兩次、三次或四次等分的子劑量被給予時相比，注意到更 高的死亡率和不良臨床體征的更大發生率。對口服給予的4-氨基吡啶的毒性反應起始快 速，最經常在劑量后的前2小時內發生。大的單次劑量或重復較低劑量之后明顯的臨床體征在所有研究的物種中均相似， 并且包含震顫、驚厥、共濟失調、呼吸困難、散瞳、虛脫、異常發聲、呼吸急促、唾液過多、步態 異常、以及應激性過度和應激性不足。這些臨床體征不是不可預期的，并且代表4-氨基吡 啶的放大的藥理學。在涉及4-氨基吡啶應用的對照臨床研究中，身體系統的最頻繁不良事件發生在 神經系統、“作為整體的身體”以及消化系統中。眩暈、失眠、感覺異常、疼痛、頭疼和無力是 最常見的神經系統不良事件，并且惡心是消化系統類別中最頻繁被報告的事件。臨床療效概述4-氨基吡啶-SR制劑是針對患多發性硬化癥的患者用來改善步行的治療。步行損 害是多發性硬化癥的突出表現；多達85%的患者識別其作為他們的主要的不適，并且步行 殘疾已被多發性硬化癥患者和神經學家列為對患者的生活質量具最大負面影響。4-氨基吡 啶-SR代表針對多發性硬化癥的一類新的治療，不同于癥狀的或免疫調節療法，因為所述 化合物逆轉神經傳導阻滯，從屬于脫髓鞘，其為多發性硬化癥病理生理學的標識。當一些現 在可獲得的針對多發性硬化癥的藥物治療被表明在延長的時期內針對殘疾的緩慢進展時，
20沒有現在可獲得的藥物治療被表明在目前基線的基礎上改善脫髓鞘神經系統功能，或者伴 隨的能力(例如步行能力)。支持本發明的數據包括在多發性硬化癥中的大量臨床發展項目，所述項目以 4_氨基吡啶(例如，4-氨基吡啶-SR)的最高40mg b. i. d.劑量實施。所以，具有大量關于 4-氨基吡啶在應用于患有多發性硬化癥的患者中時的功用、療效和安全性的有臨床數據。多發性硬化癥為影響中樞神經系統(CNS)的復雜的且多層面的疾病，具有在可變 的且不可預知的時期內的突然的或更長時間的惡化以及暫時的改善，并且可以隨著時間 的推移以多種體征和癥狀表現出來。多發性硬化癥中的功能損傷的直接原因為在脫髓鞘 損害后繼發的軸突傳導阻滯，所述損傷反過來被不確定病因的自身免疫過程調節。在所 述疾病發展時，軸突本身可以被漸進地毀壞，導致在CNS中繼發的神經元缺失。因為逐漸 增加的(mounting)傷害和不完全修復，多發性硬化癥患者典型地遭受到在許多方面的殘 疾，所述許多方面除步行還包括認知、良好的手協調性、力量、體能、視力、植物性神經機能 (autonomic functions)以及情緒，這些嚴重地影響了他們的日常生活的活動和生活質量。 在這些方面中，步行能力中的限制被認為是至關重要的。步行是高度復雜的活動，需要許多神經功能的綜合以及與這些神經功能相關的 CNS神經束的有效作用(competency)。這些功能包括(除了其他的以外)運動強壯度、協 調性、平衡性、軀體感覺、本體感覺和視力，在單個的多發性硬化癥患者身上這些功能的所 有或任一都可能受到影響。因此，對步行能力的測試在MS的臨床評估上起重要作用，且在 他們自身的權利(their own right)中和評價疾病的總體的嚴重程度和進展中都重要。主要測量忍耐力的步行測試，例如6分鐘步行，已經被顯示在例如充血性心力衰 竭和肺部疾病的病況中是有價值的。然而，有越來越多的證據證明測量步行速度是表征MS 的疾病狀況的更可靠的手段。多發性硬化癥患者可以步行的總的距離可能每天都有顯著的 差異，而平均步行速度看起來較為一致。此外，對于較長距離的情況，在較短距離時起作用 的代償機制可能失效，使變化性增加。在所述計時25英尺步行測試(T25FW)中，患者被要求以盡量快的速度步行這一相 對短的距離。這種測試已經被顯示出是靈敏的和可重復的，需要相對少的訓練努力并且顯 示出幾乎沒有練習效果。20%或更多的變化被認為是臨床相關的。所述T25FW被用作多 發性硬化癥功能性綜合法(Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC)中三種有 貢獻的測試之一，MSFC還包括9孔柱柱測試(9-Hole Peg Test)和同步聽覺系列加法測試 (PacedAuditory Serial Addition Test, PASAT)。1. 1臨床項目的設計針對4-氨基吡啶和多發性硬化癥的主要臨床開發項目包括兩個效力研究 (MS-F203和MS-F204)、一個以安慰劑作為對照的劑量范圍研究(MS-F202)、一個早期的以 安慰劑作為對照的劑量范圍研究(MS-F201)和三個長期開放性的擴展研究(MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)。單獨地或共同地來看，這些研究證明了 4-氨基吡啶-SR的功 用和效力。兩個第3階段研究(MS-F203和MS-F204)的每一個為平行組、隨機的雙盲研究，將 4_氨基吡啶-SR 10mg b. i.d.與安慰劑比較。主要效力變量為計時步行響應，計時步行響 應被定義為基于T25FW(T25FW響應者分析)的步行速度的一致的改善，在T25FW中四次治療中效力訪問中的至少三次具有比五次非治療訪問(即四次治療前訪問和停藥兩周后的 治療后訪問)中所能達到的最快步行速度更快的步行速度。12項多發性硬化癥步行衡量、 受試者總體印象和臨床醫生總體印象被用于驗證計時步行響應準則的臨床意義。次要效力 變量包括步行速度、下肢徒手肌肉力量測試(LEMMT)評分和Ashworth痙攣狀態評分，后兩 者分別取八個和六個下肢肌群的平均值。效力所依據的雙盲治療的持續時間為在第一次研 究中14周以及在第二次研究中8周。在所述雙盲時期之前設置一個兩周的單盲安慰劑準 備(run in)時期。第2階段劑量范圍研究(MS-F202)為雙盲的、隨機的、以安慰劑作為對照的平行 組研究，用10mg、15mg或20mg b. i. d.的4-氨基吡啶_SR的劑量水平。患者在兩周內 被滴定(titrated)至他們的隨機劑量；并且固定劑量治療階段的持續時間為12周。前 瞻性地限定的主要的效力變量為在最后三次訪問中，用指定的穩定劑量時，在T25FW中 平均步行速度的從基線的百分比變化。其他次要效力變量為其他的MSFC評價(9孔柱 測試和PASAT 3 “)，與MSFC組合的評分，LEMMT, 12項多發性硬化癥步行衡量(12-item MultipleSclerosis Walking Scale，MSWS-12)，多發性硬化癥生活質量清單(Multiple Sclerosis Qualityof Life Inventory，MSQLI)、Ashworth 痙攣狀態評分、臨床醫生總體印 象(Clinician Globallmpression,CGI)禾口受試者總體印象(Subject Global Impression, SGI)。第2階段劑量范圍研究(MS-F201)為雙盲的、隨機的、用安慰劑作為對照的研究， 用安慰劑以及逐步增加的4-氨基吡啶-SR劑量，所述4-氨基吡啶-SR劑量每周增加5mgb. i. d.，從10mg b. i. d.直至40mg b. i. d.。雙盲治療的持續時間為七周。有幾個供探查的 效力終點簡要疲勞清單(Brief Fatigue Inventory，BFI)，多發性硬化癥功能性綜合法 (MSFC，包括9孔柱測試和同步聽覺系列加法測試，即PASAT 3”)，多發性硬化癥生活質量 清單(MSQLI，包括修改的疲勞衡量)，徒手肌肉力量測試下肢徒手肌肉力量測試(LEMMT)， Ashworth評分，臨床醫生總體印象的變化(CGI)和受試者總體印象(SGI)。所述三個長期研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT)為用4-氨基吡 啶-SR的繼續治療的正在進行的、多中心的開放性的擴展，所述用4-氨基吡啶-SR的繼續 治療是為了參加兩個第3階段研究或者較早的第2階段研究的患有臨床上確定的多發性硬 化癥的患者。效力評價為在每次訪問的計時25英尺步行、CGI和SGI，以及每兩年評價一次 的 EDSS。1.2效力變量的定義主要變量針對所述三個第2階段試驗的主要終點被如以下概括在MS-F203研究中，主要效力變量為基于計時25英尺步行的步行速度的一致的改 善的響應者狀況。計時步行響應者被定義為具有四次治療中步行速度中的至少三次比五次 非治療訪問(即四次治療前訪問和停藥兩周后的治療后訪問)所能達到的最快步行速度更 快的步行速度的患者。基于該變量的三階段分步分析被用于確立在所述主要終點上的積極 成果，以及確立所述積極成果的在總體步行能力方面的臨床意義。第一步為顯示在4-氨基 吡啶-SR組中的計時步行響應者與安慰劑組相比顯著地較大的比例。第二步為記錄計時 步行響應者的MSWS-12評分與計時步行非響應者相比顯著的改善。第三步為，通過測試在
22T25FW中響應4-氨基吡啶-SR的患者在最后一次觀察到的雙盲訪問中是否仍然被記錄為具 有相對于由安慰劑治療的患者在步行速度上的顯著的改善(即在雙盲終點上步行速度的 從基線的變化)，來確認效果的保持。圖47描繪了在MS-F203研究中發現的步行速度改善 在圖47中，兩個圖顯示步行速度在3個月的雙盲治療中的四次訪問的每一個從基線的平均 變化。左邊的圖顯示與安慰劑相比，用4-氨基吡啶治療的患者的速度的變化，表明在治療 時期的終點針對氨吡啶組的步行速度的顯著改善。右邊的圖以金色顯示用氨吡啶治療的計 時步行響應者的步行速度的百分比增加，并且以藍色顯示用4-氨基吡啶治療的計時步行 非響應者的步行速度的百分比增加。計時步行響應者組在整個治療期間顯示出大致25%的 改善；計時步行非響應者顯示出與由安慰劑治療的組相似的改善，為大致7%。在本研究的 例如12周、13周、14周和3個月的治療期間，沒有效力損失的指征。MS-F203研究確立了， 在被治療的計時步行響應者中觀察到的步行速度的改善在例如12周、13周、14周和3個月 的治療中被保持。本文的擴展數據確定，比本研究的時期長的時期也能夠是有效的，因而作 為一個持久的和長期的療法。在MS-F204研究中，主要效力變量也為基于T25FW的步行速度的一致改善的響應 者狀況。計時步行響應者被定義為在四次雙盲訪問中的至少三次中具有比治療前訪問和治 療后訪問中的任一的最大步行速度更快的步行速度的患者。在研究MS-F202中，主要效力變量為用T25FW測量的平均步行速度從基線的百分 比變化。以下的章節(section)提供了不同的評估的細節。計時25英尺步行所述T25FW為標準的神經學測試，用于評估多發性硬化癥在行 走功能方面的嚴重程度，行走功能還是很多神經功能的反映，包括力量、協調性、平衡性和 視力。T25W已經被證明是靈敏的和可重復的，需要相對少的訓練努力并且顯示出幾乎沒有 練習效果。T25FW中的變化的更廣泛的臨床意義已經在許多研究中得到檢驗。兩個最近的 報告顯示出，這種測試中的變化和被報告患有MS的神經殘疾的患者之間有明確的相關性， 這種相關性通過蓋氏神經殘疾衡量(Guy' s Neurological Disability Scale, GNDS)進 行評價。在操作中，患者被要求從一個明確地標示出的、無障礙的、25英尺長的道路的一端 到另一端，以他/她能夠安全地步行的盡可能快的速度步行。對于每次訪問的計時25英尺 步行，盡可能用相同的測試房間和相同的指定的區域和環境溫度。如果需要，所述患者可以 用合適的預先挑選的輔助裝置，例如扶杖或扶車，但是要求所述輔助裝置和鞋在這個測試 的所有的訪問中都是一致的。外部干擾的可能性被盡可能保持在最低限度。患者站在起點 線時，他們的鞋的頂端在起點線(通過地板上的帶子標記識別)上，并且當患者的腳的任一 部分跨過帶子時，開始計時。當患者的腳的任一部分跨過終點線(通過地板上的帶子標記 識別)時，計時結束。時間用為本研究所提供的數字秒表以秒記錄，并且四舍五入至最接近 的十分之一秒。通過使所述患者返回步行相同的距離，本任務立即再次執行(在試驗之間 允許最多五分鐘的休息時間)。在本文所述的所有試驗中，所述測試被對在本研究中患者的 臨床進展的一般情況一無所知的評估者執行并記錄，所述臨床進展包括由不同的臨床醫生 收集的對治療益處的主觀評估。在每次訪問，所述評估者計算所述任務的兩次表現的平均 數。每個患者被指導保持他的/她的正常的活動，不要有排練或練習措施以在各訪問之間 改善表現。
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次要變量MSffS-12所述12項多發性硬化癥步行衡量為多項評定等級衡量，特別設計以在集中于MS 中的行走方面的殘疾的患者自報告(self-import)工具中采用現代心理測驗的方法。所述 衡量記錄由患者自我評價的在之前兩周內受多發性硬化癥影響的步行狀況。MSWS-12調查問卷包括以下問題。在過去2周內，您的MS曾經在多大程度上·限制了您的步行能力？·限制了您的奔跑能力？·限制了您的爬上和爬下樓梯的能力？·使在做事時的站立更加困難？·在站立或步行時限制了您的平衡性？·限制了您能夠步行的距離？·增加了您為了步行需要付出的努力？·使您在室內步行時必須用支持物？·使您在室外步行時必須用支持物？ 減慢您的步行速度？·影響了您步行的流暢程度？·使您全神貫注于您的步行？對每個問題的潛在的響應為1 = 一點也不、2 =有一點、3 =適度地、4 =相當大地 以及5 =極度地。可能的總評分的范圍為從12至60，并且在對數據進行分析期間被換算為 0 ( 一點也不/無殘疾)至100 (最大殘疾)的數值范圍(scale)。所述12項多發性硬化癥步行衡量(MSWS-12)被選擇作為在T25FW中的客觀功能 性變化的臨床意義的主要驗證，特別地，以驗證在關鍵性的研究中用的計時步行響應準則。 所述MSWS-12顯示出良好的測量特性，其完全集中于行走的功能域，但是又覆蓋了行走在 日常生活的活動中的各個方面，包括站立、平衡性、爬樓梯、在家中和在公共場合的可動性， 以及對輔助設備的需要。它已經在患有多發性硬化癥以及其他疾病的群體中得到驗證，并 且作為由患者報告的成果測量(Patient Reported Outcome Measure)，清楚地是表面效用 的。下肢手動肌肉力量測試(LEMMT)修改的英國醫學研究委員會(BMRC)徒手肌肉力量測試被用于雙向地評價四個肌 群的肌肉力量，所述肌群為髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌。本測試由評估者進行。檢 驗從以舒服的仰臥位躺著的患者開始。每個肌群的力量如以下被評級5.0=正常的肌肉力量。4. 5 =逆著由檢驗者施加的主要阻力隨意運動(voluntary movement)，但是非正常。4. 0 =逆著由檢驗者施加的適度的阻力隨意運動。3. 5 =逆著由檢驗者施加的輕微的阻力隨意運動。3. 0 =逆著重力而非阻力隨意運動。2. 0 =存在隨意運動，但不能夠克服重力。
1. 0 =可視或可觸知的肌肉收縮，但是沒有肢體運動。0. 0 =沒有任何隨意收縮。臨床醫生總體印象(CGI)監督的臨床醫生用7分的衡量為治療后患者的神經狀態與治療前的神經狀態相 比較的變化評級(不與前一周比較)。所述評價基于對患者神經狀況和與他或她在所述研 究中的參與有關的一般的健康狀況的臨床醫生總體印象(具體地與MS相關聯的體征和癥 狀)。潛在的響應為1 =極大的改善、2 =大的改善、3 =有一些改善、4 =沒有變化、5 =有 一些惡化、6 =大的惡化以及7 =極大的惡化。執行CGI的臨床醫生不應該執行所述計時 25英尺步行、LEMMT或Ashworth檢驗。然而，當評價患者從基線的進展時，所述臨床醫生可 以得到這些測試的結果并且可以參加所有的其他的臨床觀察。受試者總體印象(SGI)基于7分的糟糕-愉悅(Terrible-Delighted)衡量的SGI，請患者為他/她對在 前一周期間研究藥物對他的/她的身體良好狀態的效果的印象評級。潛在的回應為1 =糟 糕的、2 =不快樂、3 =大部分不滿意、4 =沒有感覺/ 二者都有、5 =大部分滿意、6 =高興的 以及7 =愉悅的。注意，本測試不由患者的評估者執行，所述評估者負責執行客觀功能性測試。Ashworth 評分由評估者用Ashworth評分評價痙攣狀態。Ashworth評分在LEMMT之前獲得并且 包括六個下肢肌群在身體的右側和左側兩側的膝屈肌、膝伸肌和臀內收肌。Ashworth評 分被指定為以O至4衡量，O =在伸縮性(tone)上沒有增加且4 =四肢在彎曲或伸展時為 僵硬的。所有的Ashworth評估者都被訓練執行Ashworth檢驗，并且在每次執行檢驗時 用相同的步驟。的一位患者的在整個研究時期自始至終的所有的Ashworth檢驗盡可 能由同一個評估者進行。如果所述患者的通常的評估者在任一訪問時不可用，一備用 的評估者被訓練以相同的方式進行所述檢驗，并且在研究之前測試不同評級者間信度 (inter-raterrellability)。其他次要變量附加的測量為MSQLI (對生活質量測量的綜合，由10個不同的衡量組成)；MSFC， 包括T25FW、9孔柱測試(對上肢功能和協調性的定量測量)以及同步聽覺系列加法測試 (對評價聽覺信息處理和計算的認知功能的測量)；和修改的疲勞影響衡量(疲勞的測
量)O以下的表15提供在兩個研究MS-F201和MS-F202中，以及在研究MS-F203和 MS-F204中的主要和次要效力變量的總覽。表15 用于以安慰劑作為對照的效力研究中的效力和健康成果測量 1.3.統計方法在MS-F203和MS-F204中，主要效力變量為基于T25FW英尺步行中的步行速度的 一致的改善的計時步行響應者狀況。此外，MS-F203要求在治療時期自始至終保持步行速度 的一致的改善，并且要求步行速度的一致的改善被驗證作為臨床意義的測量。因為已經在 MS-F203中實現了這兩個附加的要求(臨床意義的確立和效果的的保持)，所以在MS-F204 中沒有要求。以下段落概括MS-F203和MS-F204研究的基本要素。1.3. 1.主要效力變量計時步行響應者被定義為在T25FW中，與在四次治療前訪問和在治療中止兩周后 的治療后訪問之中的任一中實現的最大步行速度相比，在雙盲治療期間的四次(效力)訪 問的至少三次中具有較快的步行速度的患者。所述主要效力變量在具有步行速度的一致的 改善的患者(計時步行響應者)的比例方面比較4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.(目前由 FDA批準的臨床劑量)與安慰劑。Cochran-Mantel-Haenszel測試(用于中心的對照)，被用于在原始臨床研究報告中比較4-氨基吡啶和安慰劑的計時步行響應者率。1.3.2.次要效力變量所述次要效力變量的分析的目的是·通過比較在計時步行響應者分析組(由安慰劑、4-氨基吡啶治療的計時步行非 響應者和由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者)之間的帶治療的步行速度變化，表征計時 步行響應的幅度(magnitude)。·通過在計時步行非響應者和計時步行響應者之間比較益處的主觀測量 (MSWS-12、SGI和CGI)，而不考慮治療方法，驗證計時步行響應準則的臨床意義。·通過比較在計時步行響應者分析組(由安慰劑、4-氨基吡啶治療的計時步行非 響應者和由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者)之間的這些變化，檢驗在計時步行響應和 兩個其他神經學的測量，LEMMT和Ashworth評分中的變化之間的潛在關系。之所以采用計時步行響應者手段分析次要變量，而不是常規的治療比較手段的一 個原因是，使得那些看起來得到了益處的患者可以被更加精確地和充分地表征，特別是在 觀察到的變化的臨床意義方面。此外，這種手段允許對計時步行響應與其他兩個神經學測 量，即LEMMT和Ashworth評分上的變化之間的關系進行評估。重要的是，應注意主要效力變量(計時步行響應)是基于對所有的由4-氨基吡 啶-SR IOmg b. i.d.治療的患者和所有的由安慰劑治療的患者的完全的ITT比較被分析。 次要變量的分析的目標是為表征對治療的更詳細的響應，以及為檢驗腿部力量和痙攣狀態 的變化對步行能力中所觀察到的改善的潛在的貢獻。在每個針對研究MS-F203和MS-F204 的統計學計劃中，用逐步的測試手段明確地說明，針對顯著性將不考慮次要變量的結果，除 非計時步行響應者在4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.組中的比例顯著地大于在安慰劑組中 的比例。還要求任何以前的次要變量為顯著的，以繼續測試。因此，用這種逐步的測試手段， 分析的整個范圍(spectrum)保持了小于或等于0. 05的總體α水平。檢驗了下列的客觀和主觀變量客觀變量在最后觀察到的雙盲(效力)訪問(即雙盲終點)的步行速度的從基線的變化在每次雙盲(效力)訪問和在雙盲(效力)時期平均的步行速度從基線的百分比 變化在每次雙盲(效力)訪問和在雙盲(效力)時期平均的LEMMT從基線的百分比變 化在每次雙盲(效力)訪問和在整個雙盲(效力)時期平均的平均Ashworth評分 從基線的百分比變化主觀變量在雙盲(效力)時期期間MSWS-12評分從基線的平均變化在雙盲(效力)時期期間的平均SGI評分在雙盲(效力)時期結束記錄的CGI評分在原始臨床研究報告中，通過針對對組和中心的主要效果的方差分析對組的比較 進行分析。針對匯總的分析，增加研究作為主要效果。1.3.3.事后效力變量
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進行一組用基于閾值變化的響應的常規定義的事后分析，以提供用計時步行響應 者準則的初步分析的準確性的額外的證據。對于這種分析，患者被定義為在各個響應閾值 的“ ％響應者”(以在治療時期期間步行速度的從基線的至少10%、20%等等直到60%的平 均增加)。，Fisher' s Exact測試被用在每個研究和匯總的分析，以比較4_氨基吡啶和安 慰劑。1.4.效力和劑量給藥上的總體發現來自所有用4-氨基吡啶-SR進行的單獨的臨床效力研究的數據，以及來自研究 MS-F202，MS-F203和MS-F204的匯總的數據，都一致地并且沒有例外地支持獲得4-氨基吡 啶的效力(例如作為為了改善步行而對患有多發性硬化癥的患者的治療)的功用和能力。在兩個第3階段研究(MS-F203、MS-F204)中都觀察到與安慰劑相比，活性治療 中較大比例的患者的步行速度的具有臨床意義的改善，并且這種差異為統計學上高度顯著 的。在第2階段研究中的較早的觀察支持了這些發現。這些是一個重要的并且具有臨床 意義的益處，如由與功能性的步行能力相關的日常生活的自我評價的活動(MSWS-12)中的 改善以及受試者總體印象和臨床醫生總體印象的改善所驗證的。群體藥物動力學/藥效 學(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)研究提供了進一步的支持，所述研究表明 4-氨基吡啶血漿水平和計時步行響應的概率之間的關系。值得注意的是，效力被顯示為與疾病類別、損傷的嚴重程度或任何其他測試過的 變量無關。改善不僅局限于計時步行測試，而是在其他測量腿部力量和痙攣狀態的衡量中 也被觀察到，甚至在初步終點沒有計時步行響應者資格的患者中觀察到。藥物動力學/藥效學數據和臨床研究數據為IOmg b.i.d.作為4-氨基吡啶-SR 的目前優選的劑量和劑量給藥頻率提供了支持。如本文第一次所述的，據表明，效力不是暫時的改善，而是在用安慰劑作為對照的 雙盲研究的治療時期期間得到保持。以前，在4-氨基吡啶給予的某些實施例中，在這種藥 物的用中已經采用了滴定法。在滴定法期間，發現某些副作用隨著時間的推移減小。如本領 域的技術人員所理解的，藥物的副作用僅是被隨意地定義為沒有被特別地期望的效果。用 滴定法，某些副作用確實減小。因此，在本發明之前，存在一個關于4-氨基吡啶治療的期望 效果的長期耐久性的問題。本文的數據已經決定性地回答了這個問題，并且答案是肯定的 4-氨基吡啶被發現得到持久的治療效果。來自長期的開放性的擴展研究的數據包括756位多發性硬化癥患者，所述756位 多發性硬化癥患者之中多于330位患者已經被治療2年或更長(例如，截止到2008年7月 31日，這些人被治療長達4. 4年；截止到2009年2月，被治療至少5年，，以及截止到2010 年2月，被治療至少6年)，所述數據提供對持續的益處的額外的支持。因此發現，根據本 發明的方法在至少或大于以下的時期具有功用和效力:10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20,21 或 22 周;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個月；或 1、2、3、4、5、6 或 大于5年。在雙盲研究中用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的治療期間觀察到的功能的改 善在治療停止后消失，并且這一情況出現沒有戒斷(withdrawal)或反彈的證據。2.單獨研究的結果概括在本節中提供在用4-氨基吡啶-SR的多發性硬化癥患者中進行的所有的效力研 究的結果的詳細的總覽。以下的表16提供在對所述研究和對每個研究的結果的簡短描述的有結構的總覽。本文中給出了對研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的匯總的效力數據的 評估。鑒于對所述擴展研究的分析的純描述性的性質，在本節的結尾已經結合了所有的三 個擴展研究。表16 4-氨基吡啶-SR 研究-MS-F202、MS_F203 和 MS-F204 的總體設計(MSWS-12 =12項多發性硬化癥步行衡量；SGI =受試者總體印象；CGI =臨床醫生總體印象；LEMMT
=下肢徒手肌肉力量測試)
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的至少三次中， 具有比在所有五 次非雙盲(非) 治療訪問中的最 大速度更快的步 行速度的患者。
時期期間 LEMMT從基線 的平均變化。 在額外的第五次 雙盲治療訪問 (訪問7)收集藥 物動力學數據， 該訪問不是總體 效力分析的一部 分。額外的評價， 包括 MSWS-12、 SGI、CGI 和 Ashworth 評分， 為與其他研究的 匯總的分析的目 的而收集并且不 是正式的次要終 占。
2. 1.MS-F201隨機分配三十六位患者，并且有三i^一位患者(86%，25位用4_氨基吡啶_SR中 的20位，以及11位用安慰劑中的11位)完成了本研究。LEMMT評分從基線的變化在研究的 幾周內在治療組之間為顯著的，如重復測量的AN0VA所評估的(p = 0. 01)。根據所計劃的分 析，T25FW所需要的時間從基線的變化在研究的幾周內在各治療組之間為非顯著的。基于針 對步行時間的異常值(outlying value)的效果的回顧性分析(retrospective analysis), 步行時間的倒數(步行速度)被認為合適的轉換以改善數據的正態性(normality)。對步 行速度從基線的變化的結論性的事后分析顯示出有利于在研究的幾周內由4-氨基吡啶治 療的組的顯著性(？ = 0.03)，如重復測量4而￥々所評價的。本研究中觀察到的步行速度的 改善看起來在20mg b. i. d.劑量水平時為最大的，并且持續，但在進一步提高劑量時沒有增 加。2. 2. MS-F202隨機分配總數為206位的患有多發性硬化癥的患者，并且195位完成治療(52位 用4-氨基吡啶-SR 10mg b.i.d.中的50位，50位用15mg b.i.d.中的49位，57位用20mg b.i.d.中的51位和47位用安慰劑中的45位)。預期地被限定的主要的效力變量為在最 后三次訪問(訪問7-9，滴定法后的穩定劑量時期)中，用指定的穩定劑量時，在T25FW中 平均步行速度從基線的百分比變化。次要效力變量為響應，所述響應被定義為在12周的穩 定劑量雙盲治療時期期間(即在訪問7-9的測量)步行速度的20%或更大的改善。其他 次要效力變量為其他的MSFC評價(9孔柱測試和PASAT 3”)，結合了 MSFC的評分、LEMMT、
研究持續 時間(周)
患者數目
劑量、 方案、 途徑
盲期 雙時
總研 究
研究終點
主要的
次要的
研究號、 方案名、 設計
32MSWS-12、MSQLI、Ashworth 痙攣狀態評分、CGI 和 SGI。4-氨基吡啶-SR組的每一個的步行速度的中值百分比改善在數值上大于在安慰 劑組中觀察到的分別為1. 2% (安慰劑組)、7· 5% (IOmg b. i. d.)、9· 7% (15mg b. i. d.) 和6. 9% (20mg b. i. d.)。此外，符合預定義的響應準則(意思為至少20%的步行速度的從 基線的變化)的患者的百分比在4-氨基吡啶-SR組中也高于安慰劑組12. 8% (安慰劑)、 23. 5% (IOmg b. i. d.)、26· 0% (15mg b. i. d.)和 15. 8% (20mg b. i. d.)。對下肢肌肉力量 的次要成果測量獲得統計學顯著性，如下肢徒手肌肉力量測試或LEMMT所評估的。所有的 三個4-氨基吡啶-SR劑量組顯示出下肢肌肉力量的相對于安慰劑組的從基線的較大的平 均增加，并且所述差異在IOmg和15mg 4-氨基吡啶-SR組與安慰劑比較時為統計學上顯著 的(ρ <0.05)。在任何其他的針對本研究預定義的次要效力變量中，沒有顯著的組之間的 差異。新的響應準則在事后被定義，并且基于用藥物時比不用藥物時的一致地較快的步 行速度。在結合的4-氨基吡啶-SR組中36. 7%的患者符合這種準則，而在安慰劑組中為 8. 5%的患者；這種差異為統計學上顯著的(ρ <0.001)。在雙盲時期期間針對4-氨基吡 啶-SR響應者的步行速度的平均改善為27. 1%，而安慰劑組為2.6% (p<0.001)。當每個 劑量組被分別地與安慰劑組比較時，這些響應者率和步行速度的平均改善也為統計學上顯 著的。2. 3. MS-F203在本研究中，301位患有多發性硬化癥的患者被隨機分配，并且283位完成了治療 (229位用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.中的212位，72位用安慰劑中的71位)。主要效 力變量為計時步行響應，所述計時步行響應被定義為基于T25FW(T25FW響應者分析)的步 行速度的一致的改善，在所述T25FW中四次治療中效力訪問中的至少三次具有比五次非治 療訪問(即四次治療前訪問和治療后兩周后的訪問)所達到的最快步行速度更快的步行速 度。次要效力變量包括步行速度、LEMMT評分和Ashworth痙攣狀態評分，后兩者分別取八 個和六個下肢肌群的平均值。對這些次要測量的分析被以順序的方式被預期地定義，以保 護所述比較的統計學效力。MSWS-12(主要)和SGI和CGI (次要)是用于驗證主要終點響 應準則的臨床意義的測量。與服用安慰劑的患者相比，服用4-氨基吡啶-SR的患者中的顯著地較大的比例具 有步行速度的一致的改善(34. 8%與8. 3%)(p< 0. 001)，如計時25英尺步行所測量的，這 是本研究的主要成果。此外，所述效果在14周的治療時期始終被保持(p<0. 001)，并且步 行“響應者”與“非響應者”相比在12項多發性硬化癥步行衡量(MSWS-12)上具有統計學 上顯著的改善(ρ <0.001)。步行〃響應者〃與〃非響應者〃相比在SGI和CGI上也具有 統計學上顯著的改善(針對每個，ρ <0.001)。因此，之前規定的主要終點的所有的三部分 都實現。在治療時期，與基線相比的步行速度的平均增加，針對4-氨基吡啶-SR響應者是 25. 2%，針對安慰劑組是4. 7% (ρ <0.001)。此夕卜，在4-氨基吡啶-SR計時步行響應者(ρ < 0. 001)和4-氨基吡啶-SR計時步行非響應者(P = 0. 046) 二者中皆觀察到與安慰劑相 比LEMMT評分的統計學上顯著的增加。對于Ashworh評分，在4-氨基吡啶-SR計時步行響 應者和4-氨基吡啶-SR計時步行非響應者中也皆觀察到與安慰劑相比痙攣狀態的減少。2. 4. MS-F204
總數為239位的患有多發性硬化癥的患者被隨機分配，并且227位完成了本研究 (120位用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.中的113位，和119位用安慰劑中的114位)。主 要效力變量為基于T25FW(T25FW響應者分析)的步行速度的改善的一致性，在T25FW中前 四次治療中訪問中的至少三次具有比所述五次非治療訪問所能達到的最快步行速度更快 的步行速度。次要效力變量為，分別將由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者和非響應者與 由安慰劑治療的組比較，得到的在雙盲時期期間LEMMT評分的從基線的平均變化。其它測 量，即所述MSWS-12、SGI、CGI和Ashworth評分，僅在針對匯總的分析的目的和比較其他的 兩個試驗的結果時被包括。符合針對本研究的主要效力終點在由4-氨基吡啶-SR治療的組中符合計時步行 響應者準則的患者的百分比為42.9%，而在由安慰劑治療的組中為9. 3% (ρ <0.001)。在 雙盲時期期間4-氨基吡啶-SR響應者的步行速度的平均改善為25%，4-氨基吡啶-SR非響 應者為6%，以及安慰劑組為8% (4-氨基吡啶-SR響應者和安慰劑組之間的事后統計比較 為顯著的，P < 0. 001)。也符合4-氨基吡啶-SR計時步行響應者與由安慰劑治療的患者相 比的較大的腿部力量改善的次要效力終點(ρ = 0.028)。然而，針對4-氨基吡啶-SR計時 步行非響應者的腿部力量的變化不與由安慰劑治療的患者或者4-氨基吡啶-SR計時步行 響應者有統計學上顯著的差異。與安慰劑組相比，4-氨基吡啶-SR計時步行響應者顯示作 為對痙攣狀態的測量的Ashworth評分從基線的平均變化在數值上較大的平均改善。計時 步行響應者(與治療無關)還顯示在本研究中三個概括的主觀上的成果上與計時步行非響 應者(與治療無關)相比較大的改善所述MSWS-12中從基線的平均變化，在雙盲時期的平 均SCI評分和在雙盲時期結束時的CGI。在針對所有這些變量的事后統計比較中，在4-氨 基吡啶-SR響應者中的平均改善(mean improvement)顯著地大于在安慰劑組中的。2. 5. MS-F202EXT截止遞交日期，MS-F202EXT是針對患有臨床上確定的多發性硬化癥并且以前參加 4_氨基吡啶研究的患者的，用4-氨基吡啶-SR的繼續治療的正在進行的、長期的、多中心的 開放性的擴展研究。截止2008年7月31日，基于臨床監控報告，有198位患者被篩選，177 位參加，并且大致98位保持活躍。截止2008年7月31日，在本研究中，160位患者完成大 于6個月，145位大于1年，并且90位大于4年。整合報告MS-F-EXT，用來自在臨床截止日 期2008年7月31日之前所有正在進行的擴展研究的數據，以探究4-氨基吡啶-SR在延長 的開放性的治療中的效力。本文概括了結果。2. 6. MS-F203EXT截止遞交日期，MS-F203EXT是對患有臨床上確定的多發性硬化癥并且以前參加研 究MS-F203的患者的，用4-氨基吡啶-SR的繼續治療的正在進行的、長期的、多中心的開放 性的擴展研究。截止2008年7月31日，基于臨床監控報告，有272位患者被篩選，269位 參加，并且大致196位保持活躍。截止2008年7月31日，在本研究中，大致247位患者完 成6個月，227位大于1年，并且203位大于2年。整合報告MS-F-EXT，用來自在臨床截止 日期2008年7月31日之前所有正在進行的擴展研究的數據，以探究4-氨基吡啶-SR在延 長的開放性的治療中的效力。本文概括了結果。2. 7. MS-F204EXT截止遞交日期，MS-F204EXT是對患有臨床上確定的多發性硬化癥并且以前參加研
34究MS-F204的患者的用4-氨基吡啶-SR的繼續治療的正在進行的、長期的、多中心的開放 性的擴展研究。截止2008年7月31日，基于臨床監控報告，有219位患者被篩選，214位 參加，并且大致190位保持活躍。截止2008年7月31日，在本研究中，總共139位完成6 個月。整合報告MS-F-EXT用來自在臨床截止日期2008年7月31日之前所有正在進行的 擴展研究的數據，以探究4-氨基吡啶-SR在延長的開放性的治療中的效力。本文概括了結^ ο3.所有研究中結果的比較和分析在本節，首先提供對用4-氨基吡啶-SR研究的患者群體的特征的總覽。在這之后， 提供對主要成果測量、次要成果測量和可能造成混淆的變量的作用的詳細的討論。3. 1.研究群體研究MS-F202、MS_F203 和 MS-F204 包括具有所有主要病程(disease courses) 的多發性硬化癥患者，所述患者分布如下51. 5%的患者具有繼發進展型的診斷，以下為復 發緩解型(29. 6% )，原發進展型(16. 0% )和進展復發型(3. 0% )。疾病的平均持續時間 為13. 33年(范圍0. 1至45. 6年)，而在篩選時的平均擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分為 5. 75(范圍1. 5 至 7. 0)。在這個群體中有總數為639位患者(238位用安慰劑以及401位用4_氨基吡 啶-SR IOmg b. i.d.)，其中67. 4%為女性并且32. 6%為男性。所述患者的大多數為白種人 (92. 5%),以下是黑種人(4. 5% )、美籍拉丁美洲人(1. 6% )、被歸類為“其他”的(0. 8% )， 以及亞洲/太平洋島民(0. 6% )。所述患者的平均年齡、重量和高度分別為51. 5歲(范圍 24-73 歲)、75· 85 千克(范圍37. 3-153. 8 千克)和 168. 67 厘米(范圍129. 5-200. 7 厘 米)。對以下因素的協方差分析顯示出所述因素不影響總體成果安慰劑組相對于 4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.組有更多的男性(分別為39. 5%和28. 4% )。由于所述較 大的男性比例，安慰劑組具有平均的較高的患者(169. 97厘米對167. 90厘米)和更重的患 者(77. 65千克對74. 78千克)。在安慰劑組中還具有主要地由原發進展型患者的較大比例 (19. 7%對13. 7% )以及繼發進展型患者的相應地較小比例(47. 5%對53. 9% )造成的診 斷類型的輕微不平衡。對于剩余的基線人口統計的和疾病特征的變量而言，各治療組為可 比較的。研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的中止的總數和原因，以及跨這些研究的匯 總在表17中被概括。總數為34(5. 3% )位的患者從三個研究中中止安慰劑組中8位 (3.4%),以及4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.組中26位(6.5%)。跨所有三個研究匯總的 平均持續時間為85. 49天(范圍14-120天)；各治療組為可比較的。應注意，研究MS-F202 和MS-F203的持續時間比MS-F204長。與MS_F204(范圍15_72天)相比，在這兩個研究 中，患者要經歷更長時間(范圍14-120天)。在這些研究中退出者的總體百分比為低的(共5. 3%)并且沒有以任何顯著的 方式影響治療成果。在本文的任何研究中，在至少第三次治療中訪問完成之前中途退出的 患者被默認地記錄為“非響應者”，因為沒有針對在治療期間的至少三次訪問的T25FW的測 量，所述患者已經不可能符合計時步行響應準則。表17 在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總中的患者安排的概括(所有隨機
35分配的群體；基于隨機分配的患者的數目所計算的百分比。)
3. 2.所有研究的效力結果的比較在本文所描述的主要和次要變量中，關鍵的結果被如下列概括主要效力成果效力在研究MS-F203和MS-F204中被結論性地展示，并且被之前的MS-F202研 究的等效的和回顧性分析進一步地支持。針對所有三個研究，與服用安慰劑的患者相比， 顯著地較大的比例的服用4-氨基吡啶-SR的患者具有步行速度的一致的改善MS-F204 42. 9%對 9.3%，MS-F203 :34.8%對 8.3%，MS-F202 :35.3%對8.5% (針對 MS-F203 和 MS-F204p < 0. 001，并且針對MS-F202p = 0. 001)。匯總所有研究，在4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.組中計時步行響應率為37. 3%，并且在安慰劑組中為8. 9% (ρ <0.001)。所述結 果在圖17中概括。由MS-F202和MS-F203得到的驗證結果在ITT群體中比較計時步行響應者和計時 步行非響應者，所述ITT群體由四個治療組組成安慰劑、4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.、 4-氨基吡啶-SR 15mg b. i. d.和4-氨基吡啶-SR 20mg b. i. d.。結果如下概括。與計時步行非響應者相比，計時步行響應者展示出在自我評價的殘疾上的統計 學上顯著的減少，如在MSWS-12評分上的變化所示的(MS-F203 :p < 0. 001 ；MS-F202 :p = 0. 020)。這表明客觀地測量的步行速度的改善被轉換為針對多發性硬化癥對功能性步行能 力的影響的對患者重要的主觀臨床響應。對MSWS-12的單獨的問題的響應的更多的詳細分 析顯示出，在計時步行響應者組的患者中，與計時步行非響應者組相比，對所有12個問題 的平均的積極響應(減少的殘疾評分)。這對每個單獨的研究的分析以及匯總的分析都為 成立的。這些結果表明依賴于功能性可動性(mobility)的跨很多日常生活活動范圍的改 善。此外，兩個次要的主觀變量，即受試者總體印象(SGI)和臨床醫生總體印象(CGI)衡量， 被包括作為對計時步行響應者準則的驗證的進一步支持。在這兩個研究中，SGI的結果顯 示出在計時步行響應者中比在非響應者中顯著地較大的(即改善的)平均評分(MS-F203 P < 0. 001 ；MS-F202 :p = 0. 004)，支持了步行速度的改善的一致性對于多發性硬化癥患者 具有臨床意義的結論。此外，在MS-F203中在由臨床研究者估價的(rated)臨床醫生總體 印象(CGI)中計時步行響應者的評分比非響應者顯著地更好(？<0.001)，并且在1^呼202 中響應者顯示出比非響應者傾向于較大的改善(P = 0. 056)的趨勢。對本文的研究的變量的驗證進行了額外的分析。針對隨機分配至安慰劑或4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i.d.組的ITT患者的匯總的跨所有三個研究的關鍵性結果被如下概 括。這些結果與前兩個研究保持一致，并且進一步支持了 meta-分析報告(上文概括的MS-F202_203META)的結論·主要地a)在所有三個研究中，計時步行響應者顯示出與計時步行非響應者相比在自我評 價的殘疾上的統計學上顯著的減少，如MSWS-12評分的變化所示的(匯總的ρ值<0.001 ； 參見圖18，以及百分比改善參見圖19)。重要的是應注意，在匯總的分析中，在MSWS-12中 由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行非響應者和由安慰劑治療的患者都顯示出沒有從基線 的變化。b)計時步行響應者在所有三個研究中的所有12問題中顯示出與計時步行非響應 者組相比減少的殘疾評分，對于匯總的分析中的12個問題中的11個顯著地是這樣，如表15 所示。在這些組之間沒有顯著的差異的問題為問題2，涉及奔跑的能力。·次要地a)在所有三個研究中，計時步行響應者顯示出相對于計時步行非響應者顯著地更 好的平均SGI評分(對于MS-F202 ρ = 0. 013，對于MS-F203、MS-F204和匯總的所有三個 研究 P < 0. 001)。b)在SPA下的兩個研究中，在CGI上計時步行響應者的評分比計時步行非響應者 顯著地更好(P < 0. 001)，并且在MS-F202中，在CGI上計時步行響應者顯示出比非響應者 (匯總的P值< 0. 001)傾向于較大的改善的趨勢(ρ = 0. 100)。進行用對響應者的常規定義的事后分析，以提供對分析的準確性的額外的證據， 如用主要計時步行響應者準則的結果較早描述的。在各個響應閾值患者被定義為常規的計 時步行響應者(以步行速度的平均增加的至少10%、20%等等直到60% )。針對被隨機分 配至IOmg b. i. d.或安慰劑的ITT患者的結果在圖20中跨所有三個研究匯總地被概括。考慮到圖20所示的步行速度的增加的數據，還計算了兩個顯示出步行速度的從 基線的降低的治療組中患者的比例。結果表明具有任何從基線的步行速度的減少的由 4-氨基吡啶-SR治療的患者顯著地較少，并且沒有表明與治療相反的響應，即沒有表明有 相對于由安慰劑治療的患者，由4-氨基吡啶治療的患者的步行能力下降的子集。在步行速度的平均增加方面，4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.比安慰劑顯著地較 好，所述顯著地較好至少為10%、20%、30%和40% (針對每一個，ρ < 0. 001)。在任何情 況下安慰劑都不比4-氨基吡啶-SR更有效。步行速度的至少20%的平均增加的結果最接 近地相似于計時步行響應者準則的那些。使用常規手段，124位(31. 5% )4_氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.患者經歷至少20%的步行速度的平均增加，而在安慰劑組中為31位(13. 1%) (即由安慰劑校正的結果為18. 4% 31. 5% -13. 1% )。在所有三個研究中，4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.計時步行響應者具有比安慰 劑組的LEMMT評分的顯著地較大的平均增加。匯總的結果表明，在雙盲期間針對4-氨基 吡啶-SRlOmg b. i. d.計時步行響應者的LEMMT的平均改善為0. 16單位，而安慰劑組的為 0. 03單位(ρ < 0. 001)。4-氨基吡啶-SR計時步行非響應者組還具有與安慰劑組相比顯著 地改善的腿部力量(P = 0. 006，ρ值在圖中未示出)，表明在4-氨基吡啶-SR中觀察到的 步行速度與腿部力量的改善在某種程度上為無關的，并且可能在某些患者中對步行速度的 改善有貢獻。次要效力成果
獲得針對步行速度的平均百分比變化的以下數據。在所有三個研究中，4_氨基吡 啶-SRlOmg b. i.d.計時步行響應者在每個研究中具有比安慰劑組顯著地較大的步行速度 的平均增加。所有研究的結果都嚴密地互相匹配；實現了統計學顯著性的高水平。匯總的 結果表明，在雙盲治療時期期間4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.計時步行響應者的步行速度 的平均改善為25. 30%，而安慰劑組為5. 76% (p< 0. 001)以及由4-氨基吡啶治療的計時 步行非響應者為6. 29% (ρ < 0. 001)。值得注意的是，計時步行響應者中步行速度的變化， 與安慰劑相比，在所有三個研究的每個中以及在其組合中，為統計學上高度顯著的，并且計 時步行非響應者顯示出與安慰劑組沒有差異，指示有效分離成兩個計時步行響應組。獲得針對LEMMT評分的平均變化的以下數據。在所有三個研究中，4_氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.計時步行響應者具有比安慰劑組的LEMMT評分的顯著地較大的平均增加。匯 總的結果表明，在雙盲時期期間4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的計時步行響應者的LEMMT 的平均改善為0. 16單位，而安慰劑組的為0. 03單位(ρ < 0. 001)，所述平均改善從0-5分衡 量的4. 00的基線平均評分起(即提供了 1. 0的最大可能平均改善)。因為所述評分在8個 肌群中求平均值，通過個別的肌群中的變化的許多不同的組合，可以產生平均評分的某種 變化(例如，組中50%的患者的一種肌肉的兩個水平的等級的變化或組中50%的患者的兩 種肌肉的一個水平的等級的變化都將產生組中總體平均評分的0. 125的變化)。在LEMMT中 4_氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.計時步行響應者的平均改善也明顯地大于(ρ = 0. 009) 4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i. d.計時步行非響應者(0. 09單位的平均改善)。4-氨基吡啶-SR計 時步行非響應者還具有與安慰劑組相比顯著地改善的腿部力量(P = 0. 006，ρ值在圖中未 示出)，表明在4-氨基吡啶-SR中觀察到的步行速度與腿部力量的改善在某種程度上是獨 立的，并且可能在某些患者中對步行速度的改善有貢獻。腿部力量的改善和步行速度的增 加的獨立性被本研究中個別的病人數據的檢驗所支持，其中個人可以分別顯示出步行或腿 部力量的改善或顯示出在兩個測量中都有改善(數據未示出)。獲得針對Ashworth評分的平均變化的以下數據。在MS-F204中，當比較4_氨基 吡啶-SR計時步行響應者組和安慰劑組時，獲得了統計學顯著性(ρ = 0.018)。在MS-F202 和MS-F203中，當與安慰劑組相比時，沒有獲得統計學顯著性，雖然有數值上的有利于4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i.d.計時步行響應者組的趨勢。在三個研究的兩個中，被治療的計時 步行非響應者的改善在數值上優于被治療的計時步行響應者的改善，表明對痙攣狀態的作 用獨立于以及不太可能顯著地貢獻于在計時步行響應者中觀察到的步行速度的改善。匯總 的結果表明，在雙盲時期期間4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.計時步行響應者的Ashworth 評分的平均減少為0. 15單位，而安慰劑組的為0. 07單位(ρ = 0. 003)，所述平均減少是從 0-4分衡量的0. 91的基線評分起(即提供了 0. 91的最大可能平均改善)。因為所述評分在 6個肌群中求平均值，通過個別的肌群中的變化的許多差異的組合，可以產生平均評分的某 種變化(例如，組中50%的患者的一種肌肉的兩個水平的等級的變化或組中50%的患者的 兩種肌肉的一個水平的等級的變化都將產生組中總平均評分的0. 167的變化)。4-氨基吡 啶-SR計時步行非響應者組(平均減少0. 16單位)還具有與安慰劑組相比顯著地減少的 痙攣狀態(P = 0. 009)，表明在4-氨基吡啶-SR中觀察到的步行速度在某種程度上獨立于 痙攣狀態的改善。這還表明4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.對沒有經歷通過治療的步行速 度的一致的改善的患者可能具有益處。
多發性硬化癥總癥狀的其他領域的改善的證據與所提議的作用機理一致，在這個 意義上，多發性硬化癥損害可能發生在與殘疾的不同方面有關的中樞神經系統的各個部 分。因此，對痙攣狀態、肌肉力量和步行能力的獨立的作用為意料之中的，并且可能都貢獻 于患者針對益處的感想。設計這些研究是為了造成步行能力的變化，并且具體地招募在這 個領域具有基線缺陷的患者。3.3.亞群體的結果的比較為評價計時步行響應率在所挑選的亞群體內的一致性，進行了許多亞組分析。所 述亞組分析為性別、種族、年齡、身體質量指數(BMI)、多發性硬化癥診斷類型、疾病持續 時間、EDSS評分、基線步行速度、基線LEMMT評分、基線Ashworth評分、基線MSWS-12評分、 基線SGI評分、腎臟損傷水平以及免疫調制劑的使用。沒有發現任何測試的因素影響了對 治療的響應的表現。特別是，重要的是應注意，沒有對基線步行速度的響應的依賴的表現。免疫調制劑的伴隨使用關于免疫調制劑藥物的伴隨使用，觀察到治療使用免疫 調制劑P值小于或等于0. 10，表明安慰劑和4-氨基吡啶IOmg b. i. d.計時步行響應率在之 間為不同的。針對由安慰劑治療的患者的計時步行響應者率，免疫調制劑的使用者和非使 用者分別為6. 和14. 9%。針對4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.響應者的計時步行響應者 率，免疫調制劑的使用者和非使用者分別為36. 0%和39. 8%。因此這些亞組之間的不同的 主要原因似乎是，沒有使用免疫調制劑的由安慰劑治療的患者相比使用免疫調制劑的由安 慰劑治療的患者有約兩倍的可能性的具有步行速度的一致的改善(即，14. 9%對6. )。 這種觀察可能與觀察到的在復發緩解型和進展疾病過程類型之間的安慰劑響應率的差異 有關。由于免疫調制劑主要被批準用于復發緩解型群體并且在本亞群體中有較高使用率 (約90%，而對非復發緩解型組為58%)，在復發緩解型患者中安慰劑響應的較低的比率看 起來主要是與免疫調制劑使用的表觀的聯系的原由。對于這些研究中患有多發性硬化癥的 非復發緩解形式的患者，由免疫調制劑治療的患者的安慰劑計時步行響應率為13.4%，而 對沒有由免疫調制劑治療的患者的安慰劑計時步行響應率為10. 4%。4.與劑量給藥實施方案有關的臨床信息的分析劑量水平和效力之間的關系在研究MS-F201和MS-F202中，測試了 4_氨基吡 啶-SR的不同的劑量水平。研究MS-F201顯示，在大于20mg b. i. d.的劑量，沒有步行速度 的額外的改善。在研究MS-F202中，測試了 10mg、15mg和20mg b. i. d.的劑量。在步行速 度的改善的中值百分比中(對于IOmg b. i.d.是7. 5%，對于15mg b. i. d.是9. 7%以及 對于20mgb. i.d.是6. 9%)以及在符合預定義的響應準則(即步行速度的至少20%的從 基線的平均變化)的患者的百分比中(對于IOmg b. i. d.是23. 5%，對于15mg b. i. d.是 26. 0%以及對于20mg b. i. d.是15. 8% )，觀察到4-氨基吡啶-SR劑量水平的每一個之間 微小的差異。意外的是這些差異不被認為足夠重要以致足以支持對較高劑量水平的選擇， 尤其是因為相關聯的不良事件的數目和嚴重性具有與劑量相關的明顯的增加。因此，IOmg b. i. d.被選為MS-F203和MS-F204研究的劑量。效力和從上一次劑量給藥起的時間之間的關系當步行速度的從基線的雙盲平均 百分比變化被相對于從最后一次劑量起的時間分析時，在12小時劑量給藥之間間隔的最 后一小時期間，與在基于雙盲平均百分比變化的正式的效力評估中觀察到的增加相比，在 計時步行響應者中步行速度的平均增加僅有微小的下降(平均改善24%，劑量間隔9-10小時25%，劑量間隔10-11小時24%以及劑量間隔11-12小時20% )。與可利用的藥物動力 學數據一起，這支持了用本發明的持續釋放4-氨基吡啶配方的每天兩次劑量給藥方案(參 見，例如，AMPYRA(tm), Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)。效力和4-氨基吡啶的血漿濃度之間的關系用4-氨基吡啶-SR的治療導致計 時步行響應的概率的顯著的增加。研究MS-F202包括與平行組中的安慰劑比較的4-氨基 吡啶-SR的10、15和20mg b. i. d.的劑量，顯示出所有三個劑量分別產生35. 3%、36. 0% 和36. 8%的計時步行響應率。基于群體PK/PD分析的理論模型表明，患者是計時步行響應 者的概率可以通過邏輯回歸模型被描述。所述模型轉而表明通過那些劑量(10mg、15mg和 20mgb. i. d.)所產生的典型的血漿濃度可以被期望產生分別比安慰劑多25. 5%,35. 3%和 42. 6%的計時步行響應者。意外的是，這種理論模型的提出得不到來自研究MS-F202的臨 床效力數據的支持；現在這被理解為在高于IOmg b. i.d.的劑量時由于更低的耐受性和缺 少額外效力的組合而發生。然而，群體PK/PD模型和來自所述臨床研究的可用數據二者都表明，4-氨基吡 啶-SR的IOmg b.i.d.代表對于保持益處最優的劑量方案。研究MS-F204包括特別地為了 評價接近12小時劑量給藥周期的結束的效果的保持的最終處理訪問(訪問7)。來自本研 究和來自跨研究的PK/PD數據的綜合分析的數據表明，當血漿濃度低于15-20ng/ml的范圍 時，效力開始顯著地減弱，所述血漿濃度范圍為用IOmg b.i.d.的12小時劑量給藥周期的 結尾的平均濃度范圍。訪問7的計時25英尺步行數據顯示出從基線的步行速度的改善的 下降，從治療時期期間的總體上大致的25%至劑量給藥后第12小時大致的20%。5.效力的保持和耐受性效果的缺乏5. 1使用對照的臨床研究的效果的保持MS-F203方案特定地解決在延長的治療期間內保持效果的問題。效果的保持通過 測試在最后觀察到的雙盲訪問，響應4-氨基吡啶的受試者是否仍然被記錄有相對于安慰 劑受試者的步行速度的顯著改善(即，在雙盲終點步行速度的從基線的變化)而進行評估。 在圖21中呈現研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的依據計時步行響應者組的結果，并且概 括安慰劑組和4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.組中針對ITT患者的效果的保持。這些數據展示了 4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.的效果在治療期間自始至終被保 持。被治療的計時步行響應者保持了大致以4-至5-倍大于計時步行非響應者和安慰劑患 者的平均改善。這些變化為高度顯著的(對于MS-F203和MS-F204相對于安慰劑p<0. 001， 以及對于MS-F202相對于安慰劑ρ = 0. 001)。在被治療的計時步行非響應者和安慰劑組之間沒有差異。在治療停止后，治療效 果迅速消失，這是4-氨基吡啶的效力和效果的耐受性的缺乏的另一個表現。5.2.治療戒斷的響應在所述三個研究中(MS-F202、MS-F203和MS-F204)，MS-F203具有在雙盲治療階段 完成后最長的隨訪期，在治療停止后兩周和四周有隨訪訪問。其他的研究具有一個隨訪訪 問，在雙盲治療階段完成后兩周。在最后的雙盲訪問，4-氨基吡啶-SR計時步行響應者的步 行速度的平均改善大致為25%，相比于4-氨基吡啶-SR計時步行非響應者和安慰劑組的約 5%的顯著地較小的改善。在所述兩個隨訪訪問，組平均值收斂回基線值(參見圖22)。在 任何一次隨訪訪問，4-氨基吡啶-SR計時步行響應者和安慰劑組之間沒有顯著的差異；也無指示戒斷(withdrawl)作用、繼續下去(carry-over)或反彈(rebound)。在兩周時的第 一次隨訪訪問，4-氨基吡啶-SR計時步行非響應者與由安慰劑治療的組相比步行速度有微 小但是顯著的減少(P = 0. 017)，但是在4周的第二次隨訪訪問與安慰劑組沒有差異(ρ = 0. 475)。5.3.在長期的、開放性擴展研究中繼續的效力的證據總數為756位的患者參加了三個開放性長期擴展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT)，在這些患者中，基于臨床監護報告，截止2008年7月31日，546位患者完 成6個月并且372位完成大于1年。在最長的開放研究，即MS-F202EXT中，177位招募的患 者的大致98位(55%)在本研究中保持活躍，他們的大多數已經完成大于4年的開放性的 治療。一整合報告“MS-F-EXT”，用來自三個正在進行的擴展研究(MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)的暫時的數據，以2008年7月31日為暫時的臨床截止日期，以 探究4-氨基吡啶-SR的較長時期的效力。目的、方法和關鍵結果如下概括。MS-F-EXT的目的MS_F_EXT的目的為，以2008年7月31日為暫時的數據截止日 期，分析來自被診斷患有多發性硬化癥的患者的正在進行的開放性的安全性擴展研究的可 利用的效力數據。MS-F-EXT的方法本報告主要集中于檢驗步行速度和受試者總體印象和臨床醫 生總體印象的可利用的數據，作為在研究的正在進行的、開放性擴展階段期間對治療的持 續的響應的證據。對效力的分析基于所有接收研究MS-F202EXT、MS-F203EXT或MS-F204EXT中的至 少一個效力測量并且也參加了源雙盲研究的受試者。為了這個目的，等效的計時步行響應 準則用于擴展研究數據，其中擴展計時步行響應者被定義為在治療中的擴展研究的大多數 訪問中顯示出大于在開放性的治療之前記錄的最快非治療步行速度(即在從針對雙盲源 研究的篩選訪問至針對擴展研究的篩選訪問的所有非治療訪問中測量到的速度)的步行 速度。數據通過研究對(源研究和擴展研究)呈現。為了表征4-氨基吡啶-SR在治療患有MS的患者中的效力，進行以下分析1.擴展研究的每一個中擴展計時步行響應的頻率。2.相對于雙盲基線的步行速度的平均百分比變化通過針對源研究和擴展研究訪 問兩者的響應者分析組以圖的形式顯示。3.為了驗證擴展計時步行響應準則的臨床意義，比較擴展計時步行響應者和非響 應者之間在每個擴展研究期間的受試者總體印象(SGI)評分的平均值和臨床醫生總體印 象(CGI)評分的平均值。4.此外，通過頻率表概括在治療的連續幾年內的擴展計時步行響應率。5.在擴展計時步行響應者組之間比較擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分，當所述 EDSS評分為可用時(僅每2年評估一次)。6.在分析中使用0. 05的α水平。不使用對多重測試的校正。4-氨基吡啶的長期的/延長的/擴展的給予后的觀察和發現在研究MS-F202EXT中，總數為21位(15. 7% )的患者被歸類為擴展計時步行響應 者。來自源研究(MS-F202)的總數為11位(25.6%)的由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者繼續作為擴展計時步行響應者；此外，來自源研究的由4-氨基吡啶治療的計時步行非響 應者中的6位(9.5% )成為擴展計時步行響應者，并且來自源研究的由安慰劑治療的患者 中的4位(14.3%)得到作為擴展計時步行響應者的資格。在擴展研究的第1、2和3年中 繼續作為擴展計時步行響應者的4-氨基吡啶雙盲響應者的百分比分別為25.6%、23. 1% 和22. 2%。對于雙盲計時步行非響應者這些數字分別為11. 1%>5. 2%和6. 1%，并且對于 由安慰劑治療的患者分別為17. 9%,4. 6%和5. 3%。在研究MS-F203EXT中，總數為66位(24. 9% )的患者被歸類為擴展計時步行響應 者。在他們中，來自源研究(MS-F203)的由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者中的29位 (41.4%)繼續作為擴展計時步行響應者；此外，來自源研究的由4-氨基吡啶治療的計時步 行非響應者中的25位(19.7% )成為擴展計時步行響應者，并且來自源研究的由安慰劑治 療的患者中的12位(17. 7% )得到作為擴展計時步行響應者的資格。對于4-氨基吡啶雙 盲響應者第1年和第2年的響應率分別為42. 9%和36. 1% ；對于4-氨基吡啶雙盲非響應 者分別為19. 7%和17. 5% ；并且對于由安慰劑治療的患者分別為16. 2%和20. 8%。針對MS-F203EXT中的所有患者，擴展計時步行響應者和擴展計時步行非響應者 的在源研究時期和擴展研究的前兩年的步行速度從基線的平均百分比變化在圖23中示 出。在擴展研究的第一年，在每次擴展研究訪問的針對擴展計時步行響應者組的平均步行 速度比雙盲研究的基線步行速度快稍高于30%。在這一年中，擴展計時步行非響應者顯示 出幾乎沒有平均步行速度的從基線的變化，除了在用藥的前兩周(訪問1)的少量的增加以 及在1年(訪問4)時少量的平均減少。在擴展研究的第二年觀察到計時步行響應者的平 均步行速度改善的某些下降，使得在訪問6超出初始基線的改善僅為稍高于20%。同樣到 第二年結束時，計時步行非響應者具有步行速度的從初始雙盲研究基線的大致8%的下降， 這與潛在疾病的進展性本質一致或基于所述進展型本質。在研究MS-F204EXT中，總數為105位(49. 3% )的患者被歸類為擴展計時步行響 應者。在他們中，來自源研究(MS-F204)的由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者中的35位 (71.4%)繼續作為擴展計時步行響應者；此外，來自源研究的由4-氨基吡啶治療的計時步 行非響應者中的18位(30.0% )成為擴展計時步行響應者，并且來自源研究的由安慰劑治 療的患者中的52位(50.0%)得到作為擴展計時步行響應者的資格。所述在本研究中評 價的患者中的改善在治療的至少為以下的或更多的時期內發生8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個月或 1、 2、3、4、5、6或大于5年。在暫時的數據截止日期(2008年7月31日)，針對MS-F204EXT研究中的大多數患 者的數據被限制于在最初六個月期間的最初三次治療中訪問。在擴展研究中進行以下觀察1.針對以前用4-氨基吡啶治療的患者和針對那些在雙盲研究中用安慰劑治療并 且因此在擴展研究中首次暴露于4-氨基吡啶的患者二者，在雙盲研究中觀察到的在計時 步行響應者的子集中對治療的響應在擴展研究中被重復。2.針對這些擴展計時步行響應者的步行速度超出初始雙盲研究基線的平均改善 是在30%的范圍。3.被特性化為擴展計時步行響應者的那些患者在雙盲研究中曾經是計時步行響應者的可能性與曾經是計時步行非響應者的可能性相比大致為兩倍。4.擴展計時步行響應者與擴展計時步行非響應者相比還顯示出顯著地較好的平 均受試者總體印象和臨床醫生總體印象評分。因此，在長期擴展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT中，使用主要終點、 計時步行響應(曾用于雙盲對照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204)，在顯著的比例的 患者中觀察到步行速度的一致的改善。至少在治療的前兩年，擴展計時步行響應者中的這 種改善為穩定的。在這些研究中表述的患者中的改善在治療的至少為以下的或更多的時期 內發生8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17 或 18 個月；或 1、2、3、4、5、6 或大于 5 年。作為一組，那些作為擴展計時步行響應者的患者至少在開放性治療的整個第一年 表現出步行速度的大于最初的雙盲研究基線的平均改善，所述平均改善大致為30%。擴展 計時步行響應者與擴展計時步行非響應者相比還顯示出顯著地更好的平均受試者總體印 象和臨床醫生總體印象評分。總體而言、在這些研究中表述的患者中的改善在治療的至少為以下的或更多的時 期內發生8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17或18個月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。這些發現進一步支持在雙盲 和擴展研究中觀察到的改善的臨床意義以及用于識別對治療的行走的響應的準則的有效性。配方和給予。配制劑量單位形式的腸胃外的組合物對于方便劑量的給予和均一性 是尤其有利的。如本文所用的劑量單位形式是指物理上離散的單位，所述物理上離散的單 位是適合作為針對要被治療的受試者的單位的劑量；每個單位包含預先確定量的治療化合 物，所述預先確定量是經過計算以與需要的藥物載體聯合產生所需要的治療效果。本發明 的劑量單位形式的規格通過(a)所述治療化合物的獨特的特征和將要獲得的特別的治療 效果，以及(b)用來針對患者中被挑選的病況的治療，復合(compounding)這樣的治療化合 物的本領域所固有的限制，來決定并且直接地取決于所述特征、治療效果和限制。單位劑量 形式可以為片劑或泡罩包裝。在某些給予方案中，患者可以一次使用多于單個單位劑量，例 如，服下容納于泡罩包裝的分離的泡罩中的兩個片劑。以足夠治療與患者的病況相關聯的病況的治療有效劑量給予活性化合物。在某些 實施例中，“治療有效量”將患者的病況的癥狀相對于未治療的受試者減少了至少約10%， 更優選20 %，更優選至少約40 %，甚至更優選至少約60 %，以及更加優選至少約80 %的量。 例如，化合物的效力可以在動物模型系統中被評價，所述動物模型系統可以預示在治療人 類的疾病中的效力，例如本文所描述的模型系統。被給予受試者的本公開的化合物或包含本公開的化合物的組合物的實際的劑量 可以通過物理的和生理的因素確定，所述因素例如年齡、性別、體重、病況的嚴重性、正在治 療的疾病的類型、以前的或同時發生的治療干預、受試者的自發病以及給藥途徑。這些因素 被熟練的技術人員容易地確定。對給予負責的醫師將典型地確定組合物中活性成分的濃度 和對單獨的受試者合適的劑量。如果患者狀況發生任何復雜化或變化，所述劑量可以通過 單獨的醫師進行調整。組合治療。本發明的組合物和方法可以被用于許多治療應用或預防應用的內容
45中。為了增加用本發明的組合物(例如氨基吡啶)的治療的有效性，或為了提高另一個療 法(第二療法)的保護，合乎期望的是，將這些組合物和方法與在疾病和病理病況(例如認 知功能障礙或損傷、行走缺陷等等)的治療、改進或防止中有效的其他試劑和方法組合。
可以采用各種組合；例如，氨基吡啶或其衍生物或類似物為“A”，并且次要 (secondary)療法(例如，諸如多奈哌齊(don印ezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加蘭他 敏(galantamine)的膽堿酯酶抑制劑，以及諸如干擾素的免疫調制劑等等。)為“B”，非限 制的組合循環包括A/'KB/A/BB/B/AA/%/BA/B/BB/A/AA/B/B/BB/%
B/%'K B/B/- /Β A/7A/%/BA/B/A/7B A/WB/AB/%7A/
B/%'K B/A/- /Β A/7A/%/BB/A/A/'K A/WA/AA/'K本發明的組合物向受試者的給予將遵循本文所描述的給予的總方案，并且，考慮 到治療的毒性(如果有的話)，對于特別的次要療法的給予的總方案將同樣被遵循。預期的 是，所述治療周期將根據需要被重復。同時可預期的是，可以與所描述的治療組合應用各種 標準治療。藥盒(kit)。藥盒包括本發明的示例性的實施方案。所述藥盒可以包括被配置以 接收一個或更多個內盒/容器、器皿和/或用法說明的外盒或容器。依照本發明的器皿可 以包括用于給予藥物的物品，諸如貼劑、吸入裝置、流體容器杯、注射器或針。本發明的組合 物可以被包括在本發明的盒內。本發明的盒可以包含本發明的針對多重劑量有用的組合物 的足夠的量，或者所述組合物可以為單位或單劑量形式。本發明的藥盒通常包括針對依照 本發明的給予的用法說明。本文提出或支持的任何給予模式可以組成所述用法說明的某些 部分。在一個實施方案中，所述用法說明表明，本發明的組合物被每天兩次地服用。在一個 實施方案中，所述用法說明表明，本發明的組合物被每天一次地服用。所述用法說明可以被 固定于本發明的任何容器/盒。在一個實施方案中，所述用法說明表明，本發明的組合物被 服用以致或為了獲得依照本發明的有效藥范圍(therapeutic range) 0所述用法說明可以 被固定于本發明的任何容器/接受器或可以為在本發明的容器或接受器內的另頁。作為另 外一種選擇，所述用法說明可以被印刷在本發明的接受器上，在本發明的接收器中壓紋，或 作為本發明的接受器的部件被形成。作為另外一種選擇，所述用法說明可以被印刷在裝在 本發明的藥盒的接受器或容器內的材料上。在一個實施方案中，藥盒為諸如盒子的外部接 受器，在所述外部接受器中為諸如瓶子的容器；用法說明被提供在所述外部接受器和/或 所述瓶子上和/或內。藥盒也可以包括用于使用藥盒多個部件以及沒有包括在所述藥盒內 的任何其他試劑的使用的用法說明。可預期的是，這樣的試劑為本發明的藥盒的實施方案。 然而，這樣的藥盒不限于上文確定的特別的物品，而可能包括任何直接地或間接地用于所 尋求的治療的試劑。可替換的實施方案本發明的實施方案包括在長期的或擴展的或延長的或拖延的 或持續的時期內在患者中有效地治療多發性硬化癥的方法；這也被稱為“持久的”治療或 “持久的”治療方法；這也被稱為“持續的”治療或“持續的”治療方法。本發明的另一個實 施方案涉及在患者中保持多發性硬化癥的癥狀的改善的方法，所述方法包括在之前獲得在 4_氨基吡啶的鄰近的或連續的的或在先的給予期間的多發性硬化癥的癥狀的改善以后，向 所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。任何這樣的方法都包括在擴展的、延長的、拖長的、持續的或長期的時期內向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶(如本文所用，擴展 的、延長的、拖長的、持續的、長期的為同義詞，除非內容明確地指明不是這樣)。在某些實施 方案中，所述擴展的、延長的、拖長的或長期的或持續的時期為至少或大于8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些實施方案中，所述擴展的、延長的、拖長的、長期 的、持續的時期為患者的一生。這些方法也可以包括以依據本發明的有效藥濃度水平(例 如Cminss或平均Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍或平均Cminss值的基準范圍)給 予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶至所述的依據本發明的有效藥濃度水平或范圍。在另一個實施方案中，本發明包括確定氨基吡啶、優選4-氨基吡啶的治療劑量的 方法，其中所確定的量為在所述患者中達到在20ng/ml的范圍內的Cminss或在20ng/ml的范 圍內的平均Cminss的量。在另一個實施方案中，本發明包括確定氨基吡啶、優選4-氨基吡啶 的治療劑量，其中所確定的量為在基準群體中達到在20ng/ml的范圍內的Cminss或在20ng/ ml的范圍內的平均Cminss的量。在某些實施方案中，在20ng/ml的范圍內的Cminss達到約 20ng/ml 的 Cminss。在某些實施方案中，約 20ng/ml 的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、 18、19或20ng/ml的下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實 施方案中，約 20ng/ml 的平均 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的平均 下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在另一個實施方案中，為 方法中所確定的4-氨基吡啶的量達到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ ml的平均Cminss。所述所確定的量可以被用于單獨的患者或用于患者群體。在進一步的實 施方案中，方法中向患者給予以根據本發明所確定氨基吡啶的治療劑量的方法獲得的量。在一個實施方案中，一定量的藥物被給予單獨的患者(例如，藥劑量)，其中所述 藥劑量相當于在給予標準或基準群體時獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20ng/ml的平均Cminss的劑量。在某些實施方案中，多發性硬化癥的有效治療增加或改善步行能力。在某些實施 方案中，多發性硬化癥的有效治療增加或改善步行速度。在某些實施方案中，多發性硬化癥 的有效治療增加或改善選自患者總體印象、臨床醫生總體印象、下肢肌肉張力、下肢肌肉力 量、Ashworth評分和痙攣狀態中的任意一種或更多種的多發性硬化癥癥狀。在某些實施方 案中，所述持續釋放組合物可以被每天兩次地給予。在某些實施方案中，所述持續釋放組合 物可以被每天一次地給予。在某些實施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在被每天 兩次給予的持續釋放組合物中的10毫克。這些方法也可以包括以根據本發明的有效藥濃 度水平(例如Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍)給予4-氨基吡啶，或給予4-氨 基吡啶至所述的依據本發明的有效藥濃度水平或范圍。本發明的另一個實施方案涉及在患有多發性硬化癥的患者中保持改善的步行或 步行能力的方法，所述方法包括在擴展的時期向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。 在某些實施方案中，所述擴展的、延長的、拖長的、長期的時期為至少或大于8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18個月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些實施方案中，所述擴展的、延長的、拖長的、長 期的、持續的時期為患者的一生。在某些實施方案中，所述改善的步行能力為增加的或改善 的步行速度。在某些實施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在被每天兩次給予的持續釋放組合物中的10毫克。在某些實施方案中，所述持續釋放組合物可以被每天兩次地給 予。在某些實施方案中，所述持續釋放組合物可以被每天一次地給予。這些方法也可以包 括以依據本發明的有效藥濃度水平(例如Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍)給 予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶至所述的依據本發明的有效藥濃度水平或范圍。本發明的其他實施方案涉及在患有多發性硬化癥的患者中實現步行速度的持續 的或相對持續的(例如，相對于對照或標準量或值；可以理解的是，在患有諸如多發性硬化 癥的疾病的患者中經常具有進展的衰退，從而增加或相對的增加可以適當地被認為是功能 的衰退是與多發性硬化癥病理的固有進程相伴隨的)改善的方法，所述方法包括在擴展的 時期內連續地向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在某些實施方案中，所述持續 的改善發生在擴展的時期，例如至少或大于:8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周:3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個月；或 1、2、3、4、5、6 或大于 5 年。在某些實施方案中，所述擴展的時期為患者的一生。在某些實施方案中，所述治療有效 量的4-氨基吡啶是在持續釋放組合物中的10毫克。在某些實施方案中，所述持續釋放組 合物可以被每天兩次地給予。在某些實施方案中，所述持續釋放組合物可以被每天一次地 給予。這些方法也可以包括以依據本發明的有效藥濃度水平(例如Cminss)或有效藥濃度范 圍(例如Cmi■范圍)給予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶至所述的依據本發明的有效藥 濃度水平或范圍。在某些實施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶為穩定的或恒定的或一致的 或不變的或不動的或未被改變的劑量給藥方案，所述劑量給藥方案包括以均一方式(例 如，毫克量或在一天的特別的時間的特別的毫克量，例如，在早晨可能有較高的劑量而在晚 上可能有較低的劑量，反之亦然)并且以均一的時間表(例如，每天兩次)被給予的治療有 效量的4-氨基吡啶，其中在所述穩定的或恒定的或一致的或不變的或不動的劑量給藥方 案期間所述藥劑量或時間表沒有變化。如本文所用，術語“穩定的”或“恒定的”或“一致的” 或“不變的”或“不動的”或“未被改變的”為同義詞，除非內容明確地指明不是這樣。應當 理解，例如，偶然的患者不順從或從穩定的、恒定的、一致的、不變的、不動的或未被改變的 療程的偏離在這樣的治療的定義之內。在某些實施方案中，在所述穩定的劑量給藥方案的 整個期間沒有發生4-氨基吡啶的劑量(例如，毫克量)的滴定(無論增加還是減少)。在 某些實施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在持續釋放組合物中的10毫克。在某 些實施方案中，所述持續釋放組合物可以被每天兩次地給予。在某些實施方案中，所述持續 釋放組合物可以被每天一次地給予。這些方法也可以包括以依據本發明的有效藥濃度水平 (例如Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍)給予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶 至所述的依據本發明的有效藥濃度水平或范圍。本發明的實施方案還涉及在患者中治療或改進多發性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內的最小穩態濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內的Cminss。本發明的實施方案還 涉及在患者中治療或改進多發性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定 量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內的平均最小穩態濃 度(平均Cminss)，或在20ng/ml的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，在20ng/ml的范 圍內的Cminss達到約20ng/ml的Cminss。在其它實施方案中，獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些
48實施方案中，在20ng/ml的范圍內的Cminss包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ ml的下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實施方案中，獲得 在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少13ng/ml至 15ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內的 Cminss。在某些實施方案中，獲得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或25ng/ml的Cminss。在其它實施方案中，獲得約20ng/ml的平均Cminss ；在某些實施方案中， 在20ng/ml的范圍內的平均Cmi■包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均 下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些實施方案中，獲得 在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少13ng/ml 至15ng/ml的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的 范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的平均 Cminss。本發明的實施方案還涉及在患者中治療或改進多發性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內的最小穩態濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內的Cminss，其中向所述患者給予 的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。本發明的實施方案還涉及在患 者中治療或改進多發性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定量或范圍 的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內的平均最小穩態濃度(平 均Cminss)，或在20ng/ml的范圍內的平均Cminss，其中向所述患者給予的所述一定量或范圍 的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。在某些實施方案中，在20ng/ml的范圍內的Cminss達到 約20ng/ml的Cminss。在其它實施方案中，獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些實施方案中，在 20ng/ml 的范圍內的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實施方案中，獲得在至少12ng/ml至 15ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內 的Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實 施方案中，獲得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss。在其它實施方案中，獲得約20ng/ml的平均Cminss ；在某些實施方案中，在20ng/ml的 范圍內的平均Cminss包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些實施方案中，獲得在至少12ng/ ml至15ng/ml的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml 的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內的平 均Cminss。在某些實施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24或25ng/ml的平均Cminss。在前述的“在某些實施方案中”的每一個中，向所述患者給予 的所述量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。本發明的實施方案還涉及在患者中治療或改進多發性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內的最小穩態濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內的Cminss，其中向所述患者給予 的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。本發明的實施方案還涉及在患 者中治療或改進多發性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內的平均最小穩態濃度(平 均Cminss)，或在20ng/ml的范圍內的平均Cminss，其中向所述患者給予的所述一定量或范圍的 4_氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。在某些實施方案中，在20ng/ml的范圍內的Cminss達到 約20ng/ml的Cminss。在其它實施方案中，獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些實施方案中，在 20ng/ml 的范圍內的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實施方案中，獲得在至少12ng/ml至 15ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內 的Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實 施方案中，獲得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss。在其它實施方案中，獲得約20ng/ml的平均Cminss ；在某些實施方案中，在20ng/ml的 范圍內的平均Cminss包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些實施方案中，獲得在至少12ng/ ml至15ng/ml的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml 的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內的平 均Cminss。在某些實施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24或25ng/ml的平均Cminss。在前述的“在某些實施方案中”的每一個中，向所述患者給予 的所述量或范圍的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。 本發明的實施方案還涉及在患者中治療或改進多發性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內的最小穩態濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內的Cminss，其中向所述患者給予 的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次、10. 5mg每天兩次、1 Img每天兩次、 11. 5mg每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg每天兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg 每天兩次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩次、15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5每天兩 次、17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。本發明的實施方案還涉及在患者中治療或改進多發 性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而 獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內的平均最小穩態濃度(平均Cminss)，或在20ng/ml 的范圍內的平均Cminss，其中向所述患者給予的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg 每天兩次、10. 5mg每天兩次、Ilmg每天兩次、11. 5mg每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg每天 兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg每天兩次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩次、 15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5每天兩次、17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。在某 些實施方案中，在20ng/ml的范圍內的Cminss達到約20ng/ml的Cminss。在其它實施方案中， 獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些實施方案中，在20ng/ml的范圍內的Cmi■包括從11、12、13、
14、15、16、17、18、19或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26 或 27ng/ml 的上限 值。在某些實施方案中，獲得在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實施方 案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實施方案中，獲得在至少 15ng/ml至25ng/ml的范圍內的Cminss。在某些實施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、
15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或 25ng/ml 的 Cminss0 在其它實施方案中，獲得約 20ng/ ml的平均Cminss ；在某些實施方案中，在20ng/ml的范圍內的平均Cminss包括從11、12、13、14、 15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26 或 27ng/ml 的平
50均上限值。在某些實施方案中，獲得在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內的平均Cminss。在 某些實施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案 中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內的平均Cminss。在某些實施方案中，獲得至少 或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的平均 Cminss0 在前述 的“在某些實施方案中”的每一個中，向所述患者給予的所述量或范圍的4-氨基吡啶不是 IOmg每天兩次、10. 5mg每天兩次、Ilmg每天兩次、11. 5mg每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg 每天兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg每天兩次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩 次、15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5mg每天兩次、17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。在某些實施方案中，治療有效量的4-氨基吡啶被每天一次地給予。在某些實施 方案中，治療有效量的4-氨基吡啶被每天兩次地給予。在某些實施方案中，治療有效量的 4-氨基吡啶被每天三次地給予。在某些實施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在持 續釋放組合物或緩慢釋放組合物中的10毫克。在某些實施方案中，所述治療為多發性硬化癥的癥狀的改善，例如增加或改步行 能力。在某些實施方案中，所述治療為多發性硬化癥的癥狀的改善，例如增加或改善步行速 度。在某些實施方案中，所述治療為多發性硬化癥的癥狀的改善，例如改善多發性硬化癥 癥狀參數，所述多發性硬化癥癥狀參數選自患者總體印象、臨床醫生總體印象、下肢肌肉張 力、下肢肌肉力量、Ashworth評分或痙攣狀態。在某些實施方案中，所述治療有效量的4-氨 基吡啶被給予以獲得擴展的時期內的Cminss或平均Cminss (或其各自的范圍)，所述擴展的時 期為至少或大于:8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17或18個月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些實施方案中， 所述擴展的時期為患者的一生。本發明的其他實施方案為治療多發性硬化癥或其癥狀的方法，所述方法包括向所 述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，從而獲得約13ng/ml至約15ng/ml的平均血漿濃度 并且平均最大血漿濃度不大于約15ng/ml。在某些實施方案中，向所述患者給予的所述治療 有效量的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。在某些實施方案中，向所述患者給予的所述治 療有效量的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。在某些實施方案中，向所述患者給予的所 述治療有效量的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次、10. 5mg每天兩次、Ilmg每天兩次、11. 5mg 每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg每天兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg每天兩 次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩次、15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5mg每天兩次、 17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約(或大于)4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以 為至少約(或大于)20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%。在某些實施方案中，所述 步行速度的改善可以為至少約20%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少 約25%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約(或大于)30、31、32、33、 34、35、36、37、38、39或40 %。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約40 %。 在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約45 %。在某些實施方案中，所述步 行速度的改善可以為至少約(或大于)40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50%。在某些 實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約50%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約55%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約60%。 在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約65%。在某些實施方案中，所述步 行速度的改善可以為至少約70%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約 75%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約80%。在某些實施方案中， 所述步行速度的改善可以為至少約85%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為 至少約90%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約95%。在某些實施 方案中，所述步行速度的改善可以為至少約100%。在某些實施方案中，所述步行速度的 改善可以為大于約100%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為大于約150%。 在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為大于約200%。在某些實施方案中，所述 步行速度的改善可以為大于約250%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為大 于約300%。在某些實施方案中，所述步行速度的改善可以為從4100%、4-20%、5-20%、 6-20 %,7-20 %,8-20 %、9_20 %、10-20 %、10-30 %、10-60 20-30 20-40 20-50 %、 20-60 20-100 30-100 50-100 30-150 50-150 %,100-150 %,100-200 50-250%、100-250% 或 100-300 % 本發明的實施方案還涉及在患有多發性硬化癥的患者中單調地(monotonically) 增加步行速度的方法，所述方法包括在擴展的時期向所述患者給予治療有效量的4-氨基 吡啶。在某些實施方案中，所述擴展的時期為至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18 個月；或 1、2、3、4、5、6 或 大于5年。在某些實施方案中，所述擴展的時期為患者的一生。在某些實施方案中，所述治 療有效量的4-氨基吡啶是在持續釋放組合物中的10毫克。在某些實施方案中，所述持續 釋放組合物可以被每天兩次地給予。如本文所用、步行速度的單調的增加為一致的增加，而 沒有步行速度從基線起(即，在用4-氨基吡啶治療之前)的任何減少。圖45描繪依照本發明的方法獲得的MSWS-12成果。在本圖中“未用非氨吡啶”表 明治療前值；“用氨吡啶"表明本發明的成果。圖46描繪步行速度和行走類別的相互關系。例如，在卒中后(post-stroke)患 者中的研究已經顯示出，基于重要的轉換速度，可能將所述患者分為三個的寬的移動類別， 從而具有低于1. 31ft/sec,即0. 4m/s的步行速度的患者通常僅能在家居環境中使用行走。 具有1. 31ft/sec和2. 62ft/sec之間的步行速度的患者能夠在家以外步行但是僅具有有 限的進入公共場合的能力，這基于他們可以步行的最大距離和對輔助的需要的限制。以比 2. 62ft/sec更快地步行的患者被歸類為完全公共場合行走者，具有能夠進行日常生活的較 寬的活動的大部分的能力。這些類別在此以英尺每秒(feet per second)為單位，以合適的 速度，通過橫線標記。在頂部的線表現未受影響的健康的群體的步行速度范圍的下端。依 據本發明，患有諸如多發性硬化癥的病況的受試者能夠更快地步行。因此，根據本發明，參 照圖46，一受試者可以移動至本圖所示的較高的行走分類。例如從前患有Houshild行走癥 (Houshild Ambulation)的人可以通過本發明的方法實現有限的公共場合行動。圖48描繪了在三個擴展研究(MS-F203EXT、MS-F204EXT和MS-F205EXT)中的暫 時的患者-年經驗。本圖表表現出擴展研究的排序和IOmg b. i.d.的患者-年的數目，以 2008年11月為截止。截止2008年11月，在IOmg b. i. d.劑量跨這些研究的總的暴露是大 于1200患者-年。本數據提供依照本發明建立的示例性的成果；本發明的方法為有用的和
52有效的并且能夠被實施用于本圖中闡明的時期和患者-年參數。圖49呈現出具有正常的腎臟功能的樣本患者的經過計算的穩態血漿濃度，所述 正常的腎臟功能通過CrCl定義或大于SOmL/分鐘；所述樣本患者為男性，并且被理解為在 某種程度上大于典型的多發性硬化癥患者。因此，根據本圖，本發明的方法為有用的和有效 的并且能夠被實施包括等于或大于llng/mL的Cmi■值。此外，依照本圖，本發明的方法為 有用的和有效的并且能被實施包括等于(或大于)7ng/mL、7. 23ng/mL、ll. 14ng/mLU4ng/ mL、14. 91ng/mL 的 Cminss 值。本文的研究中的患者的平均基線評分大致為70。因此，本發明的方法為有用的和 有效的并且能被實施，實現針對受試者患者的MSWS-12評分的改善。因此，本發明的為有用 的和有效的并且能被實施，實現受試者患者人群的MSWS-12評分的改善。在一個實施方案 中，群體從最初的MSWS-12評分(例如，等于70)移動至改善的評分(例如，等于69)。在MSWS-12之外，被稱為生活質量或日常生活的活動的各種參數為本領域已知 的。這些包括，例如，步行損傷對日常生活的影響，所述日常生活為 在一個人自己家中的不同房間之間行進·上廁所·洗澡·照顧某人的孩子·安全地過馬路·保持就業·在雜貨店購物· {故飯·爬樓梯·鍛煉·參加社會活動。依照本發明的方法允許受試者實現任何他們之前不能實現的前述的一種或多種 活動。依照本發明的方法允許受試者實現任何他們之前由于能力的限制所不能實現的前述 的一種或多種活動，并且實現得更好。依照本發明的方法允許在患者中保持多發性硬化癥的癥狀、參數、特征、值、發現 或表現的改善，其中這些癥狀、參數、特征、值、發現或表現在以前被4-氨基吡啶有效地處 理，所述改善是通過向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶(在以前實現這樣的癥狀、 參數、特征、值、發現或表現的改善之后)。在一個實施方案中，所述被保持的參數為步行能 力。以前的效力的時期可以為 10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 ；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個月；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或大于 10 年。本發明的方法還包括在患有多發性硬化癥的患者中保持改善的步行能力，所述包 括在擴展的時期內向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。保持可以為相對一致的， 因為具有相對于基準或標準群體的本質上均一的百分比改善，或者該保持可以為相對變化 的，因為具有相對于基準或標準群體的波動的百分比改善；當所述保持為相對變化的時，這 可以包括受試者患者可能相對于基準或標準群體做的更壞的時期。本發明的方法還包括在患有多發性硬化癥的患者中實現步行速度的持續的改善，所述方法包括在擴展的時期向所述患者繼續給予治療有效量的4-氨基吡啶。該持續的改 善可以為相對增長的，因為具有相對于基準或標準群體的正在進行的百分比改善的增長， 或者該改善可以為相對變化的，因為具有相對于基準或標準群體的波動的百分比改善，從 而具有比基準組做得更好的趨勢；當所述改善為相對變化的時，這可以包括受試者患者可 能相對于基準或標準群體做的更壞的時期。警告、負向限制、排除此外，依照本發明的方法的實施方案可以特定地排除包括在每天兩次的基礎上給 予約IOmg的4-氨基吡啶的持續釋放配方的實施方案。依照本發明的方法的實施方案可以 特定地排除包括在每天兩次的基礎上給予約17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配方的實 施方案。依照本發明的方法的實施方案可以特定地排除包括在每天兩次的基礎上給予在 約10-17.5mg的范圍內的b. i.d.量的4-氨基吡啶的持續釋放配方的實施方案(為了清 楚起見，這產生10-35mg的4-氨基吡啶的總每日劑量)。依照本發明的方法的實施方案可 以特定地排除包括給予約20mg的持續釋放氨基吡啶的b. i. d.配方的每日總量的實施方 案。依照本發明的方法的實施方案可以特定地排除包括給予約35mg的持續釋放氨基吡啶 的b. i.d.配方的每日總量的實施方案。依照本發明的方法的實施方案可以特定地排除包 括給予4-氨基吡啶的持續釋放配方的在約20mg至約35mg的范圍內的任一量的持續釋放 氨基吡啶的b. i.d.配方的每日總量的實施方案。相應地，在以下的段落(直到下一個標題)中的實施方案的每一個中，進一步的實 施方案可以包括將排除以下實施方案的負向限制或警告或限制條件包括在每天兩次的基 礎上給予約IOmg的4-氨基吡啶的持續釋放配方的實施方案；包括在每天兩次的基礎上給 予約17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配方的實施方案；包括在每天兩次的基礎上給予在 約IOmg至約17. 5mg的范圍內的任一量的4-氨基吡啶的持續釋放配方的實施方案；或不給 予約20mg的持續釋放氨基吡啶的b. i. d.配方的每日總量；或不給予約35mg的持續釋放氨 基吡啶的b. i. d.配方的每日總量；或不給予在4-氨基吡啶的約20至35mg持續釋放配方 的范圍內的任一量的持續釋放氨基吡啶的b. i.d.配方的每日總量其中具有在患者中治 療多發性硬化癥的方法的實施方案包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，其中所述 量為在a)所述患者或者b)標準群體中得到在20ng/ml的范圍內的Cminss的量。在另一個實 施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在12-20ng/ml的范圍內的Cminss。在 某些實施方案中，在20ng/ml的范圍內的Cminss達到約20ng/ml的Cminss。在另一個實施方案 中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在約20ng/ml的Cminss。在某些實施方案中， 約 20ng/ml 的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、 21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在另一個實施方案中，用于在患者中治療多發性 硬化癥的方法包括向所述患者給予治療一定量的4-氨基吡啶，從而獲得至少或大于11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss。在另一個實施 方案中，在患者中治療多發性硬化癥的方法包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡 啶，從而獲得在至少12ng/ml至15ng/ml范圍內的Cminss。在另一個實施方案中，用于在患者 中治療多發性硬化癥的方法包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，從而獲得在 至少13ng/ml至15ng/ml范圍內的Cminss。在另一個實施方案中，方法中所述量的4-氨基吡 啶被每天一次、每天兩次或每天三次地給予。在另一個實施方案中，方法中所述量的4-氨基吡啶達到至少或大于 ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27ng/ml
的平均Cminss。在一個實施方案中，一定量的藥物被給予單獨的患者(例如，藥劑量)，其中 所述藥劑量相當于在給予標準或基準群體時獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、 19或20ng/ml的平均Cminss的劑量；基準群體中的血漿水平(例如Cminss、Cmaxss、(；vss)可以被 稱為標準值。相應地，本發明的實施方案包括用于在患者中治療多發性硬化癥的方法，所述方 法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，從而獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss ；帶有限制條件，即被給予的所述 量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎上給予IOmg的4-氨基吡啶的持續釋放配方；或不 是在每天兩次的基礎上給予17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配方；或不是在每天兩次的 基礎上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配方；或不是給予約20mg的持續釋放氨 基吡啶的b. i. d.配方的每日總量；或不是給予約35mg的持續釋放氨基吡啶的b. i. d.配 方的每日總量；或不是給予在約20至35mg的范圍內的任一量的持續釋放氨基吡啶的 b. i.d.配方的每日總量。在某些實施方案中，可以被排除的持續釋放配方為4_氨基吡啶-SR或 AMPYRA (Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)，或如美國專利 5，370, 879、美國專利 5，540，938 ；USSN 11/101，828 ；或USSN 11/102，559所提出或請求保護的針對4-氨基吡啶 的持續釋放組合物。相應地，本發明的實施方案包括用于在患者中治療多發性硬化癥的方法，所述方 法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量為在患者中得到至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss (或平均 Cminss)的量；帶有限制條件，即被給予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎上給 予IOmg的4-氨基吡啶的持續釋放配方；或在每天兩次的基礎上給予17. 5mg的4-氨基吡 啶的持續釋放配方；或在每天兩次的基礎上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配 方。相應地，本發明的實施方案包括用于在患者中治療多發性硬化癥的方法，所述方 法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量為在標準群體中得到至少或大 于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss(或平均 Cminss)的量；帶有限制條件，即被給予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎上給 予IOmg的4-氨基吡啶的持續釋放配方；或在每天兩次的基礎上給予17. 5mg的4-氨基吡 啶的持續釋放配方；或在每天兩次的基礎上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配 方。相應地，本發明的實施方案包括用于在患者中治療多發性硬化癥的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量為得到在某一范圍內的 Cminss (或平均 Cminss)的量，其中所述范圍具有從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值并且所述范圍具有20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值；帶有限制條件， 即被給予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎上給予IOmg的4-氨基吡啶的持 續釋放配方；或不是在每天兩次的基礎上給予17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配方的； 或不是在每天兩次的基礎上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續釋放配方。
實施例1本實施例提供用本發明的持續釋放4-氨基吡啶配方以及響應者分析治療受試者 的方法的實施方案。這是在206位被診斷患有多發性硬化癥的受試者中的第2階段、雙盲、 用安慰劑作為對照的、平行組、20周的治療研究。本研究被設計以調查4-氨基吡啶-SR的 三個劑量水平，即IOmg b. i. d.、15mg b. i. d.和20mg b. i. d.在患有臨床上確定的多發性 硬化癥的受試者中的安全性和效力。主要效力終點是在計時25英尺步行中步行速度的相 對于基線的增加。次要效力測量包括在四個下肢肌肉群(髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈 肌)中的下肢肌力徒手測試；9孔柱測試和同步聽覺系列加法測試(PASAT 3”)；用于痙攣 狀態的Ashworth評分；痙攣頻率/嚴重性評分；以及臨床醫生(CGI)和受試者(SGI)總體 印象、受試者總體印象(SGI)、多發性硬化癥生活質量清單(MSQLI)和12項多發性硬化癥步 行衡量(MSWS-12)。在第一次訪問(訪問0)，為了確定功能的基線水平的目的，受試者進入兩周的單 盲安慰劑準備時期。在訪問2，受試者被隨機分配至四個治療組(安慰劑或4-氨基吡啶-SR 10mg、15mg、20mg)中的一個，并且在活性藥物治療組(B、C和D)開始兩周的雙盲劑量增加。 組A在本研究的自始至終接收安慰劑。在本研究的IOmg(組B)組中的受試者在增加階段 的兩周期間大致每12小時服用IOmg的劑量。15mg (組C)組和20mg (組D)劑量受試者在 增加階段的第一周期間大致每12小時服用IOmg的劑量，并且在第二周逐漸改變用量直至 15mg b. i.d.。受試者被指導遵守“每12小時”劑量給藥時間表。每位受試者都被建議在 本研究的自始至終在每天的大致同樣的時間服用藥物；然而，不同的受試者有不同的藥物 時間表(例如，7AM和7PM ；或9AM和9PM)。兩周以后，受試者在訪問3被返回臨床，以開始 穩定劑量治療時期。雙盲治療階段的第一次劑量是在研究訪問4之后的傍晚，服用最終的 目標劑量(對于組A安慰劑b. i. d.，對于組B IOmg b. i. d.，對于組C 15mg b. i. d.以及對 于組D 20mg b. i. d.)。在12周治療時期期間受試者被評價五次。在12周治療階段之后將 會有從訪問9開始的一周的下調滴定(down titration)。在所述下調滴定期間，組B被保 持穩定于IOmg b. i. d.并且組C被下調滴定至IOmg b. i. d.，同時組D將具有在所述周期間 劑量水平的變化(針對前三天15mg b. i. d.和針對后四天IOmgb. i. d.)。在訪問10的下調 滴定時期的結尾，受試者進入兩周的清洗(washout)時期，此時他們不接收任何研究藥物。 在最后的劑量給藥天之后(下調滴定的結尾)排程兩周的最后的訪問(訪問11)。除了研 究訪問0之外，在每個研究位點訪問收集血漿樣本。效力的主要測量是平均步行速度的相對于基線時期(安慰劑準備準備)的改善， 使用來自多發性硬化癥功能性綜合法(MSFC)評分的計時25英尺步行。這是下肢功能的定 量測量。受試者被指導使用任何他們通常使用的移動輔助設備，并且從一個明確地標示出 的25英尺長的路線的一端到另一端，以他們能夠安全地步行的盡可能快的速度步行。其他 效力測量包括LEMMT，以估計雙向的四個肌群的肌肉力量髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背 屈肌。測試在篩選訪問(Screening Visit)和研究訪問1、2、4、7、8、9和11進行。每個肌 群的力量以修改后的BMRC衡量進行評級5 =正常的肌力；4.5 =逆著由檢驗者施加的主 要阻力隨意運動，但是非正常；4 =逆著由檢驗者施加的適度的阻力隨意運動；3. 5 =逆著 由檢驗者施加的輕微的阻力隨意運動；3 =逆著重力而非阻力隨意運動；2 =表現出隨意運 動，但不能夠克服重力；1 =可視或可觸知的肌肉收縮，但是沒有四肢運動；以及0 =沒有任何隨意收縮。每位受試者的痙攣狀態使用Ashworth痙攣狀態評分進行評價。所述Ashworth 痙攣狀態檢驗在篩選訪問和研究訪問1、2、4、7、8、9和11進行。 方案所規定的響應者分析。為補充主要分析，還進行了分類(categorical) “響 應者”分析。對于每位受試者，成功的響應被定義為步行速度的至少20%的改善(從基 線的百分比變化)。在穩定劑量時期之前中途退出的受試者被認為是非響應者。使用 Cochran-Mantel-Haenszel測試比較各治療組之間的方案所規定的響應者的比例，針對中 心控制。本研究的事后分析表示，對于可能的治療響應者的相對高度選擇性的準則將為， 受試者在雙盲治療時期期間的至少三次訪問具有比一套的(a set)五次非治療訪問(四次 治療前訪問和一次治療中止后的訪問)的步行速度最大值更快的步行速度。在雙盲治療的 初始之前的四次訪問提供初始基線，以根據所述初始基線測量在四次雙盲治療訪問期間響 應的一致性。包括作為比較的額外組分的訪問主要用于排除可能為假陽性，所述假陽性即 在停用藥物后沒有表現出改善的可預料的損失。使用Cochran-Mantel-HaenszeKCMH)測 試分析這些事后響應者的比例中治療的差異，針對中心控制。為了驗證事后響應者變量的臨床意義，(事后)響應者被基于主觀變量與(事后) 非響應者比較⑴雙盲期間MSWS-12從基線的變化；(ii)雙盲期間的SGI ；以及(iii)雙 盲期間CGI的從基線的變化；以確定在雙盲期間具有一致地改善的步行速度的受試者是否 能夠察覺到相對于那些不具有一致地改善的步行速度的受試者的改善。對于所述主觀變 量，使用具有針對響應者狀況和中心的效果的AVOVA模型比較響應者狀況類別(響應者或 非響應者)之間的不同。結果。總數為206位的受試者被隨機分配至研究47位被指定至安慰劑，52位被 指定至IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SRdOmg b. i. d.)，50位被指定至15mg b. i. d. 4-氨基吡 啶-SR(15mg b. i.d.)，以及 57 位被指定于 20mg b. i. d. 4-氨基吡啶 _SR(20mg b. i. d.)。受 試者的安排在以下表5中示出。表5受試者安排概括(所有隨機分配的群體) *注意百分比為基于隨機分配的受試者的數目。所有206位隨機分配的受試者服用至少一劑量的研究藥物并且被包含在安全性 群體中。一位受試者(IOmg b. i.d.組)被從ITT群體排除(在8天的安慰劑準備后沒有繼續)。總數為11位的受試者從本研究中止。群體由63. 6 %女性和36. 4%男性組成。受試者的大多數為白種人(92. 2 % )，以下 是黑種人(4. 9% )、美籍拉丁美洲人(1. 5% )、被歸類為“其他”的(1. 0% )以及亞洲/太平 洋島民(0. 5% )。受試者的平均年齡、重量和高度分別為49. 8歲(范圍28-69歲)、74. 44 千克(范圍41· 4-145. 5千克)和168. 84厘米(范圍137· 2-200. 7厘米)。患者的大部 分(52. 4% )具有繼發進展型的診斷類型，并且具有約等量的復發緩型受試者(22. 8% )和 原發進展型受試者(24. 8% )。疾病的平均持續時間為12. 00年(范圍0. 1-37. 5年)，并 且在篩選時平均EDSS衡量為5. 77單位(范圍2. 5-6. 5單位)。在全部人口統計和疾病特 征變量方面各治療組為可比較的。針對ITT群體的在基線的關鍵效力變量的結果在以下表6中被進一步概括。表6在基線的關鍵效力變量的概括(ITT群體)
0.923* 一位受試者沒有基線值。在ITT群體中的205位受試者方面，針對基線步行速度、LEEMT、SGI和MSWS-12的 平均值分別大致為2英尺每秒、4單位、4. 5單位和76單位。在這些變量以及所有其他的在 基線的效力變量方面，各治療組為可比較的。在表7和圖2中示出基于計時25英尺步行的依據研究天的平均步行速度(ft/ sec)的描述性統計。在穩定劑量時期期間，對于所有三個劑量組，雖然在治療時期期間平均 改善下降，計時25英尺步行表現出增加速度的趨勢。表7依據研究天的平均步行速度(ft/sec)(觀察到的案例，ITT群體) # 在圖例中示出的治療樣本大小代表ITT受試者的數目。由于中途退出或遺漏掉 的評價，在單獨的時間點的樣本大小可能小于ITT群體中的那些。在雙盲治療期間，所有4-氨基吡啶-SR組表現出在2. 00和2. 26英尺每秒之間的 平均步行速度，而安慰劑組中的平均值為一致地約1.90英尺每秒。應注意，在第三次穩定 劑量訪問，IOmg b. i.d.和20mg b. i. d.組平均值都從所預料的量減少，所述的預料的量是 基于以下假定，即隨著時間的推移治療益處為一致的。這可能是或不是偶然的；進一步的研 究應提供對于每種情況的額外的證據。在雙盲藥物中止之后，所有治療組在時趨向于相同 的平均值。主要效力變量(在12周穩定劑量時期期間基于25英尺步行的平均步行速度相對 于基線的百分比變化)的結果概括于圖3中。在穩定劑量時期期間，對于所有三個劑量組， 計時25英尺步行表現出增加的速度的趨勢，雖然在治療時期期間平均改善下降，如圖3所 示。在12周穩定劑量時期期間平均步行速度的平均百分比變化(基于經過對數變換的步 行速度的經過校正的幾何平均值變化)，對于安慰劑組、IOmg b. i. d.組、15mg b. i. d.組和 20mg b.i.d.組分別為2.5%、5. 5%、8. 4%和5.8%。在任何4-氨基吡啶-SR組和安慰劑 組之間沒有統計學上的不同。方案所規定的響應者分析(在12周穩定雙盲治療期間具有步行速度的至少20% 的平均變化的受試者)的結果概括于圖4中。在12周穩定劑量時期期間具有步行速度的至 少20%的平均變化的受試者(預定義的響應者)的百分比，對于安慰劑組、IOmg b. i. d.組、 15mg b.i.d.組和 20mg b.i.d.組分別為 12. 8%、23. 5%、26. 5% 和 16. 1 %。在任何 4-氨 基吡啶-SR組和安慰劑組之間沒有統計學上顯著的不同。在表8和圖5中呈現依據研究天的平均總體下肢肌力徒手測試(LEMMT)的描述性 統計。
表8 依據研究天的平均總體LEMMT
由于中途退出或遺漏掉的評價，出現于單獨時間點的治療樣本大小可能小于 ITT群體中的那些。在雙盲治療期間，所有4-氨基吡啶-SR組表現出以數字方式比安慰劑更高的平均 LEMMT評分(除了第二次穩定劑量訪問的20mg b. i. d.組)。在雙盲藥物中止后，除15mgb. i.d.組外，所有組平均值低于它們在基線的值。在12周穩定劑量時期期間LEMMT相對于基線的平均變化的結果概括于圖6。 在12周穩定劑量時期期間總體LEMMT的平均變化對于安慰劑組、IOmg b. i. d.組、15mg b. i. d.組和20mg b. i. d.組分別為-0. 05單位、0. 10單位、0. 13單位和0. 05單位。在 IOmg b. i. d.和15mg b. i. d.組中LEMMT中的改善與安慰劑組相比顯著地較大；在20mg b. i.d.組和安慰劑組之間沒有顯著的不同。在治療組之間沒有檢測到任一其他的次要效力變量的統計學上顯著的不同，如表 9所示。表9 :12周穩定劑量時期期間次要效力變量的從基線的變化 注意在治療開始呈現的治療樣本大小代表ITT受試者的數目。由于中途退出或 遺漏掉的評價，對于單獨的變量的樣本大小可能較小。注意對于每個變量，ρ值(對安慰劑)被Durmett校正過。雖然對主要效力終點的預先計劃的分析不能提供對任一 4-氨基吡啶-SR劑量的 治療益處的足夠的證據，但后續的分析揭示了具有臨床意義的響應于藥物的受試者的子集 的存在。這些受試者在用藥時表現出比不服用活性藥物時所測量到的最快步行速度一致地 更好的步行速度。基于改善的步行速度的一致性的事后響應者率，在所有三個活性劑量組中，與安 慰劑(9% ；對于每個劑量組ρ < 0.006，經校正以多重比較)相比顯著地較高(35、36和 39% )，如圖7所示。考慮到在被檢驗的三個劑量的每一個的響應性，進行更多的詳細分析，比較匯總 的由4-氨基吡啶-SR治療的組和由安慰劑治療的組。圖8概括對于安慰劑和匯總的4-氨 基吡啶-SR組的事后響應者的百分比。在匯總的由4-氨基吡啶-SR治療的組中符合事后 響應者準則的受試者的數目為58位(36. 7% )，而在由安慰劑治療的組中為4位(8. 5% )， 并且這種差異為統計學上顯著的(P < 0. 001)。為驗證事后響應者變量的臨床意義，將62位響應者(58位4-氨基吡啶和4位安慰 劑)與143位非響應者(100位4-氨基吡啶和43位安慰劑)的主觀變量之間相比較，以確 定在雙盲期間具有一致地改善的步行速度的受試者是否能夠察覺到相對于不具有一致地 改善的步行速度的受試者的益處。結果在圖9中概括，并且表明步行速度的一致性對于本研究中的受試者具有臨床意義，因為響應者在MSWS-12中具有(在雙盲期間的)從基線的 顯著地更好的變化以及顯著地更好的主觀上的總體評分。此外，在雙盲期間，響應者比非響 應者得到來自臨床醫生的在某種程度上更高的評級。因此，響應者經歷他們的多發性硬化 癥癥狀的具有臨床意義的改善，并且用4-氨基吡啶治療顯著地增加了這樣的響應的機會。為了確定響應者分析組之間的基線可比較性，進行對于基線人口統計變量、關鍵 神經學特征和在基線的相關的效力變量的分析。通常，針對所有人口統計的和基線特征的 變量，所述響應者分析組為可比較的。由于已經表明在雙盲期間一致地改善的步行速度作為響應性的準則的臨床意義， 關于益處的大小的問題成為令人感興趣的。4-氨基吡啶非響應者雖然沒有提供相關的效力 信息，但是提供關于那些用4-氨基吡啶治療但是沒有表現出表觀的臨床益處的個人的安 全性信息。因而，進行這些組的響應者分析。在益處的大小方面，以下的圖10和表10概括了在每次雙盲訪問依據響應者分析 組的步行速度的百分比變化。在14周的治療的雙盲期間，針對4-氨基吡啶響應者的平均 改善的范圍為24. 6%至29. 0%，而安慰劑組的為1. 7%至3. 7% ；這在每次訪問是高度顯著 的(ρ <0.001)。在14周治療中改善為穩定的(士3%)，并且與兩個總體測量(受試者總 體印象和12項多發性硬化癥步行衡量)中的改善相關聯。四位安慰劑響應者表現出步行 速度的19%的改善，但是在本組中用于有意義的統計學比較的受試者很少。響應狀況與基 線人口統計的聯系不顯著，包括MS的類型或嚴重性。不良事件和安全測量與以前對于這種 藥物的經驗相一致。表10 在每次雙盲訪問響應者分析組的步行速度的百分比變化的概括 縮寫FR =氨吡啶響應者；FNR =氨吡啶非響應者。# 由于中途退出或遺漏的評價，出現于單獨時間點的治療樣本大小可能小于ITT 群體中的那些。# 在圖例中示出的治療樣本大小代表ITT受試者的數目。由于中途退出或遺漏的 評價，在單獨時間點的樣本大小可能較小。“來自最小二乘法的t_測試的ρ值使用通過針對響應者分析組和中心具有效果 的ANOVA模型的均方誤差。圖11和表11概括了在依據響應者分析組的每次雙盲訪問的LEMMT中的變化。在 雙盲期間，針對4-氨基吡啶響應者的平均改善的范圍為0. 09至0. 18單位，而在每次訪問 針對安慰劑組為-0. 04單位；這在每次訪問為顯著的，除了第二次穩定劑量訪問之外(P = 0. 106)。這表示，雖然具有臨床意義的響應可以與用4-氨基吡啶-SR治療的受試者的約 37%相聯系，但是額外的受試者可能在除了步行速度之外的變量上具有功能上的改善。表11 在每次雙盲訪問響應者分析組的LEMMT的百分比變化的概括 縮寫FR =氨吡啶響應者；FNR =氨吡啶非響應者。# 由于中途退出或遺漏的評價，出現于單獨時間點的治療樣本大小可能小于ITT 群體中的那些。在圖例中示出的治療樣本大小代表ITT受試者的數目。由于中途退出或遺 漏的評價，在單獨時間點的樣本大小可能較小。“來自最小二乘法的T-測試的ρ值使用通過針對響應者分析組和中心具有效果的ANOVA模型的均方誤差。以下的圖12和表12概括了在每次雙盲訪問依據響應者分析組的總體Ashworth 評分的變化。在雙盲期間，針對4-氨基吡啶響應者的從基線的平均減少(改善的表明)的 范圍為-0. 18至-0. 11單位，而針對安慰劑組-0. 11至-0. 06單位。4-氨基吡啶響應者在 數值上優于安慰劑，但是沒有充分的證據以檢測到顯著的差異。雖然看起來幾乎沒有提供 相關的效力信息，還是示出4-氨基吡啶非響應者的結果。表12 在每次雙盲訪問依據響應者分析組的總體Ashworth評分的變化的概括 縮寫FR =氨吡啶響應者；FNR =氨吡啶非響應者。# 由于中途退出或遺漏的評價，出現于單獨時間點的治療樣本大小可能小于ITT 群體中的那些。“來自最小二乘法的T-測試的ρ值使用通過針對響應者分析組和中心具有效果 的ANOVA模型的均方誤差。在治療之前最通常被報告的不良事件為由12位(5. 8% )受試者報告的意外傷害、 由9位(4.4%)受試者報告的惡心、以及各由8位(3.9%)受試者報告的乏力、腹瀉和感 覺錯亂。還有六位(2.9%)受試者報告頭痛、焦慮、眩暈、腹瀉和外周水腫。這些不良事件 表明影響患有MS的人的醫學病況。來自本實施例的數據不支持許多事例的(anecdotal)報告和來自臨床前藥理的 對大于約IOmg b. i. d.和甚至大于約15mg b. i. d.的劑量應該與較大的效力相關聯的預 期。這得到來自以下表13呈現的數據的支持，基于新的響應者分析方法。表13 響應者間IOmg和15mg的比較 *針對MSWS-12的平均變化，負的評分是表現主觀上的改善。基于改善的一致性的響應者分析提供用于測量計時25英尺步行的效果的靈敏 的、有意義的手段，并且可以用于作為將來的試驗的主要終點。這種數據表示，對于響應受 試者(約37%)，用10-20mg b. i. d.的劑量的4-氨基吡啶的治療產生步行的本質上的和 持續的改善。效力。IOmg b. i. d.和15mg b. i. d.劑量兩者都引起對藥物的響應。此外，最大的 差異對IOmg b. i. d.組有利(參見，例如，MSffS-12結果)。安全性。在安全性方面，有三種考慮在IOmg b. i. d.組和20mg b. i. d.組的4_氨 基吡啶非響應者中，在對藥物的最后一次訪問具有小于基線步行速度的表觀的下降，但是 在15mgb. i.d.組中沒有。這可能是顯著的或可能不是，但是與劑量的關系不明確。在兩周 的隨訪訪問，在用4-氨基吡啶治療的受試者中具有表觀的反彈效應，其中步行速度降至小 于基線；這發生在15和20mg b. i. d.組中但是沒有發生在IOmg b. i. d.組中。嚴重的不良事 件在15mg和20mg b. i. d.組中較頻繁，其比率分別為10%和12%，而在IOmg b. i. d.組中 為0%相對于安慰劑組中的4%。來自所有可用數據并基于目前所理解的作用機理，不良副 作用的風險，特別是發作的風險，看起來與劑量有關。基于這些數據，看起來IOmg b. i. d.劑 量為優選的，這是因為其與15和20mg劑量相比良好的風險/益處比率。實施例2在多發性硬化癥中持續釋放的口服4-氨基吡啶的第3階段試驗目前可用的對于多發性硬化癥(MS)的治療被認為是免疫調制的。氨吡啶(4-氨 基吡啶)是直接地靶向于神經系統而非免疫系統的新穎的類型的療法，所述治療修正被所 述疾病脫髓鞘的軸突的功能。以前的第3階段試驗(MS-203)表明，以IOmg每天兩次的劑 量用4-氨基吡啶的持續釋放片劑治療改善了患有多發性硬化癥(MS)的人的步行能力，并 且這提供了具有臨床意義的治療益處。—系列臨床研究已經顯示，用4-氨基吡啶的治療與受MS的影響的許多神經學功 能的改善相關聯，但是這些較早的研究的大部分不允許對安全性和效力的無偏的評價。更 近地，一系列包括兩個第3階段研究的四個臨床試驗(本研究為其中的第二個)已經特定 地集中于用計時25英尺步行(T25FW)所測量的步行能力，作為主要終點。這些研究用持續 釋放的口服片劑配方，即4-氨基吡啶-SR，所述配方為了以每天兩次劑量給藥保持治療血 漿濃度而設計。以前的第3階段研究(MS-203)顯示在用口服的持續釋放4_氨基吡啶IOmg每天 兩次治療的多發性硬化癥患者中的步行能力的顯著改善。目前的研究確定了效力，并且進 一步限定安全性和藥物動力學。
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本實施例中的本研究是在患有任一過程類型的確定的多發性硬化癥的患者中的 39中心的雙盲試驗。參與者被隨機分配至9周的用4-氨基吡啶(IOmg每天兩次；η = 120) 或安慰劑(η = 119)的治療。響應被定義為在計時25英尺步行上的一致的改善，用每個治 療組中計時步行響應者(TWR)的百分比作為主要成果。最后一次治療中訪問提供來自劑量 后8-12小時的數據，以檢驗效果的保持。來自每個組的一位患者被從有意進行治療的人群 排除。與安慰劑組(11/118，即9.3%，ρ < 0.0001)相比，在4_氨基吡啶組中TWR的比 例較高(51/119，即 42. 9% )0在8周效力評估時期期間由4-氨基吡啶治療的TWR的步行速度的平均改善為從 基線的24. 7% (95% CI = 21.0-28.4% )；最后一次治療中訪問的平均改善為25. 7%，表 現出在劑量給藥間隔時期的效果的保持。其他效力數據與以前的研究非常一致。沒有新的安全性的發現。本研究顯示出，4-氨基吡啶-SR在患有MS的人中產生具有臨床意義的步行能力的 改善，具有在各劑量之間被保持的效果，并且在保持的治療的時期自始至終持續。方法患者。符合條件的患者的年齡為18-70歲，患有臨床上定義的多發性硬化癥，并且 在篩選時能夠在8秒至45秒之間的平均時間內完成計時25英尺步行(T25FW)的兩個試驗。 如果患者以前曾經用過4-氨基吡啶，在篩選的60天內有多發性硬化癥惡化的發病，具有發 作的歷史或具有在篩選腦電圖上的癲癇活動的證據，或具有任一將干擾本研究的進行或解 釋的病況，他們將被排除。研究設計。本研究為隨機的、雙盲、用安慰劑作為對照的試驗，如圖14所示。患者 在沒有接收任一研究藥物的情況下經過篩選，并且符合條件的患者在一周以后返回(訪問 0，參見圖14)。然后患者進入兩周的單盲安慰劑準備準備時期；訪問1發生在安慰劑準備 準備的第一周的結尾，并且訪問2發生安慰劑準備的第二周的結尾。患者被指導在治療階 段期間每12小時服用一個盲性的(blinded)片劑(在每次臨床訪問以合適的量被提供)。在訪問2，患者被隨機分配，以相等人數進入兩個治療組的一個，所述兩個治療組 為持續釋放4-氨基吡啶(4-氨基吡啶-SR，IOmg每天兩次)或安慰劑，使用預先確定的、計 算機生成的隨機時間表，所述兩個治療組通過治療地點和預先編號的治療藥盒被隔離和分 類(blocked and stratified)。使用獨立的統計、分裝和分發的簽約者，以保持對所有其他 人員來說的研究的盲性。在隨機分配之后，患者每兩周返回一次，以進行在訪問3-6的評估。然后患者被指 導在一周后返回以進行訪問7，并且被指導以安排他們的研究藥物的最后一次的劑量的時 間，從而所述臨床訪問將允許在最后一次劑量被服用后10至12小時之間進行評價。在訪 問7之后，患者開始兩周的無治療時期，在訪問8返回進行隨訪評估。在本研究中在美國和加拿大的39個中心征募受試者。試驗根據赫爾辛基宣言和 對它的后續的修正、藥品優良臨床試驗規范以及適用的規章的要求進行。研究方案得到相 關的機構復審部門和倫理委員會的批準，并且所有參與者都提供書面說明的同意。成果測量對效力(即對治療的響應)的主要測量為基于由T25FW測量的步行速 度(以英尺每秒為單位)的變化，所述T25FW根據多發性硬化癥功能性綜合法的指導進行。患者被允許使用輔助裝置，只要所述輔助裝置跨各訪問被一致地使用。在每次訪問任務被 進行兩次，在測試之間允許最多五分鐘的休息，并且平均值被用于分析。(在訪問7，測試以 一小時為間隔被重復，進行三組測量。)唯一的被預期地定義的次要成果測量為下肢徒手肌力測試(LEMMT)，LEMMT在每 次訪問進行并且在由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者、計時步行非響應者和由安慰劑 治療的組之間比較，以評估腿部力量的變化和步行速度的變化的相互依賴。LEMMT使用修改 的英國醫學研究委員會衡量雙向地測量四個肌群(髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌)的力量。集合附加的測量。這些包括針對痙攣狀態的Ashworth評分、12項多發性硬化癥步 行衡量(MSWS-12，用于獲得患者對他們的行走的殘疾的觀點的評定等級衡量)、受試者總 體印象(SGI)和臨床醫生總體印象(CGI)。Ashworth評分在所有的訪問雙向地以跨三個肌群髖收肌，膝屈肌和膝伸肌的平 均被評價。MSWS-12在除訪問1外的所有訪問被評價。SGI在訪問1-6被評價，請患者用7 分衡量(1 =糟糕的，至7 =愉悅的)對他們在前一周期間對研究藥物對他們的身體良好狀 況的效果的印象評分，CGI在訪問6被評價一次，表現作為監控者的臨床醫生以7分衡量(1 =極大的改善，至7=極大的惡化)的對于患者的相對于篩選訪問的神經學病況的印象。受 試者和臨床醫生概括調查問卷在最終的隨訪訪問完成，以確定患者和臨床醫生關于患者是 否已經接收活性藥物的印象以及這些印象的基礎。在每個中心，對患者的總體臨床和安全性評價和CGI和SGI評分為盲性的獨立的 評估者進行所有的功能上成果的測量，并且評估和評價在每次訪問盡可能地由相同的個人 進行。對于在每次臨床訪問獲得的單獨的樣本，在中心實驗室使用被驗證的液相色 譜_質譜_質譜方法確定4-氨基吡啶的血漿濃度。通過不良事件監控、生命體征、臨床實驗室測試和心電圖(ECG)測量評價安全性。統計分析。統計分析軟件(例如，SAS )被用于數據分析，用小于或等于0.05的 P值表明統計學顯著性。所有的測試都為雙側的。主要效力分析為基于所有隨機分配的在 雙盲治療時期期間具有至少一個T25FW的效力評估的患者(預期地定義的有意進行治療的 (ITT)人群)。主要效力變量為基于步行速度改善的一致性的響應者狀況。計時步行響應者被定 義為在雙盲治療時期期間前四次訪問的至少三次具有比針對五次非藥物(off-drug)訪問 (四個在雙盲治療之前和一個在治療中止兩周之后，即篩選和訪問0、1、2和8)的任一最大 速度更快的步行速度的患者。使用Cochran-Mantel-Haenszel測試分析4_氨基吡啶和安慰 劑組之間計時步行響應者的比例的不同，針對中心控制。在第五次雙盲訪問(訪問7)進行 的評價被設計以評估朝向12小時劑量給藥間隔的結尾的血漿濃度和效力的潛在的變化。在次要效力變量(從基線的LEMMT評分的平均變化)方面，為了保持小于或等于 0.05的總體α水平，如果主要效力變量具有顯著性，那么預期地定義的、逐步的步驟被計 劃實施。首先，比較在8周雙盲效力評估時期期間由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者的 LEMMT的從基線的變化與安慰劑組的從基線的變化。如果在這兩個組之間具有統計學上顯 著的不同，則由4-氨基吡啶治療的計時步行非響應者的LEMMT評分的變化將為符合條件
67的，可以與安慰劑組比較。使用ANOVA模型進行這些比較，對于響應者分析組和中心具效 果。針對每個患者的基線評分為所有預隨機分配的評分(從篩選至訪問2)的平均值。進行額外的事后分析，以比較在本研究中的觀察和在以前的第3階段試驗中的觀 察，所述第3階段試驗中的觀察并入了許多額外的預期的分析。包括以下的測試。在響應 者狀況方面，分析在雙盲治療時期期間MSWS-12評分的從基線的平均變化(計時步行響應 者相對于非響應者)。針對SGI和CGI進行相似的分析。在三個響應者分析組(安慰劑、 4-氨基吡啶計時步行非響應者和4-氨基吡啶計時步行響應者)方面分析在雙盲治療時期 期間步行速度的從基線的變化，使用通過對響應者分析組和中心具有效果的ANOVA模型的 均方誤差的最小二乘法的t-測試。基于以前的研究的結果，用4-氨基吡啶-SR治療的92位患者和用安慰劑治療的 92位患者的樣本大小將提供以0. 05的總體顯著性水平的大致90%的功效，以檢測30%的 藥物響應率和10%的安慰劑響應率之間的不同。為保證至少184位患者完成本研究，計劃 向每個組隨機分配大致100位患者。結果本實施例中的研究確定，在12小時的劑量給藥間隔的自始至終保持步行能 力的改善。總數為240位的患者登記參加本試驗。圖15顯示出患者安排以及中止的原因。 一位患者在隨機分配之前中止。所有239位隨機分配的患者服用至少一劑量的研究藥物并 且被包括在安全性群體中。兩位患者沒有完成任一效力評估并且被排除在有意進行治療的 群體外，所述有意進行治療的群體包括237位患者(118位安慰劑，119位4-氨基吡啶)。 二百二十七位(227 ；114位安慰劑和113位4-氨基吡啶)患者完成本研究的整個過程。對 于基線人口統計、疾病特征和效力變量，各治療組為可比較的(表14)。在每個治療組中僅 一位患者被認為沒有依從研究藥物。符合響應者準則(即計時步行響應者)的患者的數目，在由4-氨基吡啶治療的組 中為119位中的51位(42.9%)，并且在由安慰劑治療的組中為118位中的11位(9.3%) (P < 0. 0001 ；Mantel-Haenszel 優勢率[OR]8. 14 ；95% CI = 3. 73、17. 74)。在效力分析時期(訪問3-6)期間，由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者的步行 速度的從基線的平均變化為 24. 7% (95% CI = 21.0%,28.4% )或 0. 51ft/sec (95 % CI =0.43、0. 59)，而在安慰劑組中的變化為 7. 7% (95% CI = 4.4%,11.0% )或 0. 17ft/ sec (95% CI = 0. 10、0. 23)。由4-氨基吡啶治療的計時步行非響應者沒有顯示出與由安 慰劑治療的組在平均響應上的不同，在治療期間的平均變化為6.0% (95% CI = 2.2%, 9. 7% )或0. 12ft/sec(95% CI = 0. 05,0. 19)。由4-氨基吡啶治療的響應者中步行速度 的增加跨雙盲治療的整個時期被保持，并且在治療中止時逆轉(圖16)。在訪問7的第一次評價的由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者中的從基線步 行速度的改善(在用于4-氨基吡啶濃度測量的血漿取樣時獲得)為25.7% (95% CI = 19.8%,31.7% )。針對9-10小時、10-11小時和11_12小時的評價時間窗口，檢驗在訪問 7的由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者中的步行速度的平均改善，并且發現其分別為 25. 5%,25. 3%和 20. 1%。在雙盲治療時期期間，MSWS-12評分的從基線的平均變化對于計時步行響應者 為-6. 04(95% CI = -9. 57、-2. 52)，而對于計時步行非響應者為 0. 85(CI_0. 72,2. 43)，與 治療的分配無關，這表明在計時步行響應者中自我評價的與行走相關的殘疾的減少。試驗中的所有12項顯示出計時步行響應者組與非響應者組相比的平均減少的殘疾評分，表明 在大范圍的涉及步行的日常生活活動中的改善。被識別為計時步行響應者的患者與非響應 者相比還具有較高的SGI評分(平均評分4. 76相對于4. 21，中值評分4. 63相對于4. 00) 并且CGI評分的評級比非響應者為更多改善的(平均評分3. 38相對于3. 75，中值評分3. 5 相對于4. 0)。在雙盲時期期間氨吡啶-SR計時步行響應者的LEMMT評分的平均改善為0. 145單 位，相比于安慰劑組的0. 042單位；這是統計學上顯著的不同(ρ = 0. 028)。氨吡啶-SR計 時步行非響應者組的LEMMT (0. 048單位的平均改善)與氨吡啶-SR計時步行響應者或安慰 劑組沒有顯著的不同。額外的效力分析。除計劃的響應率分析之外，比較作為整體的由4-氨基吡啶治療 的組與由安慰劑治療的組。基于各治療組的直接比較，在以下方面由4-氨基吡啶治療的組(作為整體)在統 計學上顯著地優于安慰劑步行速度的從基線的平均百分比變化(P = 0. 007)、AshWOrth評 分的從基線的平均變化(P = 0. 015)、MSWS-12評分的從基線的平均變化(ρ = 0. 021)以及 在雙盲時期的結尾的CGI (ρ = 0. 002)。SGI評分的平均變化有利于由4-氨基吡啶治療的組。研究的盲性。在受試者概括調查問卷中，由4-氨基吡啶治療的患者的45%和由安 慰劑治療的患者的45%正確地評估了他們的治療指定。臨床醫生概括調查問卷響應顯示 出，在本研究的結尾，臨床醫生正確地識別對于由4-氨基吡啶治療的患者的38%和由安慰 劑治療的患者的35%的藥物分配，表明沒有由于副作用的患者或調查臨床醫生的顯著的非盲性。由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者的基線特征。響應者分析組(由4-氨基吡 啶治療的響應者、由4-氨基吡啶治療的非響應者和由安慰劑治療的患者)看起來對于所有 效力和人口統計變量、基線多發性硬化癥癥狀(包括溫度靈敏度和涉及小腦的)以及其他 諸如EDSS評分、疾病過程和基線藥物的臨床特征在基線為可比較的(表14)。大多數的患 者用穩定的免疫調制劑療法，并且這在治療組之間或在響應者組之間沒有不同。性別分布 在4-氨基吡啶和安慰劑組之間具有微小的不同，但是在性別和主要終點上的響應之間沒 有關聯并且這種不平衡沒有影響效力成果。血漿4-氨基吡啶濃度。在前四次雙盲訪問的每一個，由4-氨基吡啶治療的組的 4-氨基吡啶的平均血漿濃度在28. 5和30. 2ng/ml之間，具有11. 2-13. 3ng/ml的標準偏差 和0-87.3ng/ml的總體范圍。血漿取樣的時間與研究藥物的以前的劑量的有關，在這四次 訪問的臨床訪問時間表內為自由地可變的。在訪問7，從三個效力評價的第一次時獲得的樣 本的平均血漿濃度為21. 2 士 9. 7，在0-56. 4ng/ml的范圍內。本次訪問的血漿取樣的時間 被排程為在劑量后8-10小時內開始，從各劑量給藥之間的時期的結尾開始，經過之后的兩 小時，目的是收集效力數據。圖24描繪了來自正式的藥物動力學研究中的一組單獨的多發性硬化癥患者的數 據。在圖24中描繪的研究沒有把重點放在效力上而是放在藥物動力學上。如人們可見的， 當患者接近12小時的點時，4-氨基吡啶血漿濃度下降(如人們對b. i.d.劑量給藥配方所 預料的)。
此外我們已經識別了本發明的Cminss，所述Cminss在圖24中的數據中為分層的 (layered)。這種信息表明，本發明的涉及IOmg的4-氨基吡啶-SR的優選的實施方案得到 大于治療閾值的最小的濃度水平。在MS-F204研究中，在劑量給藥循環的最后三小時期間患者在計時25英尺步行上 被測試；在此患者被測試三次，在各評估之間有1小時用來收集貫穿計量給藥間隔時期的 結尾的步行數據。來自本研究的數據在圖25中提出。圖25顯示在四個時期中的步行速度 的從治療前基線的百分比變化。從圖的左側，第一個數據點代表四個之前的效力訪問(訪 問3至6)的平均值(平均士 95%置信區間)。在圖25的右側的三個時間間隔代表在12 小時劑量給藥時期期間的最后三小時期間的從基線的變化，并且在這些時間段內測量的速 度的變化被作圖。我們以紅色表示由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者(在圖中以FR表 示)的步行速度的從基線的百分比增加，以藍色表示由4-氨基吡啶治療的計時步行非響應 者(在圖中以FNR表示)的步行速度的從基線的百分比增加，以及以黑色表示安慰劑患者 的步行速度的從基線的百分比增加。據發現，在訪問3至6期間觀察到的計時步行響應者中步行速度的25%改善被保 持，直至劑量給藥間隔時期的最后一小時，在所述的最后一小時的點具有從基線的平均變 化的減少，減少至20% ；因此，有跡象說明，在11至12小時時期，至少對于這些響應者的 一子集來說有減少的效力，如人們對b.i.d.劑量給藥方案所預料的。在圖30中示顯示來 自MS-F203和MS-F204研究的匯總的數據的相似的作圖。當基于b. i. d.進行劑量給藥時， Cminss大致是患者服用下一個劑量的時間。如圖26所示，血漿樣本被收集，用于在MS-F204研究的所有訪問中評估4_氨基吡 啶濃度。在這之后我們檢驗血漿濃度和劑量后時間之間的關系，所述關系反映了在劑量給 藥方案期間4-氨基吡啶的藥物動力學。為了確定治療效力的閾值，當獲得每個血漿濃度樣本時，4-氨基吡啶濃度(如圖 26所示)對在相同的訪問測量的步行速度的變化作圖；來自這種分析的數據在圖27中被 提出。在圖27中，血漿濃度測量在橫軸上，以2ng/ml的血漿濃度增加為單位安排，并且步 行速度的從基線的％變化在縱軸作圖。這些數據還在圖28中作圖，以5ng/ml增加為單位 安排。如可以在圖27中最清楚地看到的，當濃度下降到低于15ng/ml時，步行速度的改 善減少，并且尤其當濃度下降到低于13ng/ml時，步行速度的改善具有明顯的減少。相反 地，在大于13ng/ml時，具有步行的改善，并且在大于15ng/ml時，步行的改善達到相對的平 穩時期。這些發現還與在劑量給藥間隔的最后1小時中的效力的輕微的減少相互關聯(圖 25)，當用b.i.d.方案的患者接近它們的Cminss時。因此，當用目前優選的持續釋放配方時， IOmg對于在用b. i. d.劑量給藥方案的大多數患者中保持效力為理想的。從本信息可見，在 更高的血漿濃度沒有步行速度的益處的明顯的增加。應當理解的是，其他配方和劑量給藥 方案在本發明的范圍之內。在實施方案中，本發明包括新穎的理想的治療水平或新穎的理 想的有效藥濃度范圍的實現。因此，依據本發明的優選的方法(例如，用于治療多發性硬化癥，或用于在患有多 發性硬化癥的患者中改善步行的方法，或用于在患有多發性硬化癥的患者中獲得治療有效
70水平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者給予4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml 至20ng/ml的范圍內的Cminss。可選擇地，依據本發明的方法(例如，用于治療多發性硬化癥，或用于在患有多發 性硬化癥的患者中改善步行的方法，或用于在患有多發性硬化癥的患者中獲得治療有效水 平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者給予4-氨基吡啶，從而獲得至少或大于11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss 在實施方案中，所述 Cminss 在20ng/ml的范圍內；在實施方案中，本范圍在11、12、13、14、15、16、17、18或19ng/ml和 20ng/ml之間；在實施方案中，所述Cminss在15-25ng/ml的范圍內；在實施方案中所述Cminss 在17-23ng/ml的范圍內；在實施方案中，所述Cmi■在18-22ng/ml的范圍內；在實施方案 中，所述Cmi■在19-21ng/ml的范圍內；在實施方案中，所述Cmi■在一范圍內，其中所述范 圍的下限值選自ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20ng/ml的組并且上限值選自20、21、22、 23、24、25、26或27ng/ml的組，可以理解的是，這表明可預計任何特別的組合，例如，而非限 制性的，在 16-23ng/ml、12-24ng/ml、13-27ng/ml 等等的范圍內。在實施方案中，根據本發明的方法(例如，用于治療多發性硬化癥，或用于在患有 多發性硬化癥的患者中改善步行的方法，或用于在患有多發性硬化癥的患者中獲得治療有 效水平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，從而獲得 在至少12ng/ml至15ng/ml范圍內的Cminss。在實施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ ml的范圍內的Cminss。本文提出的任一值的“約”的值都在本發明的范圍內，這在本發明的范 圍內。應當理解的是，非限制性地，“約”具體的ng/ml的值包括加上或減去0.6、0.5、0.4、 0. 3、0· 2 或 0. lng/ml.討論行走損傷是由多發性硬化癥導致的殘疾的中心特征，并且是用于測量疾病的進程 的主要因素。本研究的主要目標為評估持續釋放4-氨基吡啶在多發性硬化癥中的行走功 能障礙的治療中的效力和安全性，并且確定較早的研究的結果。主要效力成果基于用T25FW測量的步行速度，并使用評估在治療期間改善的一致 性的響應率分析。較早的研究結果顯示出，步行速度的一致的改善提供比針對速度變化的 平均大小的隨意的閾值更靈敏的準則。總體上，4-氨基吡啶在多發性硬化癥的臨床試驗的 結果表示，雖然患者的子集可能在任一特別的功能(例如腿部力量或痙攣狀態)的測量上， 對明確的臨床益處作出響應，但是他們不一定與經歷過步行響應的那些人重疊。響應性的選擇性可以與本文提出的作用機理有關，所述作用機理即通過壓敏鉀通 道的阻斷在被脫髓鞘的通路中的傳導的改善。僅一部分患者被預料具有與特別的功能有關 的軸突，所述軸突即在任一給定時間都對藥物效果敏感的軸突。用研究藥物并在大多數的訪問中經歷比在非治療時期期間最快的速度更快的步 行速度的患者被定義為計時步行響應者。ITT群體中符合這個準則的患者的百分比，在由 4-氨基吡啶治療的組中為42.9%，相比于由安慰劑治療的組中的9.3%，并且這種差異為 高度顯著的并且與以前的兩個試驗的結果相似。改善的程度，如由在雙盲效力時期(訪問3-6)期間的步行速度的平均變化所測量 的，對于由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者為24. 7%，相比于安慰劑組的7. %。在每 次雙盲訪問(訪問3-7)的步行速度的平均改善在由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者組中比安慰劑組較大，并且在治療和效力評估的8周中顯示出效果的穩定的保持。變化的量 級和保持也與兩個以前針對較長時期治療的研究中觀察到的那些相似。MSWS_12、SGI和CGI測量也被包括，用于跨各研究的綜合分析的目的，在這些測量 中觀察到的變化的方向和程度與在以前的兩個試驗中觀察到的那些相似。特別地，計時步 行響應者在所有三個測量中，與計時步行非響應者相比具有明顯的改善，這與較早進行的 計時步行響應準則的臨床意義的驗證相一致。在本研究或在之前的研究中，沒有跡象表明由4-氨基吡啶治療的計時步行響應 者和非響應者在基線人口統計、多發性硬化癥癥狀或任一在本研究中收集的測量方面有任 何差異。不受理論限制，并且基于所提出的作用機理，單獨的患者對治療的效果的敏感性 可能與他們的損傷在中樞神經系統中的特別的分布和髓鞘化特征有關。然而，所述“響應者或非響應者”響應準則是統計工具，而非針對藥物響應的生物 學鑒定，并且，這個統計準則產生響應的全或無的分類這一事實并王意味著這反映了全或 無的生物學現象。例如，對于具有潛在負向軌跡的疾病嚴重性的患者，統計算法不能根據功能上衰 退的程度的減少來識別對治療響應的患者。同樣地，可能有具積極趨勢的潛在疾病狀態的 患者，所述積極趨勢的潛在疾病狀態能夠使所述患者符合響應準則，即使所述患者是在由 安慰劑治療的組中。本研究的另一個目標是確定效力是否在12小時劑量給藥間隔時期自始至終被保 持。這通過要求在研究藥物的最后一劑量被服用后的8和12小時之間，在最后一次雙盲訪 問(訪問7)進行對步行速度的三個評估(每個之間相隔一小時)。這表明，由4-氨基吡啶 治療的計時步行響應者中的步行速度的改善，在接近劑量給藥間隔時期的結尾時沒有顯著 地減小，相比于在本研究的正常的過程期間所作的評價不同。雖然在訪問7的第一次評價時4-氨基吡啶的平均血漿濃度減少了大致25%，但 是沒有步行速度的從基線的平均增加的減少(25.7%，相比于針對訪問3-6的平均值的 24. 7% )。4-氨基吡啶的中樞神經系統濃度的降低，相對于血漿水平的下降，可以被延遲， 這是考慮到以前所觀察到的腦脊液峰值濃度與血漿相比的延遲。步行速度的超出基線的改善顯示出針對在劑量后11-12小時的時間窗口的測量 的下降(下降至平均20. )；然而，這種變化也可能已經是本次訪問的重復的評估，以及 特別地由第三次評價產生的疲勞的因素的結果。由4-氨基吡啶治療的患者的顯著地較高的比例顯示出一致地改善的步行速度積 極響應，并且這在12小時的劑量給藥間隔時期內得到保持。本研究確定了以前的試驗的結 果，顯示出用4-氨基吡啶治療在患有MS的人的一亞組中產生步行能力的具有臨床意義的 改善。這兩個研究顯示出4-氨基吡啶是針對MS的有用的、新穎類別的療法。針對4-氨基 吡啶所提出的作用機理是，4-氨基吡啶通過增強的傳導作為神經功能的調制劑，這種功能 性有利地與免疫調制療法互補。表14 基線人口統計和疾病特征 實施例3持續釋放4-氨基吡啶跨基線缺陷的大范圍改善步行速度匯總的數據來自三個 在患有多發性硬化癥的患者中的用安慰劑作為對照的研究。本實施例檢驗在三個研究中用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.或安慰劑治療的患 有多發性硬化癥(MS)的患者的計時25英尺步行(T25FW)速度從基線的改善的程度。設計/方法所有來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者都被包括在匯總的 分析中。患有臨床上確定的多發性硬化癥的患者被隨機分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.或安慰劑，進行直至14周。主要效力變量被定義為計時25英尺步行(T25FW)的針 對4次雙盲效力訪問的至少3次比5次非治療訪問的任一最大步行速度更快的步行速度， 并且預期地確定用于MS-F203和MS-F204以及回顧性地用于MS-F202。超出四個基線的平 均步行速度(WS)和四次治療訪問通過治療和TWR狀況被比較。結果匯總的群體包括631位多發性硬化癥患者(237位安慰劑和394位4_氨基吡啶-SR IOmg b.i.d·)。安慰劑中的響應者率為8. 9% (η = 21)，相比于4-氨基吡啶-SR 中的37. 3% (η =147)。基線WS的范圍為0. 3-4. 8ft/sec。在4-氨基吡啶-SR群體中的 針對TWRs的響應者率和WS的百分比變化跨本范圍是相似的。在4-氨基吡啶-SR TffRs中 的WS的平均改善為25. 3% (范圍3. 9% -110. 4% )。所發現的這些改善包括兩個成果。第一，所述改善使TWRs的與安慰劑患者相比 的較高比例能夠從與家居行走(< 1. 3ft/sec)相關聯的WS移至有限的公共場合行走。 此外，這些改善使TWRs的與安慰劑患者相比的較高比例能夠從與有限的公共場合行走 (1. 3-2. 6ft/sec)相關聯的WS移至具有完全的公共場合行走的WS( > 2. 6ft/sec)。在TWRs和非響應者的安全性信號之間沒有顯著的差異。用4-氨基吡啶-SR治療的多發性硬化癥患者的WS的改善與基線WS無關；這些改 善具有臨床意義。實施例4對在患有多發性硬化癥的患者中用持續釋放4-氨基吡啶的治療的響應與基線患 者特征和伴隨的免疫調制劑療法無關本實施例檢驗氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR)，在三個隨機的、用對照的試驗的匯總 的分析中，在患有多發性硬化癥(MS)的患者中與疾病特征和伴隨療法有關的效力。設計/方法進行亞組分析以評價來自4-氨基吡啶-SR的MS-F202、MS-F203和 MS-F204試驗(IOmg b. i. d.相對于安慰劑)的匯總的631位患有多發性硬化癥的患者中的 4_氨基吡啶-SR在計時步行響應者(TWR)狀態上的效果的一致性。所有來自MS-F202、MS_F203和MS-F204的患者都被包括在匯總的分析中。患有臨 床上確定的多發性硬化癥的患者被隨機分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.或安慰劑，進 行直至14周。主要效力變量被定義為計時25英尺步行(T25FW)的針對4次雙盲效力訪問 的至少3次比5次非治療訪問的任一最大步行速度更快的步行速度，并且預期地確定用于 MS-F203和MS-F204以及回顧性地用于MS-F202。結果基線研究群體包括631位多發性硬化癥患者，其中67. 5%女性、32. 5%男 性，平均年齡為51. 5歲(范圍24-73歲)。由4-氨基吡啶-SR和由安慰劑治療的亞組之 間的TWR率的差異與人口統計(性別、年齡、身體質量指數(BMI))、疾病過程類型(復發緩 解、繼發進展、原發進展、進展復發)、基線EDSS評分(范圍1. 5-7. 0)或疾病持續時間(范 圍0. 1-45. 6年)無關。4-氨基吡啶-SR TffRs的比例也與用普通的免疫調制劑藥物的治療沒有關系，所 述免疫調制劑藥物包括干擾素(36. 8% )、醋酸格拉默(37. 1% )或那他珠單抗(27. 3%), 相比于不使用免疫調制劑的人的39. 8%。與用或不用伴隨的免疫調制劑治療相比，各免疫 調制劑亞組之間的安全性信號沒有值得注意的差異。因此，沒有由于4-氨基吡啶-SR和免 疫調制劑的伴隨給予所產生的安全性問題。4-氨基吡啶-SR治療為有效的，如通過TWR狀況所示的，并且效力不隨著多發性硬 化癥的疾病特征、性別、年齡、BMI或用免疫調制劑藥物的伴隨治療的改變而改變。實施例5在患有多發性硬化癥的患者中持續釋放4-氨基吡啶IOmg b. i. d.的三個用安慰 劑作為對照的研究中觀察到的步行速度改善的特征
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本實施例進一步表征跨氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR) IOmg b. i. d.的三個雙盲、用 安慰劑作為對照的研究的患有多發性硬化癥(MS)的患者中計時步行響應者(TWR)狀況的
主要終點。設計/方法所有來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者都被包括在匯總的 分析中。患有臨床上確定的多發性硬化癥的患者被隨機分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.或安慰劑，進行直至14周。主要效力變量被定義為計時25英尺步行(T25FW)的針 對4次雙盲效力訪問的至少3次的比5次非治療訪問的任一最大步行速度更快的步行速 度，并且預期地確定用于MS-F203和MS-F204以及回顧性地用于MS-F202。結果本研究群體包括631位多發性硬化癥患者。跨三個研究的TWR率，在4-氨 基吡啶-SR組中為37. 3%，相比于安慰劑中的8. 9% (針對匯總的和針對單獨的MS-F203/ F204 為 ρ < 0. 001 ；針對 MS-F202 為 ρ < 0. 01)。4-氨基吡啶-SR TffRs 顯示出 25. 3% 的 平均改善(范圍3. 9% -110. 4%)0由4-氨基吡啶-SR治療的TW非響應者組經歷了與安 慰劑相似的從基線的變化(分別為6. 29%和5. 76% )，這表明TWR準則有效地分離治療效 果和無關的變化。使用百分比改善的設置閾值進行替換的響應者分析。如下的這些分析還顯示出， 與安慰劑相比，顯著地較多數目的4-氨基吡啶-SR患者具有至少10%、20%、30%或40% 的步行速度的從基線的平均增加(P值< 0. 05)，雖然針對治療效果，簡單的閾值準則與TWR 相比具有較低的特異性。TWR被顯示對于分離響應者和非響應者是有效的。此外，TWR被顯示對于分離治療 效果和與疾病相關的變化是有效的。此外，在用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.治療方面，這種治療引起步行速度從基 線的25%的平均改善。實施例6在患有多發性硬化癥的患者中持續釋放4-氨基吡啶的開放性擴展研究的暫時的 分析本實施例提供在參加正在進行的、開放性擴展研究的患有多發性硬化癥(MS)的 患者中對持續釋放4-氨基吡啶(氨吡啶-SR，F-SR)的效力和安全性的暫時的評估。在多發性硬化癥患者中4-氨基吡啶-SR的使用計時25英尺步行的兩個第3階段 雙盲研究(MS-F203/MS-F204)展示了步行速度(WS)的改善。這些改善在開放性擴展研究 (MS-F203EXT/MS-F204EXT)中被跟蹤。設計/方法在MS-F203EXT/MS-F204EXT中，患者被用IOmg b. i. d.長期地治療， 并且從開放性療法的初始起的2、14、26周和之后的每6個月在臨床上被評價。在雙盲研究 中用4-氨基吡啶-SR治療的患者被分類，所述分類基于所述患者是否是雙盲計時步行響應 者(Double-Blind Timed Walk Responder, DBTWR)。DBTWR 被定義為在 4 次雙盲效力訪問 的至少3次中其WS比5次非治療訪問的任一最大WS更快的患者。結果在212位在MS-F203中用4_氨基吡啶-SR治療的患者中，197位進入擴展 研究并且接受至少一次WS測量；在113位在MS-F204中用4-氨基吡啶-SR治療的患者中， 109位進入MS-F204EXT并且接受至少一次WS測量。對于MS-F203EXT，在雙盲研究中觀察到的WS的改善在4_氨基吡啶-SR中止后失
75去，但是在第一次擴展研究效力訪問時重新出現。在登記參加MS-F203起的第2.5年，針對 DBTffRs的從基線的平均變化保持在大于最初的基線，而非DBTWRs已經下降至低于最初的基線。以登記參加MS-F204起的第1. 2年為數據截止日期，針對MS-F204/MS-F204EXT進 行的類似的分析產生相似的結果。在任何一個擴展研究中沒有發現DBTWRs和非DBTWRs之間的耐受性的值得注意的 差異，并且未識別新的安全性信號。用4-氨基吡啶-SR治療的多發性硬化癥患者的子集顯示出步行速度的改善，所述 步行速度的改善在直至2. 5年的開放性治療期間持續大于基線。沒有出現新的安全性信 號。實施例74-氨基吡啶改善多發性硬化癥患者的步行，如來自三個臨床試驗的匯總的數據所 示本實施例評估氨吡啶-SR (4-氨基吡啶延長釋放片劑，D-ER，AMPYRA )患有多發性 硬化癥(MS)的患者的步行的改善，所述改善如步行速度(WS)所確定的，使用來自三個隨機 的、用安慰劑作為對照的、多中心試驗(MS-F202、MS-F203和MS-F204)的匯總的分析的數 據，從而增加統計的可信度。方法在三個隨機的使用對照的試驗(MS-F202、MS-F203和MS-F204)中，針對接 收4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的治療劑量的患者的數據被匯總(η = 394)，并且與安慰 劑(ri = 237)比較。比較性的分析使用計時25英尺步行，基于WS的從基線的百分比變化。 為了這些計算，“基線”值被定義為四次治療前訪問的平均值，并且“治療”值被定義為在雙 盲訪問中的平均值。在每次雙盲訪問針對匯總的群體的WS的百分比變化依據時間間隔被 評估，以將研究時間表的不同(第1-21天、第22-49天、第50-77天和第78天至雙盲階段 的結尾)考慮在內。百分比變化用方差分析進行分析，具有針對治療組、研究和治療中的地 點的效果。結果對于安慰劑和治療組，人口統計和臨床特征為相似的。在4-氨基吡啶-SR 組中WS的總體百分比變化相對于基線值顯著地改善了 13. 4% (95% CI 11.6% -15. 1%), 相比于安慰劑的5. 8% (95% CI 3.6% 8.0% ) (ρ < .001)，所述基線值在4-氨基吡啶-SR 和安慰劑中為相似的(4-氨基吡啶-SR平均(SD) 2. 05(0. 76) ft/sec ；安慰劑2. 09(0. 74) ft/sec) 0這些結果與單獨的研究為一致的。在4-氨基吡啶-SR組中顯著地較大的比例的患者具有WS的從其各自的基線的改 善，所述改善是大于10% (4-氨基吡啶-SR 54. 1%;安慰劑32. 5%，p<.001)、20% (4-氨 基吡啶-SR 31.5% ；安慰劑13. 1%，ρ < .001)、30% (4-氨基吡啶-SR 15. 5%;安慰劑 3. 8%, ρ < . 001)和 40% (4-氨基吡啶-SR 6. 6% ；安慰劑 2. 5%, ρ < . 027)。對于每個雙盲的時間間隔，4-氨基吡啶-SR的WS的百分比改善相對于安慰劑為顯 著地較大的(P < · 05)，表明一致的治療效果。結論匯總的結果展示了患有MS的患者的WS的從基線的改善。匯總的結果還支 持展示4-氨基吡啶-SR對患有MS的患者的WS從基線的改善的效力的單獨的試驗數據。實施例8
來自4-氨基吡啶-SR在患有行走殘疾的多發性硬化癥患者中的開放性擴展研究 的效力測量的暫時的分析1.實施例8的背景已經有三個已完成的隨機的、使用安慰劑作為對照的臨床試驗(MS-F202、MS_F203 和MS-F204)，所述臨床試驗評價在治療的直至三個月的時期內4-氨基吡啶-SR在患有多發 性硬化癥(MS)的受試者中的安全性和效力。為了評估4-氨基吡啶-SR的更長期的安全性和耐受性，本文描述了本發明的開放 性擴展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT)；這些研究是針對來自三個雙盲“源” 研究的有資格的患者。本數據呈現對直至臨床數據截止日期2008年11月30日從這些開 放性擴展研究得到的有限效力數據的暫時的分析。所述數據引入了來自連同相應的源研究 MS-F202、MS-F203和MS-F204的相同的患者的有關數據一起的那些研究的數據。本數據集中于MS-F203EXT和MS-F204EXT研究；MS-F202EXT數據被認為是支持性 的；所有三個擴展研究被概括。方法針對本報告的數據的集中以檢驗，例如，計時25英尺步行、受試者總體印象 (SGI)和臨床醫生總體印象(CGI)，的數據，作為在三個研究的正在進行的、開放性擴展階 段期間對4-氨基吡啶-SR治療的被保持的響應的證據。患者數目(計劃的和被分析的)在MS-F202EXT中，188位患者被篩選，并且177 位患者登記參加；在本暫時的報告中134位患者被分析。在MS-F203EXT中，272位患者被 篩選，并且269位患者登記參加；在本暫時的報告中265位患者被分析。在MS-F204EXT中， 219位患者被篩選，并且214位患者登記參加；在本暫時的報告中213位患者被分析。針對納入的診斷和主要準則所述研究群體由參加研究MS-F202EXT、MS-F203EXT 或MS-F204EXT的患者組成，所述患者以前分別登記參加雙盲源研究，MS-F202、MS-F203或 MS-F204。在三個擴展研究中的一個具有至少一個基線后(post-baseline)效力步行速度 測量的患者被包括在效力分析中。測試產物、給予的劑量和模式、批次號以橢圓形的、白色的、持續釋放的骨架片供 應4-氨基吡啶-SR。非活性成分為羥丙基甲基纖維素USP、微晶纖維素USP、膠體二氧化 硅NF、硬脂酸鎂USP和歐巴代白(片劑薄膜包衣)。治療的持續時間在研究MS-F202中有四個劑量組安慰劑，10、15和20mg b. i. d. 4_氨基吡啶_SR。 在兩周的單盲安慰劑準備之后，患者被隨機分配至四個治療組中的一個并且經歷兩周的劑 量增加階段，然后是12周的以隨機劑量的雙盲治療、一周的減藥滴定(down-titration)時 期和兩周的非治療隨訪。在源研究完成后的幾個月后開始征募患者的MS-F202EXT研究中，患者被要求在 開放性4-氨基吡啶-SR的配藥之前經歷篩選訪問。本研究以向上滴定劑量直至最大的 20mgb. i. d.的潛在可能開始，伴隨1周間隔的滴定訪問。許多對方案的修正將最大劑量減 少至15mg b. i. d.然后減少至IOmg b. i. d.，并且改變計劃的訪問間隔，但是在目前的修正 的方案中，劑量(IOmg b. i. d.)和各訪問之間的間隔(26周)與MS-F203EXT 一致。MS-F203的研究設計由以下組成兩周的單盲安慰劑準備階段，然后是以固定劑 量IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR或安慰劑的14周的雙盲治療階段，以及四周的非治療隨訪。
在允許患者直接從源研究MS-F203登記參加的MS-F203EXT研究，開放性4_氨基 吡啶-SR IOmg b. i. d.在訪問0被分配(分離的篩選訪問僅在本篩選訪問不能與MS-F203 的最終訪問相組合的情況下需要)。訪問1被排程在訪問0的兩周以后發生，訪問2在訪 問1的12周以后發生，訪問3在訪問2的12周以后發生。在后續的各訪問之間所計劃的 間隔為26周。因此，在訪問4，患者應該已經接受4-氨基吡啶-SR治療約一年。研究MS-F204由以下組成兩周的單盲安慰劑準備，然后是以固定劑量IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR的九周的雙盲治療，和兩周的非治療隨訪。在允許患者直接從源研究MS-F204參加的MS-F204EXT研究中，開放性4_氨基吡 啶-SR IOmg b. i. d.在訪問0被配藥(分開的篩選訪問僅在本篩選訪問不能與MS-F204的 最終訪問相組合的情況下需要)。訪問1被排程在篩選訪問(或訪問0)的兩周后發生，訪 問2在訪問1的12周后發生，訪問3在訪問2的12周后發生。在后續的各訪問之間所計 劃的間隔為26周。因此，在訪問4，患者應該已經接受4-氨基吡啶-SR治療大致一年。基準療法、給予的劑量和模式、批次號在研究MS-F202、MS_F203和MS-F204中，以 片劑提供安慰劑，所述片劑的外觀與研究中的活性藥物相同。針對評估/效力的標準本實施例考慮從三個正在進行的開放性擴展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT、 MS-F204EXT)收集的效力數據。主要集中于計時25英尺步行，所述計時25英尺步行以與在 源雙盲研究中對其評估的一致的方式被評價。這包括使用與在源研究中使用的計時步行響 應準則等效的準則來決定對治療的響應。擴展計時步行響應者被定義為，在活躍擴展研究 治療的第一年期間，針對大多數用藥治療訪問達到比以前在源研究或擴展研究的任何一個 中的任一非藥物訪問期間所測量到的最大步行速度更快的步行速度的患者。這個準則的臨 床意義按照在擴展研究期間記錄的受試者總體印象和臨床醫生總體印象評分進行評估。統計方法效力評估包括所有具有在擴展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT或 MS-F204EXT中被記錄的至少一個效力計時25英尺步行測量，并且還參加源雙盲研究 MS-F202、MS-F203或MS-F204的患者。數據和結果通過研究對(源研究和擴展研究)呈現。效力評價由以下組成(1)針對擴展研究的每一個。概括在所述擴展研究中的擴展計時步行響應者的頻 率和與源研究中的計時步行響應者的關系。(2)在訪問時期方面，計時25英尺步行中的步行速度的平均百分比變化通過源研 究和擴展研究二者中的響應者組和響應狀況以圖的形式呈現。(3)在訪問時期方面，計時25英尺步行中的步行速度的平均百分比變化通過在源 研究中被隨機分配至安慰劑治療的患者在擴展研究中的響應狀況顯示。(4)作為評估觀察到的擴展計時步行響應比例的臨床相關性的一種方法，比較對 于每個擴展研究的擴展計時步行響應者和非響應者之間的受試者總體印象和臨床醫生總 體印象衡量的平均評分。(5)比較擴展計時步行響應者和非響應者之間的擴展殘疾狀況衡量評分的從基線 的變化，當可用時(在MS-F203EXT和MS-F204EXT研究中每兩年評估一次EDSS)。(6)0. 05的雙側(two-sided)顯著性水平被用于當發生正式的統計測試時的評 價。不進行對多重測試的校正或調整。
例如，圖31顯示來自登記參加MS-F203和MS-F203EXT試驗的患者的計時25英尺 步行數據。這僅包括來自完成雙盲研究MS-F203并且進入開放性擴展研究MS-F203EXT的 患者的數據。從基線的步行速度的平均變化在縱軸上顯示，相對于針對雙盲研究結果的基 線測量。來自雙盲研究的由4-氨基吡啶治療的計時步行響應者(FR)與由4-氨基吡啶治 療的計時步行非響應者的比較被顯示出。這顯示出在雙盲研究時期針對計時步行響應者的 步行速度的被標記的增加，以及在兩個研究之間的非治療時期期間該增加的損失。當治療 在開放性研究(MS-F203EXT)中重新開始時改善被極大地恢復。在接下來的兩年響應者和 非響應者都顯示出步行速度的逐漸下降，如根據疾病的進展性質而被預料的，但是所述下 降在兩個組之間為相似的。兩年以后，計時步行響應者仍然有比最初的基線更快的平均步 行。
圖32顯示出來自MS-F204和MS-F204EXT研究的數據，所述數據與例如圖31所示 的來自較早的研究但是覆蓋了較短的時期的數據等效，從針對雙盲研究的最初的基線測量 起延伸直至68周。來自這些研究的結論為相同的計時步行響應者在本研究的持續時間 (在數據截止日期的時間)繼續顯示步行速度上的益處。2.研究目標本暫時分析的目標是分析來自4-氨基吡啶-SR的三個開放性擴展研究(MS-F202， MS-F203和MS-F204)的在被診斷患有多發性硬化癥的患者中的治療的效力測量，以確定這 些數據是否與來源于較早的雙盲研究的結論一致。那些研究顯示出用4-氨基吡啶-SR的治療導致在相當大的比例的患者(“計時步 行響應者”)中的與安慰劑相比的步行能力的增加；現在的發現顯示是隨著時間的推移被保 持并且是臨床上顯著的。3.調查研究計劃3. 1.研究信息和設計MS-F202為來自在美國和加拿大的24個中心進行的第2階段、雙盲、用安慰劑作為 對照的、平行組、20周的研究。本研究被設計以比較10、15和20mg b. i. d.的劑量與安慰 劑，并且以確定在較早的第2階段研究(MS-F201)中觀察到的在步行速度和腿部力量上的 效果。在初始的一周的篩選后和然后的兩周的單盲安慰劑準備階段之后，患者進入兩周的 劑量增加時期，然后是12周的安慰劑、10mg、15mg或20mg4-氨基吡啶-SR b. i. d.的固定劑 量，然后是一周的減藥和兩周的非治療時期。總數為206位的患者被隨機分配至四個治療 組的一個(47位接收安慰劑，52位接收IOmg b. i. d.、50位接收15mg b. i. d.以及57位接 收20mg b. i. d.)。總數為195位的患者(94. 7% )完成本研究。MS-F202EXT是針對患有MS的患者的4_氨基吡啶-SR的繼續治療的長期、多中心、 開放性的擴展研究。本研究評估4-氨基吡啶-SR在患有多發性硬化癥并且以前已經參加 MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者中的長期的安全性、耐受性和活性。基于監控報告，截 止2008年11月30日，總數為93位的患者(52. 5% )保持活躍。本報告包括參加MS-F202EXT 的患者，所述患者也參加了 MS-F202。MS-F203為第3階段、雙盲、用安慰劑作為對照的、平行組、21周的研究，被設計以 調查研究IOmg b.i.d. 4-氨基吡啶-SR的安全性和效力。治療時期由以下組成一周的篩 選后(post-screening)和兩周的單盲安慰劑準備，然后是14周的以IOmg b. i. d. 4-氨基
79吡啶-SR的固定劑量的雙盲治療、和四周的非治療隨訪期。來自在美國和加拿大的33個 中心的總數為301位的患者被以3 1的比率隨機分配至兩個治療組的一個(229位接收 IOmgb. i.d.和72位接收安慰劑)。在所述301位隨機分配的患者中，一位患者沒有接收藥 物，并且四位患者因為沒有基線后評估被從ITT群體排除。所述隨機分配的患者中的總數 為283位(94% )的患者完成了本研究。MS-F203EXT為針對患有MS的患者的用IOmg b. i. d. 4_氨基吡啶-SR的繼續治療 的長期的、多中心、開放性的擴展研究。本研究評估4-氨基吡啶-SR在患有多發性硬化癥 并且以前已經參加MS-F203的患者中的長期的安全性、耐受性和活性。總數為272位的患 者被篩選，并且269位患者登記參加；基于監控報告，截止2008年11月30日，總數為187 位的患者(69.7% )保持活躍。MS-F204為第3階段、雙盲、用安慰劑作為對照的、平行組、14周的研究，被設計以 調查研究IOmg b. i.d. 4-氨基吡啶-SR的安全性和效力。治療時期由以下組成一周的篩 選后和兩周的單盲安慰劑準備，然后是九周的以IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR的固定劑量 的雙盲治療、和兩周的非治療隨訪期。來自在美國和加拿大的39個中心的總數為239位的 患者被以1 1的比率隨機分配至兩個治療組的一個，所述兩個治療組為IOmg b. i.d. 4-氨 基吡啶-SR(n = 120)或安慰劑(η = 119)。在效力方面的治療組比較是基于雙盲治療的 前八周；劑量給藥間隔活動的結束在雙盲治療的最后一周進行評估。總數為227位(95%) 的患者完成本研究。MS-F204EXT是針對患有臨床上確定的多發性硬化癥的患者的用4_氨基吡啶-SR 的繼續治療的長期的、多中心、開放性的擴展研究。本研究被設計以允許完成MS-F204研究 的患者繼續用IOmg b. i.d.的劑量的4-氨基吡啶-SR治療。無論患者在他們參與MS-F204 研究期間接收的是活性藥物還是安慰劑，只要患者完成了參與，他們即為符合條件的。總數 為219位的患者被篩選，并且214位患者登記參加；基于正在進行的監控，截止2008年11 月30日，總數為184位的患者(86.0% )保持活躍。3. 2.效力評估計時25英尺步行(T25FW)測試為步行功能的定量測量，被多發性硬化癥專家廣泛 地使用以評價所述疾病的總體影響和在患者的身體殘疾上的進程。在每個T25FW被測量的 訪問，進行兩個評估，完成每個評估的時間使用為本研究提供的秒表以秒記錄并且四舍五 入至最接近的十分之一秒。對于單獨的評估，步行速度(以英尺每秒為單位)通過用25英 尺或以英尺為單位的實際步行距離除以完成步行所需要的時間(以秒為單位)得出。對于 每位患者，針對特別的研究訪問的步行速度被計算，作為兩個評估的步行速度的平均值。如 果任何一個評估被遺漏，則未遺漏的評估的步行速度被用作平均值的估計值。如果兩個評 估都未進行或遺漏步行時間數據，針對那次訪問的步行速度被視為遺漏。基線步行速度被定義為在雙盲源研究中在服用雙盲藥物之前所有可用的步行速 度測量的平均值。在源研究中，任一被排程的訪問的從基線的變化通過在基線后步行速度 中減去基線步行速度得到。從基線的百分比變化通過用從基線的變化除以基線步行速度并 且乘以100計算。因此，正值表明行走功能的改善。在隨機的、雙盲研究MS-F203和MS-F204中，計時步行響應者被預期地定義為在雙 盲治療時期期間的四次訪問的至少三次在T25FW中具有比針對四次治療前訪問和第一次治療后訪問(即五次非藥物測量)的任一最大步行速度更快的步行速度的患者；所有其他 患者被歸類為計時步行非響應者。本研究的主要終點為在治療組(4-氨基吡啶-SR和安慰 劑)內的計時步行響應者的比例。這種計時步行響應分析在來自MS-F202研究的回顧性分 析的過程中提出。在擴展研究中，擴展計時步行響應者被定義為在本研究第一年期間的大多數用藥 治療訪問(對于MS-F203EXT和MS-F204EXT是訪問1_4)中，在T25FW中達到比以前針對源 研究或擴展研究的任何一個中的任一非藥物訪問期間所測量的最大步行速度更快的步行 速度的患者。3. 3.研究時間表研究MS-F202/MS-F203/MS-F204 和研究 MS-F202EXT/MS-F203EXT/MS-F204EXT 的 訪問的時間表分別在表18和表19中示出，在所述研究中測量計時25英尺步行。表58 雙盲研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的被排程的訪問 注意雙盲天與第一次雙盲治療的天有關。雙盲訪問以灰色的陰影顯示。a僅MS-F202中的訪問3和10為安全性訪問。bMS-F202中的訪問5和6為基于電話的安全性訪談。表19 擴展研究中T25FW測量的被排程的訪問 注意在研究MS-F202EXT中，具有劑量向上滴定至最大的20mg b. i. d.的初始階 段(訪問1-3)，在所述初始階段期間沒有收集步行速度數據。根據后續的對方案的修正，最 大劑量被首先限制在15mg b. i. d.，然后限制在IOmg b. i. d.，并且繼續訪問的時間表從初 始的每12周計劃從訪問6起被修正為延長的每26周的時間表。這意為，單獨的患者訪問 時間表與初始的征募失去同步性，并且在某種程度上難以比較來自MS-F202EXT研究的數 據與來自MS-F203EXT和MS-F204EXT研究的數據，在MS-F203EXT和MS-F204EXT研究中，劑 量(IOmg b. i. d.)和訪問時間表自始至終為一致的；相反地，4-氨基吡啶的線性的藥物動 力學促進比較。3.4.統計和分析計劃對效力的分析基于所有參加三個雙盲研究中的一個，并且在相應的擴展研究中接 受至少一個基線后步行速度測量的患者。結果通過研究對(即源研究和擴展研究)呈現。進行以下分析1.在擴展研究的每一個中，概括在所述擴展研究中的擴展計時步行響應的頻率和 與源研究中的計時步行響應的關系。2.在訪問時期方面，計時25英尺步行的步行速度的平均百分比變化通過依據源 研究和擴展研究二者的響應者分析組以圖的形式呈現。3.在訪問時期方面，計時25英尺步行的步行速度的平均百分比變化依據源研究 和擴展研究二者中的各種響應狀態(即雙盲非響應者至擴展非響應者、雙盲非響應者至擴 展響應者、雙盲響應者至擴展非響應者以及雙盲響應者至擴展響應者)和依據在源研究中 由安慰劑治療的和在擴展研究中的擴展響應者(即安慰劑向擴展非響應者和安慰劑向擴 展響應者)之間的關系被進一步顯示。4.擴展計時步行響應準則的臨床意義通過比較針對每個擴展研究的擴展計時 步行響應者和擴展計時步行非響應者之間的受試者總體印象(SGI)和臨床醫生總體印象 (CGI)的平均評分進行評價。5.在擴展計時步行響應者和非響應者之間比較擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分的 從基線的變化，當可用時。在擴展研究中EDSS評分每2年被測量一次，并且因此在距現在 最近的研究MS-F204EXT中為不可用的。4.研究患者4. 1.對患者的處置跨三組研究的對患者的處置在以下表20中概括。在取得所述暫時的數據時，研究 群體由以下組成a)登記參加擴展研究并且以前登記參加雙盲源研究的患者，以及b)還在 三個擴展研究的一個中接受至少一個基線后效力步行速度測量的患者。
表20 研究 MS-F202/MS-F202EXT、MS-F203/MS-F203EXT 和 MS-F204/MS-F204EXT
中的患者處置 注意*這些數目沒有包括來自MS-F202以外的研究并且登記參加MS-F202EXT的 患者，所述患者中的18位截止2008年11月30日保持活躍。4.2.患者保留以下的Kaplan-Meier作圖通過擴展計時步行響應者相對于擴展計時步行非響應 者顯示出在三個擴展研究中隨著時間的推移患者的保留。在研究MS-F202EXT中，在六個月和一年之間的期間擴展計時步行響應者中具有 較高的中途退出的比率，如圖33所示。這些中途退出的許多發生在本研究中的最大劑量減 少的時間，所述減少首先從20mg b. i. d.至15mg b. i. d.，然后至IOmg b. i. d.。在最經常 的情況下，這些患者從本研究退出而不是以減少的劑量繼續，他們感到較低的劑量將導致 減少的治療益處。然而，在劑量被保持固定在IOmg b. i. d.之后，在擴展計時步行響應者組 中的患者保留保持恒定(為約70%)，而擴展計時步行非響應者中的中途退出率逐漸地增 加。大致36個月后，擴展計時步行非響應者的中途退出率超過擴展計時步行響應者中觀察 到的中途退出率。注意存活曲線輪廓的平滑性的不同是由于兩個響應組的分母的不同。在研究MS-F203EXT中，在約第三個月觀察到擴展計時步行響應者的微小的總體 中止率(圖34)，然后所述擴展計時步行響應者的總體中止率在本研究的持續時間內保持 幾乎恒定。與之相反，從本研究的開始觀察到非響應者的逐漸地增加的中止率。在暴露間 隔的結尾，擴展計時步行非響應者的中止率為響應者的中止率的近兩倍。
在研究MS-F204EXT中，如圖35所示，保留看起來是追蹤(tracking)接近于較早 的研究結果，特別是在暴露的第一個6個月期間。效力評價5.1.患者數目MS-F202/MS-F202EXT中的效力分析基于134位參加源研究和擴展研究二者并且 在MS-F202EXT中接受至少一個基線后效力步行速度測量的患者。在MS-F203/MS-F203EXT中，效力分析基于265位參加源研究和擴展研究二者并且 在MS-F203EXT中接受至少一個基線后效力步行速度測量的患者。在MS-F204/MS-F204EXT中，效力分析基于213位參加源研究和擴展研究二者并且 還在MS-F204中EXT中接受至少一個基線后效力步行速度測量的患者。5.2.人口統計和其他基線特征針對包括在本實施例內的研究MS-F202EXT中的134位患者，86位(64. 2% )為女 性并且48位(35.8%)為男性。所述患者的大多數為白種人129位(96. 3% )，隨后是黑種 人2位(1. 5% )、美籍拉丁美洲人2位(1. 5% )和被歸類為“其他”的1位(0. 7% )。所述 患者的平均年齡、平均重量和平均高度分別為50. 0歲(范圍28-67歲)、75. 29千克(范 圍41. 4-145. 5千克)和168. 96厘米(范圍144. 8-200. 7厘米)。稍微小于所述患者的 一半的63位患者(47.0%)具有繼發進展型多發性硬化癥的疾病過程類型，其余的患者，幾 乎相等地分為37位(27. 6% )具有復發緩解型的疾病過程類型并且34位具有原發進展型 MS (25. 4% )的疾病過程類型。疾病的平均持續時間為11. 38年(范圍0. 1-34. 5年)，并 且在篩選時平均擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分為5. 72 (范圍3. 0-6. 5)。平均基線步行速 度為2. 010英尺/sec (范圍0. 35-6. 25)。在所有的基線人口統計和疾病特征變量方面，來 自源研究中的治療和安慰劑組為可比較的。在被考慮進行MS-F203EXT的265位患者中，有180位(67. 9% )女性和85位 (32.1%)男性。所述患者的大多數為白種人248位(93.5%)，隨后是黑種人11位 (4.2%)、亞洲/太平洋島民4位(1.5%)和美籍拉丁美洲人2位(0.8%)。所述患者 的平均年齡、平均重量和平均高度分別為52. 1歲(范圍26-71歲)、75. 38千克(范圍 39. 1-145. 8千克)和168. 58厘米(范圍:137· 2-198. 1厘米)。稍微大于所述患者的一半 的139位患者(52. 5% )具有繼發進展型多發性硬化癥的疾病過程類型，其余的患者，被歸 類為復發緩解型76位(28. 7%),原發進展型39位(14. 7 % )和進展復發型11位(4. 2 % )。 疾病的平均持續時間為13. 58年(范圍0. 4-41. 7年)，并且在篩選時平均擴展殘疾狀況 衡量(EDSS)評分為5. 76 (范圍2. 5-7. 0)。平均基線步行速度為2. 129英尺/sec (范圍 0. 49-3. 55)。在所有的基線人口統計和疾病特征變量方面，源雙盲研究中的治療和安慰劑 組為可比較的。對于MS-F204EXT，包括在本報告中的213位患者由143位(67. 1% )女性和70 位(32.9%)男性組成。所述患者的大多數為白種人199位(93.4%)，隨后是黑種人7位 (3. 3% )、美籍拉丁美洲人6位(2. 8% )，和其他種族群體1位(0. 5% )。所述患者的平均 年齡、平均重量和平均高度分別為51. 8歲(范圍24-70) ,77. 35千克(范圍41. 1-151. 3 千克)和168. 43厘米(范圍139. 7-198. 1厘米)。所述患者的約一半的108位患者具 有繼發進展型多發性硬化癥的疾病過程類型，其余的患者被定義為具有復發緩解型73位(34.3%)、原發進展型25位(11.7%)或進展復發型MS 7位(3. 3% )。疾病的平均持續時 間為14. 25年(范圍0. 1-45. 6年)，并且在篩選時平均擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分為 5. 69 (范圍1. 5-7.0)。基線步行速度的平均值為2. 179英尺/sec (范圍0. 51-3.41)。在 所有的基線人口統計和疾病特征變量方面，源雙盲研究中的治療和安慰劑組為可比較的。5.3.效力結果5.4.響應者分析-MS-F202EXT5. 4. 1. 1.響應率在MS-F202EXT中，總數為23位(17. 2% )的患者被歸類為擴展計時步行響應者； 來自源研究(MS-F202)的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行響應者中的11位(25. 6% ) 繼續作為擴展計時步行響應者，來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行非響應者 中的7位(11.1%)和由安慰劑治療的患者中的5位(17.9%)也得到作為擴展計時步行 響應者的資格(表21)。表21 :MS_F202EXT中擴展計時步行響應者的頻率以及其與MS-F202中計時步行響
應者的關系 注意僅包括參見雙盲和擴展研究兩者的患者。5. 4. 1. 2.步行速度的從基線的平均百分比變化針對源研究以及擴展研究的前兩年二者的時期，研究MS-F202/MS-F202EXT中擴 展計時步行響應者組的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖36中示出。圖36中的數 據顯示出擴展計時步行響應者，作為一組，呈現跨整個劑量給藥間隔的隨著時間的推移步 行速度的更大的改善的趨勢。與之相反，擴展計時步行非響應者，作為一組，顯示出在擴展 階段期間步行速度的減少的微小的趨勢。針對擴展計時步行響應者，在前三次訪問(訪問2、4和6)的步行速度平均以大 于40%的程度比雙盲研究的基線步行速度更快，并且在訪問10和12略微地減少至大致的 32-35 %，并且在訪問14增加至38 %。與之相反，針對擴展計時步行非響應者的速度的平均百分比變化顯示出在頭三次 訪問的從基線的大致10%的減少以及在接下來三次訪問的從基線的20%的減少。在源研 究的第2個月至第4個月非響應者中的步行速度的表觀的提高雖然不能被容易地闡明，但 相對于顯示出單調的增加的步行速度的響應者來說，針對非響應者的步行速度在第4個月 之后顯示出單調的下降。為了進一步圖解源研究和擴展研究之間顯示4-氨基吡啶-SR治療的響應狀況的 步行速度的變化，在兩種研究中的步行速度的從基線的平均百分比變化通過響應者狀況顯
85示，如圖37所示。在源研究和擴展研究中具有四個不同類型的對治療的響應1)雙盲非響 應者至擴展響應者；2)雙盲響應者至擴展非響應者；3)雙盲非響應者至擴展非響應者；以 及4)雙盲響應者至擴展響應者；也得到擴展計時步行響應者的資格的雙盲研究中的計時步行非響應者，作為一 組，在雙盲研究的過程中顯示出步行速度的輕微增加的趨勢。這種趨勢在擴展研究中繼續， 導致在擴展治療時期期間步行速度的平均大于30%的改善。相反地，沒有獲得擴展計時步行響應者的資格的雙盲研究中的計時步行響應者， 作為一組，在雙盲研究期間顯示出步行速度的大致20%的增加，但是在擴展治療時期期間 表現出從基線的約10%的減少。為觀察在源研究中用安慰劑治療然后在擴展研究中用4-氨基吡啶-SR治療的患 者的長期的效果，步行速度的從基線的平均百分比變化在圖38中通過在源研究中由安慰 劑治療的與在擴展研究中作為擴展計時步行響應者的之間的關系被圖示。在雙盲研究中用安慰劑治療的擴展計時步行響應者，作為一組，顯示出在雙盲研 究的過程中步行速度增加的很大的趨勢。這種趨勢在擴展研究中繼續，導致以大于30%地 超出最初的基線步行速度的步行速度的平均改善，即便在雙盲和擴展研究的過程中有步行 速度的相當大的波動，考慮到患者的小的數目。在雙盲研究中用安慰劑治療的擴展研究中 的擴展計時步行非響應者，作為一組，在雙盲研究期間顯示出從基線的小的減少，所述減少 在擴展研究期間繼續，通常和來自在雙盲研究中被隨機分配至4-氨基吡啶的患者的全局 情況(larger picture) 一至文。5. 4. 1. 3. SGI 和 CGI 分析為了進一步評價擴展計時步行響應準則的臨床意義，比較擴展計時步行響應者和 擴展計時步行非響應者之間的平均受試者總體印象(SGI)評分(表24)和平均臨床醫生總 體印象(CGI)評分(表27)。雙側的ρ值從以擴展計時步行響應者組和中心作為主要效果 的方差分析(ANOVA)模型獲得。表24 擴展響應者分析組的平均SGI (MS-F202EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2p值從已針對中心控制的ANOVA模型獲得。3對于SGI，較高的評分表明對研究藥物的所察覺到的效果的較大的滿意度。表27 擴展響應者分析組的平均CGI (MS-F202EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2p值從已針對中心控制的ANOVA模型獲得。3對于CGI，較低的評分表明患者的神經學病況的較大的改善。在MS-F202EXT中，在擴展時期期間的平均SGI對于擴展計時步行響應者為4. 86 單位，相比于對于擴展計時步行非響應者的4. 66單位，其中較大的值表明積極的患者評 價。在擴展時期期間的CGI對于擴展計時步行響應者為3. 44單位，相比于對于擴展計時步 行非響應者的3. 69單位，其中較小的值表明積極的臨床評價。結果顯示出，在這兩個響應 者組之間，針對SGI和CGI都有統計學上顯著的不同(對于每個，ρ < 0. 001)，所述不同有 利于擴展計時步行響應者。此外，步行速度的平均百分比變化的數據表明，擴展計時步行響 應者，作為一組，顯示出與擴展計時步行非響應者相比步行速度的大于30%的改善。這些觀 察與以前公開的研究一致，所述以前公開的研究已經表明計時25英尺步行中的20%的變 化為具有臨床意義的，并且表明所觀察到的這樣的變化與和治療的臨床益處相關聯的由患 者和臨床醫生報告的成果為相應的。5. 4. 1. 4.擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分的從基線的變化在MS-F202EXT中，在開放性治療時期期間EDSS評分的從基線的平均變化對于擴 展計時步行響應者為-0. 23，相比于對于擴展計時步行非響應者的0. 45 (表30)，其中負值 表明殘疾狀況的改善。所述結果顯示出在這兩個響應者組之間具有統計學上顯著的不同(P < 0. 018)，所述不同有利于擴展計時步行響應者。此外，擴展計時步行響應者的EDSS評分 的負的變化還表明從最初的雙盲研究中的基線評估的改善。表30 擴展響應者分析組的EDSS的從基線的平均變化(MS-F202EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2使用來自雙盲研究的基線。EDSS評分每兩年被評估一次。3p值從已針對中心控制的弗里德曼測試獲得。
4對于EDSS，較低的評分表明較少的殘疾。5. 4. 2.響應者分析-MS-F203EXT5. 4. 2. 1.響應率在研究MS-F203EXT中，總數為66位(24. 9% )的患者被歸類為擴展計時步行響應 者；來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行響應者中的30位(42.9%)繼續作 為擴展計時步行響應者，來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行非響應者中的25 位(19. 7% )和由安慰劑治療的患者中的11位(16. 2% )得到作為擴展計時步行響應者的 資格(表22)。表22 :MS-F203EXT中擴展計時步行響應者的頻率以及其與MS-F203中計時步行響 應者的關系 注意僅包括參加雙盲和擴展研究兩者的患者。5. 4. 2. 2.步行速度的從基線的平均百分比變化在源研究和擴展研究的前兩年的全部時期，在研究MS-F203/MS-F203EXT中擴展 計時步行響應者組的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖39中示出。所述觀察顯示出，在擴展研究的第一年期間在每個擴展研究訪問擴展計時步行響 應者平均步行速度以稍大于30%地比來自雙盲研究的基線步行速度更快，并且在之后的兩 次訪問(訪問5和6)少量地減少至約23%。與之相反，擴展計時步行非響應者在第一和第 二年的結尾具有從基線步行速度的輕微的減少，但是在第一個兩周治療后在訪問1顯示出 微小的增加。此外，圖39中的數據還示出，擴展計時步行響應者，作為一組，在雙盲研究的 未治療的部分中隨著時間的推移經歷針對步行速度的改善的趨勢，所述趨勢與在雙盲時期 期間與治療相關的步行速度的較大的增加相重疊。跨兩種研究的步行速度從基線的平均百分比變化在圖40中通過響應者狀況呈 現。如本文所描述的，具有四種不同類型的對治療的響應。也獲得擴展計時步行響應者資格的雙盲研究中的計時步行非響應者，作為一組， 顯示出在雙盲研究的過程中步行速度的增加的趨勢。這種趨勢在擴展研究中增加，導致超 出最初的基線的步行速度的平均大于30%的改善并且所述改善在訪問3達到約40%。與之相反，沒有獲得擴展計時步行響應者的資格的雙盲研究中的計時步行響應 者，作為一組，在雙盲研究期間顯示出步行速度的約20%的增加，但是在擴展治療時期的兩 年內顯示出步行速度的減少的趨勢。在源研究中用安慰劑治療的患者在擴展研究期間步行速度的從基線的平均百分 比變化在圖41中顯示；所述圖顯示，由安慰劑治療的患者中的擴展計時步行響應者呈現在雙盲研究期間的隨訪訪問的改善相似的趨勢，相比于擴展計時步行非響應者。所述圖還顯 示，擴展計時步行響應者，作為一組，在治療時期期間顯示出相比于擴展計時步行非響應者 的改善的趨勢，但是這種改善在程度上遠小于在這組中對稍后的開放性治療的響應。擴展 研究中的總體改善與在圖39中觀察到的擴展計時步行響應者的改善相似。最初用安慰劑 治療的患者中的擴展計時步行非響應者顯示出步行速度幾乎沒有從基線的變化，除了在治 療的前兩周(訪問1)之后的微小的增加。5. 4. 2. 3. SGI 和 CGI 分析在擴展計時步行響應者和非響應者之間比較平均受試者總體印象(SGI)評分(表 25)和平均臨床醫生總體印象(CGI)評分(表28)。如8. 4. 1. 3所描述的，ρ值從以擴展計 時步行響應者組和中心作為主要效果的方差分析(ANOVA)模型獲得。表25 擴展響應者分析組的平均SGI (MS-F203EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2ρ值從已針對中心控制的ANOVA模型獲得。3對于SGI，較高的評分表明對研究藥物的所察覺到的效果的較大的滿意度。表28 擴展響應者分析組的平均CGI (MS-F203EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2ρ值從已針對中心控制的ANOVA模型獲得。3對于CGI，較低的評分表明患者的神經學病況的較大的改善。在MS-F203EXT中，在擴展時期期間的平均SGI對于擴展計時步行響應者為5. 28 單位，相比于對于擴展計時步行非響應者的4. 74單位，并且在擴展時期期間的平均CGI對 于擴展計時步行響應者為3. 24單位，相比對于擴展計時步行非響應者的3. 68單位。所 述結果顯示出在這兩個響應者組之間SGI和CGI都有統計學上顯著的不同(對于每個，ρ < 0. 001)，所述不同有利于擴展計時步行響應者。本觀察與在MS-F202EXT研究中觀察到的相似，并且支持擴展響應準則的臨床意義。5. 4. 2. 4.擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分從基線的變化在MS-F203EXT中，在開放性治療時期期間EDSS評分的從基線的平均變化對于擴 展計時步行響應者為-0. 06，相比于對于擴展計時步行非響應者的0. 35 (表31)。所述結果 顯示出在這兩個響應者組之間具有統計學上顯著的不同(P < 0.001)，所述不同有利于擴 展計時步行響應者。表31 擴展響應者分析組的EDSS的從基線的平均變化(MS-F203EXT)
P值 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2用來自雙盲研究的基線。EDSS評分被每兩年評估一次。3p值從已針對中心控制的弗里德曼測試獲得。4對于EDSS，較低的評分表明較少的殘疾。5. 4. 3.響應者分析-MS-F204EXT5. 4. 3. 1.響應率在研究MS-F204EXT中，總數為99位(46. 5% )的患者被歸類為擴展計時步行響應 者。在他們中，來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行響應者中的34位(69. 4%) 繼續得到作為擴展計時步行響應者的資格；來自源研究的15位(25.0%)由4-氨基吡 啶-SR治療的計時步行非響應者和50位(48. 1%)由安慰劑治療的患者得到作為擴展計時 步行響應者的資格(表23)。在暫時的數據截止日期(2008年11月30日)，幾乎沒有超過一年的暴露的可用的 數據點。與MS-F203EXT中呈現的一年暴露結果相比，表26顯示來自源MS-F204研究的安 慰劑響應者中的響應的較大的增加。4-氨基吡啶-SR源研究響應者和非響應者兩者都顯示 出在MS-F204EXT中比在MS-F203EXT的第一年中觀察到的響應率更大的響應率。表23 :MS-F204EXT中擴展計時步行響應者的頻率以及其與MS-F204中計時步行響 應者的關系 注意僅包括參加雙盲和擴展研究二者的患者。5. 4. 3. 2.步行速度的從基線的平均百分比變化在源研究和擴展研究中擴展響應組的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖 42中顯示。與MS-F203EXT的結果相似，擴展計時步行響應者組的步行速度的平均增加以稍 大于30%地超出來自雙盲研究的基線步行速度。擴展計時步行非響應者呈現出幾乎沒有步 行速度的從基線的變化，除了在治療的前兩周(訪問1)之后的微小的增加。如在研究MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT中所觀察到的，擴展計時 步行響應者，作為一組，在雙盲研究期間顯示出與擴展計時步行非響應者相比步行速度的 較大的改善。對于擴展計時步行響應者，作為一組，還具有顯示在雙盲研究的未治療的部 分中隨著時間的推移的改善的趨勢，所述改善與和治療有關的步行速度的較大的增加重疊 (即某些改善在治療兩周后的隨訪訪問被保持)。擴展計時步行非響應者，作為一組，在隨 訪訪問呈現平均步行速度的從基線的少量的減少。跨兩種研究的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖42中通過源研究和擴展 研究響應者狀況呈現。如在研究MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT中所描述的， 當擴展計時步行響應者組以這種方式中斷時，步行速度的變化更加可辨別。依據在源研究中用安慰劑治療的患者中的擴展研究響應狀況的步行速度的從基 線的平均百分比變化在圖43中圖解說明。所述觀察顯示，在雙盲研究中由安慰劑治療的患 者中的擴展計時步行響應者呈現出與擴展計時步行非響應者的步行速度的改善相似的趨 勢。擴展研究中的總體改善遵循與MS-F203/MS-F203EXT中的響應形式相似的響應形式。5. 4. 3. 3. SGI 和 CGI 分析在擴展計時步行響應者和非響應者之間比較平均受試者總體印象(SGI)評分(表 26)和平均臨床醫生總體印象(CGI)評分(表29)。ρ值從以擴展計時步行響應者組和中心 作為主要效果的方差分析(ANOVA)模型獲得。表26 擴展響應者分析組的平均SGI (MS-F204EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2p值從已針對對中心控制的ANOVA模型獲得。3對于SGI，較高的評分表明對研究藥物的所察覺到的效果的較大的滿意度。表29 擴展響應者分析組的平均CGI (MS-F204EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴展研究中具有至少一個在擴展研究中的基線后步行 速度測量的患者。2p值從已針對中心控制的ANOVA模型獲得。3對于CGI，較低的評分表明患者的神經學病況的較大的改善。在MS-F204EXT中，在擴展時期期間的平均SGI對于擴展計時步行響應者為4. 98 單位，相比于對于擴展計時步行非響應者的4. 56單位，并且在擴展時期期間的平均CGI 對于擴展計時步行響應者為3. 14單位，相比于對于擴展計時步行非響應者的3. 60單位。 所述結果顯示出在這兩個響應者組之間SGI和CGI都有統計學上顯著的不同(對于每 個，ρ < 0.001)，所述不同有利于擴展計時步行響應者。這種觀察與在MS-F202EXT中和 MS-F203EXT中觀察到的那些相似。5. 4. 3. 4.擴展殘疾狀況衡量(EDSS)評分的從基線的變化針對研究MS-F204EXT的基線后EDSS測量進行兩年，進入開放性研究。6.討論和總體結論對于本實施例中所述的暫時的數據，對來自三個正在進行的開放性研究 (MS-F202EXT、MS-F203EXT 和 MS-F204EXT)和相應的雙盲研究(MS-F202、MS-F203 和 MS-F204)的數據進行了許多效力評估。分析集中于從固定劑量的IOmg b. i.d.4_氨基吡 啶-SR獲得的結果。發現得到以下的發現1)在雙盲研究中觀察到的計時步行響應者的相當大的比例繼續作為擴展研究中 的響應者。2)擴展計時步行響應者的平均步行速度以大于30%地超出(代表改善)在雙盲 研究中最初觀察到的基線。3)在擴展研究中得到作為擴展計時步行響應者的資格的患者，在雙盲研究中是計 時步行響應者的可能性是在雙盲研究中是計時步行非響應者的可能性的大致兩倍。4)在擴展研究中用4-氨基吡啶-SR的長期的治療導致許多在雙盲研究中沒有被 歸類為計時步行響應者的患者成為擴展計時步行響應者。
5)在擴展計時步行響應者組之間SGI和CGI都有統計學上顯著的不同(對于每 個，ρ < 0. 001)，所述不同有利于擴展計時步行響應者。使用與雙盲、用安慰劑作為對照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204中使 用的主要終點，即計時步行響應，相類似的手段，在三個長期的擴展研究MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT中觀察到相當大的比例的患者的步行速度的一致的改善。那些識別為擴展計時步行響應者的患者至少在開放性治療的整個第一年表現出 步行速度的超過初始的雙盲研究基線的大致30%的平均改善，這顯示出用4-氨基吡啶-SR 的繼續的長期的治療導致在增加的步行功能方面更明顯的效力。擴展計時步行響應者還 顯示出比擴展計時步行非響應者顯著地更好的平均受試者總體印象、臨床醫生總體印象和 EDSS評分的從基線的平均變化。效力結果在研究MS-F202EXT中，總數為23位(17. 2% )的患者被歸類為擴展計時步行響應 者。來自源研究(MS-F202)的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行響應者中的總數為11位 (25. 6% )繼續作為擴展計時步行響應者；來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步 行非響應者中的7位(11. 1%)成為擴展計時步行響應者，并且來自源研究的由安慰劑治療 的患者的5位(17. 9% )得到作為擴展計時步行響應者的資格。在研究MS-F203EXT中，總數為66位(24. 9% )的患者被歸類為擴展計時步行響應 者。在他們中，來自源研究(MS-F203EXT)的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行響應者中 的30位(42.9%)繼續作為擴展計時步行響應者，來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的 計時步行非響應者中的25位(19.7%)和由安慰劑治療的患者的11位(16.2%)得到作 為擴展計時步行響應者的資格。在研究MS-F204EXT中，總數為99位(46. 5% )的患者被歸類為擴展計時步行響應 者。在他們中，來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步行響應者中的34位(69. 4%) 繼續得到作為擴展計時步行響應者的資格；來自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計時步 行非響應者中的15位(25. 0% )和由安慰劑治療的患者的50位(48. 1% )得到作為擴展 計時步行響應者的資格。在針對MS-F202/202EXT, MS-F203/203EXT 和 MS-F204/204EXT 研究對的研究訪問 中的擴展計時步行響應者組的步行速度的平均百分比變化以圖的方式顯示。步行速度的平 均百分比變化分別通過雙盲計時步行響應者組和擴展計時步行響應者組的亞組響應狀況 (即雙盲非響應者至擴展非響應者；雙盲非響應者至擴展響應者；雙盲響應者至擴展非響 應者；和雙盲響應者至擴展響應者)以及通過源研究中由安慰劑治療的和在擴展研究中擴 展計時步行響應者的關系進一步顯示。使用與來自雙盲、用安慰劑作為對照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的主 要終點，即計時步行響應，相類似的手段，在三個長期的擴展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT中，在顯著比例的患者中觀察到步行速度的一致的改善。如果一位患者在開放性擴展研究的第一年期間的大多數用藥治療訪問中，在 T25FW上達到與以前在源研究或擴展研究中任一非藥物(非雙盲治療)訪問期間所測量到 的最大步行速度相比更快的步行速度，所述患者被定義為擴展計時步行響應者。登記參加 擴展研究并且在擴展研究中被治療的患者得到作為擴展計時步行響應者的資格的比例針對 MS-F202EXT、MS-F203EXT 和 MS-F204EXT 分別為 17. 2%、24. 9%和 46. 5%。MS-F203EXT 和MS-F204EXT中的擴展計時步行響應率與在兩個源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的組中 觀察到的計時步行響應率(分別為34. 8和42. 9% )僅有很小的不同。考虎到在開放件研究的整個多年的時期都觀察到響應者中步行諫度的超出基線 的改善,這㈣響應為顯著的，雖然所沭疾病有講展的件質，如在多年的觀察中非響應者中行 走殘疾的講稈所反映的。被識別為擴展計時步行響應者的單獨的患者在雙盲研究中曾經是計時步行響應 者的可能性是曾經是計時步行非響應者的可能性的大致兩倍。來自這些擴展研究的數據表明，在任一給定的時間，針對單獨的患者都有功能性 衰退、穩定性或改善的特別的軌跡，并且這些軌跡可以反映基本的炎性疾病過程。作為一組，那些識別為擴展計時步行響應者的患者在開放性治療的整個第一年內 顯示出步行速度的超過初始的雙盲研究基線的大致30%的被保持的平均改善，并且即使在 第二年也沒有下降到低于20%的改善。此外，擴展計時步行響應者還顯示出比擴展計時步 行非響應者顯著地更好的平均警試者總體印象和臨床醫牛總體印象評分。這講一步確定在
的ιΗ確件。用基于數據截止日期2009年8月31日更新的數據，以下信息是在盡量多天數的 暴露后被發現的。
因此，與這些天的暴露(最長1924天，即5年3個月)相關地，患者顯示出步行速 度的改善。因此，多發性硬化癥的治療成果(例如，步行速度改善)在以下的每個時間點顯 示，并且在比以下的時間點的每一個更長的時間顯示:7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23或24周；2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、3536、42、48、54、60 和 63 個月；0. 5、1、1· 5、2、 2. 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6 和 6. 5 年。還必須注意的是，如本文和所附的權利要求書所用的，單數形式“一”、“一個/ 一 種” ("a", "an")和“所述” (the)包括復數的參考，除非內容明確地表明不是這樣。因此， 例如，對“神經元”的參考是對一種或更多種“神經元”和本領域的技術人員所知的其等效
的參考，等等。雖然本發明已經參照其某些優選的實施方案進行了非常詳細的描述，但是其他的 形式為可能的。因此，所附的權利要求書的精神和范圍不應該被限制于本說明書和本說明 書所包含的優選的形式之內。
9權利要求
一種在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4 氨基吡啶，由此獲得至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的Cminss。
2.如權利要求1的在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在12ng/mL至20ng/mL范圍內的r^minss °
3.如權利要求1的在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少12ng/mL至15ng/mL范圍內的 Cminss。
4.如權利要求1的在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少13ng/mL至15ng/mL范圍內的 Cminss。
5.如權利要求1的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶被每天一次地給予。
6.如權利要求1的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶被每天兩次地給予。
7.如權利要求1的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶被每天三次地給予。
8.如權利要求6所述的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶是在被配制為被每天 兩次給予的持續釋放組合物中的10毫克。
9.一種基本上如本文所描述的組合物。
10.一種基本上如本文所描述的方法。
11.一種基本上如本文所描述的增加步行能力的方法。
12.—種基本上如本文所描述的治療多發性硬化癥的癥狀的方法。
13.如權利要求1的在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在20ng/mL的范圍內的Cminss。
14.如權利要求1的在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在20ng/mL的范圍內的平均r^minss °
15.一種在患者中治療多發性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得至少11、12、13、14、15、16、17、 18、19 或 20ng/mL 的平均 Cminss。
全文摘要
本文公開了涉及諸如4-氨基吡啶的氨基吡啶的應用的方法和組合物，所述方法和組合物以治療有效方式用于患有諸如多發性硬化癥的脫髓鞘癥狀的患者。
文檔編號A61K31/505GK101896182SQ201080000862
公開日2010年11月24日 申請日期2010年2月11日 優先權日2009年2月11日
發明者A·R·布萊特, R·科恩 申請人:阿索爾達治療股份有限公司